心红素治疗什么?

  1、  患了肾病一定要用降压药吗?  有一些患有肾病的患者常常问:怎么他们都在吃降压药,而我不用吃呢?道理很简单,因为你的血压不高。肾性高血压发病有一定的机理,只有了解其发病的机理,才能解释如何应用降压药。

  一般肾性高血压是由于肾脏实质性病变和肾动脉病变引起的血压升高,在症状性高血压中称为肾性高血压。其发病机理与病理特点:一是肾实质病的病理特点表现为肾小球玻璃样变性、间质组织和结缔组织增生、肾小管萎缩、肾细小动脉狭窄,造成了肾脏既有实质性损害,也有血液供应不足。二是肾动脉壁的中层粘液性肌纤维增生,形成多数小动脉瘤,使肾小动脉内壁呈串珠样突出,造成肾动脉呈节段性狭窄。三是非特异性大动脉炎,引起肾脏血流灌注不足。

  容量依赖性高血压:大约90%的肾实质性高血压是由于水钠潴留和血容量扩张所致。当肾实质性病变使肾脏失去排泄饮食中所含的适量(不是过量)水、盐时,就会造成水、钠在体内潴留,进而使血容量过多引起高血压。只要存在轻度的肾功能不全就会出现此机制。这类患者体内的血浆肾素和血管紧张素Ⅱ(AⅡ)的水平通常是低的。其高血压可通过限制水、盐的入量或通过透析除去体内过多的水、盐达到降压的目的。

  肾素依赖性高血压:肾动脉狭窄和10%的肾实质性高血压是因为肾素-血管紧张素-醛固酮升高所致。利尿、脱水不但不能控制这类高血压,反而常因利尿、脱水后肾血流量的下降导致肾素分泌增加,致血压更趋增高。应用血管紧张素拮抗剂saralasin可以使此型高血压急剧下降,说明肾素-血管紧张素系统在这类高血压的发病机制中起主要作用。

  非药物治疗:包括提倡健康的生活方式,消除不利于心理和身体健康的行为和习惯,达到减少高血压及其他心血管疾病发生的危险。调整生活习惯、戒烟、节制饮酒、正确对待环境压力、保持正常心态。对于终末期肾衰竭接受透析的患者,首先要调整水、盐的摄入量,达到理想干体重。注意低钠、低脂。低钠不仅可有效控制钠、水潴留,并可增加ACEI及钙离子通道阻滞剂(CCB)的降压效果。

  如果您属于容量依赖性高血压,那么通过以上介绍的非药物治疗方法就可以很好的控制血压了。

  2、降压药为什么首选ACEI类?

  降压药以阻断肾素-血管紧张素系统(RAS)为首选方法。目前临床上使用的阻断RAS药物有两大类:ACEI和AngⅡ受体拮抗药。用药原则上应避免肾损害药物、低剂量开始、联合用药。

  ACEI能够阻断血管紧张素Ⅱ的生成,减少醛固酮合成,从降低血管阻力和血容量两方面降低系统血压;另外,ACEI还可以作用于肾脏组织局部的RAS系统,扩张肾小球出、入球小动脉,且扩张出球小动脉的作用强于入球小动脉,改善肾小球内高跨膜压、高滤过、高灌注现象,延缓肾脏损害的进程;改善肾小球滤过膜对白蛋白的通透性,降低尿蛋白;减少肾小球细胞外基质的蓄积,减轻肾小球硬化。目前认为ACEI在降压药物中保护肾脏的效果最肯定,常用的ACEI类药物有卡托普利、依那普利、苯那普利、雷米普利、福辛普利等。基于以上机制,所以建议将ACEI类降压药作为首选治疗药物。

  3、可以一直口服ACEI类降压药吗?

     使用ACEI时要从小剂量开始,逐渐加量将血压控制在满意范围。

  (1)一般认为血清肌酐(Scr)265μmol/L以下可安全使用,若用药后Scr增高不超过50%,且不停药能在2周内恢复,则为正常反应;若Scr增幅超过50%或绝对值超过l33μmol/L,服药2周未见下降时,即为异常反应,应停药。

  (2)其中苯那普利对肾组织渗透力强,代谢产物部分经胆汁排泄,仅在肌酐清除率(Ccr)

  (3)老年病人可能存在肾动脉粥样硬化,对ACEI降压会格外敏感。对于双侧肾动脉狭窄、孤立肾肾动脉狭窄的患者使用ACEI可能导致急性肾功能衰竭,应禁用。

  (4)终末期肾病(ESRD)患者应用ACEI有较多副作用,如高血钾,中性粒细胞减少,过敏反应,慢性咳嗽,肾功能损害等。ACEI与EPO并用有可能影响EPO疗效,建议加大EPO剂量。

  所以,ACEI类降压药并不是万能的,且不是一劳永逸的,掌握以上特点,对于用药有益无害。

  4、ACEI类降压药和ARB类降压药一样吗?

