作者：肌萎缩侧索硬化症(ALS)是一种慢性进行性疾病，常累及上运动神经元（大脑，脑干、脊髓）、下运动神经元（颅神经核，脊髓前角细胞）及其支配的躯干、四肢和头面部肌肉，致病机制尚不清楚。临床上常表现为上、下运动神经元合并受损的混合性瘫痪。

美国报告ALS的患病率为4//100000，中国尚无确切的流行病学资料。ALS有家族性和散发性两种类型。以男性多见，男女之比约为1.5:1~2:1。多数患者发病年龄为50~70岁。

ALS会给患者带来“毁灭性”的影响，目前还没有根治性的药物。经过多年的努力，延缓ALS病情蔓延的药物已经开始出现，比如Edaravone(依达拉奉)；而一些更具颠覆性、有望治愈ALS的方法正在探索中，比如反义疗法(Antisense therapy)、基因治疗(Gene therapy)以及干细胞疗法(Stem-cell therapy)。

ALS是一种慢性进行性疾病，延缓病情进展可谓是最直接的应对方式。广受关注的，由日本田边三菱制药开发的Edaravone(依达拉奉)已于2015年在日本上市；2017年5月，Edaravone治疗ALS也得到FDA的批准。这是20多年来该领域的首个新药。

Edaravone是一种的抗氧化小分子药物，多年来一直用于治疗中风。研究人员发现，这种药物也可以显著减缓ALS早期症状的恶化。

Edaravone并不是唯一的药物。由AB科学公司(AB Science)主导开发的Masitinib(马赛替尼)，在与Riluzole(利鲁唑)联合用药时能有效减缓ALS的病情进展。Masitinib(马赛替尼)可以抑制炎症反应中涉及的酶，这尤为关键，因为神经炎症性病变是ALS重要的症状之一。Riluzole是一种阻止特定形式神经传输的药物，多年来一直是大多数ALS患者的主流选择。

表1 一些ALS患者使用的超适应症药物

分子遗传学飞速发展，这大大加深了人们对疾病本质的理解。全世界的科学家越来越多地采用基因测序技术来确定与疾病相关的基因和突变类型。利用分子生物学技术打开或关闭某些基因，甚至“编辑”患者的核苷酸序列，这逐渐成为疾病治疗的一种手段。

在此背景下，反义疗法应运而生。反义疗法使用短小的DNA片段、RNA片段或其他的寡核苷酸，这些小核苷酸片段能与信使RNA的特定部位结合，阻断其蛋白质表达过程。对那些与ALS相关的重要蛋白质，其表达过程都可以采用反义疗法进行阻断。这一领域开发的焦点集中在超氧化物歧化酶(SOD)和C9ORF72蛋白。美中不足的是，受SOD和C9ORF72影响的ALS患者比例很小，分别只有2%和10%。这也意味着，即使这两种治疗方法成功上市，也只有小部分ALS患者群体受益。

一种更具冒险精神，也更持久的治疗方式是基因治疗。基因疗法，简单来说就是在ALS患者的细胞中插入新基因以取代原有的缺陷基因。首先要知道添加哪些基因，怎么添加，以及让新基因发挥正常功能而不带来其它的风险，这过程充满了挑战。但ALS已经触碰到基因治疗的“门槛”。

值得一