  ACEI能够阻断血管紧张素Ⅱ的生成,减少醛固酮合成,从降低血管阻力和血容量两方面降低系统血压。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类:它具有高选择性的阻断ATl和增加AT2作用;从作用机理上来说,两者作用靶点不一样,但作用目的是一样的。ARB类适用和禁用对象与ACEI相同。

  与ACEI不同,ARB类高血钾和咳嗽发生率低,不减少肾脏血流量,其疗效不受ACE基因多态性的影响;可抑制非ACE催化产生的AngⅡ的各种效应,部分还可降低血尿酸(如氯沙坦)。

  5、肾病患者可以使用利尿剂吗?

  利尿剂是最有价值的抗高血压药物之一。其中排钾利尿剂包括以呋塞米为代表的高效袢利尿剂和以氢氯噻嗪为代表的中效噻嗪类利尿剂,适用于肾病时水钠潴留、高钾、残余肾功能较高的患者,故存在低血钾症、高尿酸血症、高血糖的倾向。以安体舒通为代表的醛固酮受体阻断剂属保钾利尿剂,抑制醛固酮作用利尿亦降压,又可减轻醛固酮对心血管系统的损害,因其有保钾作用,肾功能不全患者慎用。吲哚帕胺,具有利尿和钙拮抗作用,尤适用轻中度高血压。作用持久,降压平稳,且不引起糖、脂质和尿酸代谢的紊乱。从以上特点来看,应依据不同患者特点来选择不同类利尿剂。

  6、为什么有人吃络活喜血压就很好,而我吃络活喜却控制不了血压呢?

  络活喜(苯磺酸氨氯地平)属于钙拮抗剂(CCB)类药物,其主要通过扩张外周阻力血管而降压,由于钙拮抗剂可减低肾小球毛细血管压力,减少大分子物质在肾小球系膜区沉积,抑制系膜细胞及基质的增殖来减少肾小球硬化的发展,从而具有肾保护作用。

  其主要包括包括非二氢吡啶类和二氢吡啶类两大类,二氢吡啶类药物主要有硝苯地平非洛地平氨氯地平等,目前推荐使用长效或缓释型制剂,其短效制剂可引起血压较大波动以及糖、脂代谢紊乱、蛋白尿加重,已不推荐使用。但对于有些水钠潴留明显、血压较高的血液透析患者,血压波动较大,建议改为短效降压药控制即时血压,并联合透析脱水降压治疗。

  所以,血压治疗并不是每个人都一样的,应依据各自特点应用降压药。

  7、肾病患者降压治疗使用受体阻断剂的优势是什么?

  β受体阻滞剂能阻断交感神经升压作用,代表药物有阿替洛尔、美托洛尔,但需注意心动过缓、传导阻滞的副作用,支气管哮喘者慎用。a1受体阻断剂能选择性阻断血管平滑肌突触后膜的a1受体,使血管扩张,致外周血管阻力下降及回心血量减少,从而降压,其对心率影响小,亦不影响肾血流和肾小球滤过率。代表药物有哌唑嗪、特拉唑嗪乌拉地尔等。α、β受体阻滞剂是一种新型的降压药物,具有促进肾小球毛细血管内皮细胞释放一氧化氮,致使细胞内ATP流出,从而使肾小球微血管松弛扩张,改善微循环。如阿替洛尔(Arotinolol)和卡维地洛(Carvedilol),联合钙离子拮抗剂,不仅显示了有效的降压作用,还能有效缓解肾功能的进一步减退和心血管并发症的发生。此外,α、β-受体阻滞剂大多有较高的蛋白结合率,透析病人亦无需调整给药剂量或方式。但由于卡维地洛阻断β1和β2受体的作用是非选择性的。应注意其糖代谢和呼吸系统疾病方面的副作用。

  8、透析患者使用一种降压药可以吗?

  血液透析患者血压升高主要原因是:大约90%的肾实质性高血压是由于水钠潴留和血容量扩张所致。其次肾动脉狭窄和10%的肾实质性高血压是因为肾素-血管紧张素-醛固酮升高所致。利尿、脱水不但不能控制这类高血压,反而常因利尿、脱水后肾血流量的下降导致肾素分泌增加,致血压更趋增高。应用血管紧张素拮抗剂saralasin可以使此型高血压急剧下降,说明肾素-血管紧张素系统在W2S这类高血压的发病机制中起主要作用。

  故降压治疗建议联合用药:降压药物通常从低剂量开始,如血压未能达到目标,应当根据患者的耐受情况增加该药的剂量。如第一种药无效,应选用合理的联合用药,通常是加用小剂量的第二种抗高血压药物,而不是加大第一种药物的剂量。联合用药组合有:ACEI+利尿剂;利尿剂+β受体阻滞剂;β受体阻滞剂+钙通道阻滞剂;ACEI+钙通道阻滞剂;ACEI+ARB可协同降压,减少副作用的发生。

  对于高血压患者来说,降压药是从不离手的,但到冬天,血压计也应不离身。特别是血压不稳定的患者,建议每天测量2~3次血压,以观察自己早中晚的血压变化,避免因血压突然升高而导致心脑血管意外。在生活中可以用来调节血压的措施有许多,比如饮食、情绪等都对高血压的病情具有很大的影响。

  9、为什么有些肾性贫血患者不需要使用促红素?

  肾性贫血是指各种因素造成肾脏促红细胞生成素(Epo)产生不足或尿毒症血浆中一些毒素物质干扰红细胞的生成和代谢而导致的贫血,是慢性肾功能不全发展到终末期常见的并发症。贫血的程度常与肾功能减退的程度相关。肾性贫血为慢性肾病的伴随症状,当病人肾脏受损严重,血肌酐值大于308μmol/L时多会伴发肾性贫血。

  哪些因素可能引发肾病病人发生肾性贫血呢?当肾功能开始受损时,慢性肾病病人体内由肾脏分泌产生的促红细胞生成素的总量将不足以满足身体的需要,从而成为引发肾性贫血的最主要原因之一。除此以外,慢性肾功能不全、尿毒症病人,体内堆积大量代谢毒素,缩减了红细胞存活时间;慢性肾病病人长期控制蛋白质的摄入量,而尿蛋白则源源不断从病人体内流失;慢性肾病病人多发生出血倾向;这些情况都有可能导致慢性肾病病人发生肾性贫血。

  针对以上病因,大多数患者都需要使用促红细胞生成素治疗肾性贫血,但对于多囊肾患者,其自身不缺乏促红细胞生成素,故不用额外补充。另外,有些患者血红蛋白达到12g/l甚至13g/l以上时是不需要使用促红素的。所以,在临床工作中,不同患者的治疗方案是需要不断调整的。

  10、透析患者的肾性贫血为什么定期使用蔗糖铁?

  透析患者因肾脏促红细胞生成素(Epo)产生不足或尿毒症血浆中一些毒素物质干扰红细胞的生成和代谢而导致的贫血。但是在治疗过程中,患者存在必需氨基酸缺乏,应给予必需氨基酸治疗,存在维生素B6、维生素B12、叶酸、抗坏血酸缺乏者,可以适当补充。但患者在透析治疗过程中,存在慢性失血,应补充铁剂。铁剂作为形成血红蛋白生成原料,需要定期检测,而大量临床试验以及国内外文献报道,静脉补铁治疗作为首选。常见静脉铁剂包括右旋糖酐铁、蔗糖铁等,而右旋糖酐铁易出现过敏反应,蔗糖铁与其比较更为安全、有效,故在临床中使用比较广泛。蔗糖铁分子量在Da之间,属于大分子物质,故可以在透析过程中给药。一般一次补充足量铁剂后,铁蛋白在正常范围内,可以暂时不用使用铁剂,但是一般需要三个月检查一次,以维持足量铁剂,保证血红蛋白稳定性。

  11、为什么补充碳酸钙及活性维生素D?

  慢性肾衰竭患者早期血磷滤出即有障碍,尿磷排出量减少,血磷潴留,由于钙磷代谢特点导致血钙减少,由于两者均引起甲状旁腺增生,PTH分泌增加。PTH作用于骨骼释出Ca2+以恢复血钙水平,导致骨质钙大量流失、进而出现骨质疏松。当肾衰进一步发展,代偿机能失效,高血磷、低血钙持续存在,PTH亦大分泌,继续动员骨钙释放,如此恶性循环,最后导致纤维性骨炎,形成严重肾性骨病。所以,早期应该服用碳酸钙可以补充血钙,抑制甲状旁腺增生,减少其动员骨骼释放血钙,同时抑制血磷升高,减少甲状旁腺增生。

  肾衰时,皮质肾小管细胞内磷明显增加,并有严重抑制1,25(OH)2D3合成的作用。1,25(OH)2D3具有促进骨盐沉着及肠钙吸收作用,当它合成减少时,加上持续性低钙血症以及透析患者与蛋白结合的维生素D丢失等均可导致骨盐沉着障碍而引起骨软化症,同时肠钙吸收减少,血钙降低,则继发甲状旁腺机能亢进而引起纤维性骨炎。所以,及时补充活性维生素D可以促进肠道吸收钙、增加血钙生成,防止甲状旁腺增生、减少骨钙流失,延缓肾性骨病进展。

  12、透析时使用低分子肝素钙还是肝素钠好?

  肝素钠为抗凝血药,对凝血过程的许多环节都有影响,可延长凝血时间和凝血酶原时间。本品不论在体内或体外,都有迅速的抗凝血作用。本品主要作用于纤维蛋白的形成,也可使血小板聚集减少。本品可用于预防和治疗血栓栓塞性疾病,可防止血栓的形成和扩大,同时体外循环时作为体外抗凝血药,所以目前作为透析时常用药物。不良反应:

  ①用药过多可致自发性出血,

  ②肝素诱导的血小板减少症;

  ③偶见过敏反应如哮喘、鼻炎、荨麻疹结膜炎、发热等;

  ④长期应用偶可产生暂时性脱发、骨质疏松和自发性骨折等;

  ⑤肌肉注射可引起局部血肿。

  低分子肝素钙注射液:预防血栓性栓塞性疾病,特别是预防普通外科手术或骨科手术的血栓栓塞性疾病。在血液透析中预防血凝块形成在血透中,通过血管内注射给药;不良反应:偶有血小板减少症、血栓形成、出血迹象,在注射部位发生皮肤坏死、血肿,过敏反应,转氨酶增高;注意监测血小板计数。血液透析时,当抗凝血因子Xa活性低于0.4 IU/mL或高于1.2 IU/mL时调整剂量。在有肝、肾功能不全,易出血的器质性病变,脉络膜视网膜血管病史,脑部或脊髓手术后应慎用。禁忌:有任何肝素引起的血小板减少症病史、与凝血障碍有关的出血倾向和症状、易出血的器质性损伤、急性细菌性心内膜炎患者禁用。

  所以,掌握了以上两种药物的特点、适应症、禁忌症,依据病人自身特点选择适合药物,达到顺利透析而又不出血的目的,是最恰当的。

越来越多的证据表明猪到非人灵长类动物(NHP)异种移植后存在持续的全身性炎症状态(在异种移植受体中称为全身性炎症[SIXR])。炎症标志物的增加,例如C反应蛋白,组蛋白,血清淀粉样蛋白A,D-二聚体,细胞因子,趋化因子,以及游离三碘甲状腺原氨酸的减少,已经在受体NHPs中被证实。炎症,凝血和免疫反应之间的复杂相互作用是公认的,但炎症在异种移植受体中的作用尚不完全清楚。有证据表明炎症可以促进凝血的激活和适应性免疫反应,但确切的机制尚不清楚。如果要实现延长的异种移植存活时间,可能需要采取抗炎策略(例如,使用抗炎剂,和/或产生保护免受炎症影响的基因工程器官来源猪),以防止、控制或否定异种移植受体中发展的全身性炎症的影响。这可能允许降低外源性免疫抑制治疗的强度。如果要获得异种移植物的免疫耐受,那么炎症的控制可能是必不可少的。

器官移植是过去70年来医学上的成功故事之一,但是来自已故人类捐赠者的器官仍然不足以治疗所有可能受益的患者。例如,在美国,目前大约有12万名患者在等待一种或那种的器官,然而今年只有大约1万名已故的人类捐献者,平均每个捐赠者提供三到四个器官[1]。

如果有合适的动物器官来源,人体器官的缺乏是可以避免的。由于一些逻辑和其他原因,猪已被确定为临床移植器官的潜在来源[2]。因此,在过去的35年中,异种移植(跨物种移植)领域得到了广泛的研究[3]。虽然移植到人类或非人灵长类动物(NHP)中的野生型(即基因未修饰)猪的器官在几分钟内被排斥[4],我们对猪进行基因工程以保护其器官免受灵长类动物免疫反应的能力已导致维持生命的肾脏或心脏移植物在NHP中存活数月甚至一年以上[5-9]。必须克服的障碍之一,但仍然是个问题,是对猪器官存在的炎症反应。

炎症是身体组织对有害刺激的复杂生物反应的一部分,在各种疾病中均可观察到,如炎症性疾病[10],感染[11],动脉粥样硬化[12]。适当的促炎细胞因子和趋化因子的释放对于保护性免疫是必要的,但是这些因子的过度产生会导致各种病理状态[13]。器官移植后缺血再灌注损伤后出现炎症反应[14]。这可能在启动异基因免疫应答[15]和同种移植物血管病的发展[16]中发挥重要作用。

有越来越多的证据表明猪异种移植存在全身炎症反应(“异种移植受体的全身性炎症”[SIXR])[17-19]。炎症促进凝血[17-21]和异种移植后发展的免疫反应[17,18]的激活[22,23]。在器官异种移植的受者中,C-反应蛋白(C-RP)在消耗性凝血疾病或T细胞反应发展之前就会升高[17,18]。浸润的先天免疫细胞表达组织因子,组织因子在启动凝血中起作用[24]。炎症抑制了T细胞耐受的发展[22,25]。

我们在这里回顾异种移植的长期全身炎症反应的证据,并考虑可以采取什么步骤来预防或减少它。我们主要利用了我们自己的观察结果,但通过对文献的回顾补充了这些观察结果。

异种移植受者持续炎症反应的证据(SIXR)(表1)

C-反应蛋白(C-RP)是一种急性时相蛋白,主要由肝细胞对促炎细胞因子,特别是白细胞介素-6(IL-6)合成[31]。C-RP为侵袭性病原体提供了第一道防线,并可促进补体激活、细菌包膜肿胀和吞噬[32]。它是早期感染的标志,并提供了一个简单的客观参数[33]。此外,当存在肾移植急性排斥反应时,C-RP mRNA表达增加[34]。C-RP既能防御宿主感染,又能增强炎性组织损伤。

在猪到狒狒器官移植后,C-RP在几个月内增加,表明存在持续的炎症状态,并沉积在移植的猪肾。这是否是初始抗体结合的次要因素仍然不确定。

血清淀粉样蛋白A(SAA)是结核病、类风湿性关节炎、克罗恩病和各种癌症的主要急性时相蛋白和炎症相关标志物[35,36]。SAA也是急性同种异体排斥反应的敏感标记物[37]。肝细胞是SAA的主要来源[38]。SAA升高的原因是循环血清白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)增加[39]。由内皮细胞(ECs)、淋巴细胞、特别激活的单核细胞和巨噬细胞产生的炎症相关细胞因子刺激淀粉样蛋白A的合成[35,40]。反过来,SAA可能诱导一些促炎细胞因子的释放,如肿瘤坏死因子-α,IL-1β和趋化因子IL-8[41,42]。然而,SAA也可以诱导趋化因子的分泌,这些趋化因子可能在局部抑制炎症[43],并动员磷脂和胆固醇进行细胞修复[44]。

在猪到狒狒器官异种移植后,在抗体介导的排斥期间(图2)或当消耗性凝血疾病或感染发展时,观察到SAA显著增加[26,27]。淀粉样蛋白A沉积在移植的猪肾中[28]。虽然目前测量SAA的方法不是完全定量的,但它是炎症状态的简单和快速的指示器,允许早期检查,例如排斥,感染或其他并发症。

细胞外组蛋白在炎症中起关键作用[45]。在体内,它们导致EC功能障碍(例如,中性粒细胞边集,出血,血栓形成),而在体外,它们对EC具有细胞毒性[45]。已鉴定出五种类型的组蛋白[46,47]。组蛋白的释放可由脓毒症、创伤、化学毒性、移植损伤和缺血再灌注触发[48]。它们与各种细胞的Toll样受体(TLRs)结合,例如血小板、红细胞[49],进而诱导NETosis(细胞死亡,颗粒内容物释放到细胞外,这反过来又增加了组蛋白的释放并放大了炎症[50-57]。

组蛋白-DNA复合物的直接血栓前活性增加了炎性细胞因子的形成,并通过激活TLR 2、4和9来促进血栓反应[48]。此外,炎性细胞因子下调血栓调节蛋白,诱导组织因子,并上调纤溶酶原激活物抑制剂[48]。组蛋白也可以引起直接的血小板活化[53,58]。当存在炎症和凝血功能障碍的证据时,异种移植受体的水平会增加[26]。在没有IL-6受体阻断(用tocilizumab)的情况下,猪器官移植后的平均血清组蛋白水平显著升高。中性粒细胞数量的减少可能会减少细胞外组蛋白的释放[59,60]。在体外研究中,核因子κB(NF-κB)抑制剂parthenolide(图3B)显著减少组蛋白诱导的猪EC凋亡/死亡[26]。EC凋亡在许多炎症和免疫疾病中被观察到[61]。

D-二聚体是交联纤维蛋白降解的蛋白质产物。在血管内凝血和血栓性疾病中观察到血液中D二聚体浓度升高[62]。D-二聚体可能通过激活中性粒细胞和单核细胞,诱导炎性细胞因子(如IL-6)的分泌而促进炎性级联反应[62-65]。

D-二聚体也可能是炎症的标志[19,64,66,67],并且当异种移植失败时可能上升(图4)[19]。

促炎细胞因子/趋化因子有助于抵抗感染,但可能诱发全身性炎症[68,69]。在体外研究中,猪IL-6,IL-1β和α激活人脐静脉内皮细胞(HUVEC)[70]。猪主动脉内皮细胞(PAECs)可被人IL-6、IL-17、IL-1β和α显著激活[70]。例如,(I)人IL-17、IL-1β和TNF-α增加粘附分子基因(例如E-选择素、VCAM-1和ICAM-1)的表达,(Ii)人IL-6、IL-17、IL-1β和TNF-α诱导的趋化因子(例如,IL-8和MCP-1)和组织因子表达增加,以及(Iii)人IL-1β和肿瘤坏死因子-α诱导猪白细胞抗原I类的表达[70]。上述所有的细胞因子/趋化因子都有可能促进异种移植物的炎症和凝血反应。

在缺乏免疫抑制治疗的情况下,在异种移植后可以看到某些细胞因子水平的增加,但在实施免疫抑制治疗时不会增加。


炎症在血小板活化和聚集中起着关键作用[71],这反过来又在异种移植后凝血功能失调中发挥重要作用[72]。细胞外组蛋白与血小板上的TLR,特别是TLR2和TLR4结合,导致血小板聚集[51,53]。在人类中,细胞因子IL-17可以通过ERK2和p53信号通路促进血小板活化和聚集[73,74],尽管确切的机制尚不清楚[75]。受体血小板也可以通过直接与猪ECs结合来激活[76]。在没有人血清或抗体的情况下,人血小板在与pAECs接触后可以上调组织因子的表达,这可以通过凝血酶的产生导致凝血[77]。

低血浆游离三碘甲状腺原氨酸(Ft3)与炎症[78-82]之间存在关系。血浆ft3在脑死亡[83,84]和主要外科手术,特别是体外循环心脏手术后下降[85-89]。

在接受猪心脏、肾脏、肝脏和动脉补片异种移植的受体狒狒中,ft3迅速下降,需要几天时间才能恢复到移植前的水平。已有报道血清IL-6和肿瘤坏死因子-α与甲状腺激素浓度呈负相关[80]。持续的低水平几乎肯定与异种移植物的炎症反应有关[26]。

异种移植受者炎症与凝血关系的证据

直到最近,在NHPs中成功的猪器官移植的一个主要障碍是凝血酶产生过多引起的凝血功能失调[90-93]。凝血酶受体的激活放大成熟树突状细胞产生趋化因子CCL18和肺激活调节趋化因子[94]。凝血酶在体外可上调ICAM-1mRNA并诱导单核细胞表达ICAM-1[95],并通过激活NF-κB[96]。

众所周知,炎症有助于激活凝血功能障碍[17,18,70,97,98]。组织因子不仅是凝血酶的启动子,也是炎症的标记物[99,100]。肿瘤坏死因子-α[101],IL-6[102]和C-RP[103]增加天然免疫细胞上组织因子的表达,从而促进凝血[100,103]的激活。在凝血和炎症之间存在一个放大电路,导致炎症介质以及促凝因子的激活[20]。因此,炎症的治疗预防可能是猪异种器官移植后最大限度地减少凝血失调的主要因素。

最近进行的一项重要观察表明,当仅表达天然猪血栓调节蛋白(也具有抗炎作用)的猪血管内皮细胞被肿瘤坏死因子-α激活时,血栓调节蛋白的表达明显下调(图7A)[98]。这表明,当猪器官暴露于炎症(猪器官移植到NHP后是普遍存在的)时,血栓性微血管病可能会发展。缺乏人类血栓调节蛋白的抗炎作用可能导致消耗性凝血疾病的早期发展[6]。相反,人血栓调节蛋白的转基因表达没有下调,因此维持了它的抗凝和抗炎作用(图7b)[98]。

异种移植受者炎症与免疫反应关系的证据

异种移植后某些细胞因子/趋化因子的显著增加可能是由于先天免疫细胞活性的结果,并且很可能是异种移植损伤的致病因素[17,18]。炎症和先天免疫反应增强适应性免疫反应【70,98】。
全身炎症标志物的上调与T细胞依赖的适应性免疫反应的无效阻断有关[105]。

在一项体外研究中,当猪干扰素-γ激活pAECs时,人外周血单个核细胞(PBMC)的增殖反应显著增加,支持炎症增强异种移植物的免疫反应的概念。移植后T细胞耐受的诱导被炎症抑制[25]。通过影响免疫反应,细胞因子和趋化因子分泌影响同种异体移植的结果[107,108]。IL-7,IL-8和干扰素-γ诱导的蛋白10,趋化因子配体9,趋化因子配体2和5的增加与早期同种异体移植物功能障碍相关[109-111]。

炎症,凝血和免疫反应有着复杂的相互关系[23,50]。例如,凝血酶在体外激活人细胞对猪细胞的反应,并诱导与干扰素-γ激活程度相同的T细胞增殖反应(图8B)[97]。

预防异种移植受者炎症的潜在策略

几种旨在防止或减少异种移植后过度炎症的策略已经过测试,其中一些策略已得到临床批准。

皮质类固醇激活几个基因,包括具有抗炎作用的NF-κB抑制剂[120]。给猪心脏异种移植受体用药后,IL-6、IL-8和MCP-1水平降低[13]。然而,D-二聚体仍然增加,与皮质类固醇和/或抗炎治疗无关,表明炎症反应持续[13]。

虽然眼镜蛇毒液因子(CVF)主要用于消耗补体[121],但MCP-1、IL-8和IL-6在给药后减少[13]。用猪动脉补片移植的狒狒给予眼镜蛇蛇毒因子后,IL-6,IL-8和MCP-1仍然低于移植前水平,或与移植前水平相当[13]。Eculizumab是一种抗C5人源化单克隆抗体,通过阻止C5转换酶的切割来抑制末端补体效应途径[122]。它通过增加干扰素-γ和IL-17,降低IL-4来改变细胞因子的分布。[123-125]。Cp40是一种由14个氨基酸组成的环肽,它是一种补体抑制剂,通过抑制C3的激活来抑制促炎效应物(如肿瘤坏死因子-α,IL-1β和IL-17)的产生[126,127]。C1抑制剂是唯一已知的经典补体途径丝氨酸蛋白酶C1s和C1r的血浆蛋白抑制剂。它减少一些促炎细胞因子(肿瘤坏死因子-α,IL-18)和增加保护性细胞因子(IL-10)[128,129]。

用IL-6受体阻断剂tocilizumab治疗猪异种移植物的NHP受体,导致C-RP(图1A)[19]和血清组蛋白(图3A)[26]水平大大降低。然而,D-二聚体仍然升高(图4)[13,19]。阻断IL-6受体也与异种移植后看到的ft3水平下降的更快恢复相关(图6)[26]。

tocilizumab对移植物的免疫反应有其他几种有益的影响。它减少了存储器B细胞[130,131]和血浆细胞[132]的数量,但增加了调节性B细胞[133]和调节性T细胞[134]的比率。它还减少单核细胞和骨髓树突状细胞[135]。接受tocilizumab治疗的同种异体肾移植受者遭受较少的抗体介导的排斥[136],并且降低了供者特异性抗体水平[137]。

然而,最近的证据表明,tocilizumab虽然与灵长类IL-6受体结合,但不与猪移植物上的IL-6受体结合[70],因此可能对移植物没有保护作用。IL-6抑制剂siltuximab通过中和IL-6的产生对Castleman病和某些炎症性疾病具有治疗作用[138]。用Siltuximab中和IL-6导致Castleman病的持续C-RP抑制[112],但在异种移植中并不完全有效[Zhang

细胞外组蛋白和TLR通路是治疗各种炎症条件的主要靶点。抗组蛋白治疗具有预防异种移植中组蛋白诱导的炎症的潜力[26]。使用抗组蛋白抗体(例如,抗组蛋白H4单克隆抗体)可抑制细胞因子的产生,并对各种炎症损伤具有保护作用[45,56,139-147]。rTBM对组蛋白毒性的保护作用是通过激活蛋白C依赖性和非依赖性途径介导的[148]。抗组蛋白抗体尚未在异种移植的体内模型中进行测试。

肿瘤坏死因子-α抑制剂

EC激活被肿瘤坏死因子-α抑制剂减少[113]。在体内异种灌注模型中,TNF-受体融合蛋白(TNF-RFP)具有减少炎症的作用,尽管其作用机制尚不清楚[113]。

NF-κB在增强细胞对炎症的反应中起着至关重要的作用。凝血酶不仅激活NF-κB,而且上调NF-κB依赖的基因[87]。由于细胞外组蛋白潜在地通过NF-κB途径诱导内皮细胞上组织因子的表达,这放大了凝血酶的产生[149]。NF-κB抑制剂parthenolide在体外减少猪EC凋亡/死亡。据报道,在免疫性肾小球肾炎中,小茴香内酯还可以减少内毒素休克和预防炎症[150]。它被用作偏头痛的预防性治疗,并且据报道在临床试验中有益的效果[151]。

AAT是一种原型丝氨酸蛋白酶抑制剂,在人类血液中含量丰富。虽然主要由肝细胞[152]产生,但也由其他细胞产生(例如,上皮细胞[153],单核细胞[154],巨噬细胞和中性粒细胞[155,156],肠上皮细胞[157],人胰岛的α和δ细胞[158],和癌细胞[159])。血浆AAT水平在炎症和感染期间升高[160]。

AAT具有抗炎,抗白细胞迁移,抗凋亡和抗血栓形成的作用[161-166]。AAT治疗显著降低促炎细胞因子(IL-8,IL-1β,α)水平[115]。在同种异体胰岛移植的猴子中,AAT防止了炎症反应[167],但当狒狒接受来自基因工程猪的动脉补片移植时,AAT治疗对IL-8和C-RP水平没有影响[13]。

阿司匹林被广泛用作预防血管疾病的药物,并与心肌梗死和中风的减少有关[168]。此外,有证据表明阿司匹林下调某些促炎细胞因子(例如IL-6)[116]和前炎症信号通路,包括NF-κB[16 9-171]。

三碘甲状腺原氨酸(T3)

在猪异种移植物存在的情况下,尚不确定T3是否可以抑制炎症状态[79],但T3治疗减少了炎性细胞因子(如肿瘤坏死因子-α,IL-6),改善了糖尿病大鼠的血糖控制[119]。然而,由于猪器官移植后所有狒狒的ft3水平都有所下降[30],我们发现管理t3有助于提高ft3水平。

器官来源猪的遗传改良(表3)

血红素氧合酶-1(HO-1)的表达

HO-1已知具有抗炎作用和减少细胞凋亡[14,172-178]。它是一种抗氧化酶,受红系2相关因子2(Nrf2)途径调节[194]。HO-1的激活可以通过上调NRF2/HO-1信号通路来防止肿瘤坏死因子-α诱导的炎症和氧化损伤[195]。猪细胞上HHO-1的表达阻止肿瘤坏死因子α-和环己酰亚胺介导的凋亡(图9)[图9],并导致粘附分子的下调,例如E-选择素,ICAM-1和VCAM-1[175]。表达HHO-1的器官对大鼠异种心脏移植存活时间的延长至关重要[173,177],猪胰岛中表达HHO-1延长了小鼠的存活时间,并减少了免疫细胞浸润和胰岛细胞凋亡[178]。

A20,一种肿瘤坏死因子-α诱导的蛋白,已被证明具有抗炎和抗凋亡作用[179-181]。A20是炎症信号转导的重要调节因子,可拮抗NF-κB的激活。几个报告表明,A20在抑制NF-κB信号转导中起着至关重要的作用,以响应α和微生物产物[180,181]。与野生型pAECs相比,来自hA20转基因猪的pAECs凋亡明显减少[179]。hA20转基因猪心脏对缺血/再灌注损伤有部分保护作用[179]。

几种凝血调节蛋白具有抗炎特性,例如血栓调节蛋白[182-187],内皮蛋白C受体(EPCR)[188],胞外核苷三磷酸二磷酸水解酶-1(CD39)[189-191]和组织因子途径抑制物(TFPI)[192,193]。据报道血栓调节蛋白的N-末端凝集素样结构域具有直接的抗炎活性和抑制补体激活[182]。血栓调节蛋白还通过促进活化蛋白C[183-186]的产生而具有抗炎作用,活化蛋白C[183-186]具有抗凝活性,并具有直接的细胞保护作用[196]。内皮蛋白C受体也引起激活的蛋白C依赖和独立的抗炎作用[188]。CD39是一种主要的血管核苷二磷酸水解酶,可将三磷酸腺苷(ATP)和二磷酸腺苷(ADP)转化为腺苷。CD39被证明通过抗炎腺苷受体信号通路保护移植肾免受缺血再灌注损伤[189],并保护胰岛免受即时血液介导的炎症反应(IBMIR)[190]。TFPI是一种基本的抗凝蛋白,它通过阻止凝血蛋白酶,因子VII至VIIa(FVIIa)和因子X至Xa(FXa)的激活起作用[197]。在小鼠肺炎球菌肺炎中,重组人TFPI可降低IL-6、TNF-α、MCP-1、IFN-γ、角质形成细胞源性细胞因子和巨噬细胞炎症蛋白-2,并增加抗炎细胞因子IL-10[192]。

全身炎症可能通过激活凝血级联和免疫反应在猪器官异种移植中发挥重要作用。使用抗炎剂或通过引入人类炎症调节转基因对器官来源猪进行基因修饰,可能有助于预防或控制炎症。控制炎症可能会降低外源性免疫抑制治疗的强度。如果要获得异种移植物的免疫耐受,那么炎症的控制可能是必不可少的。

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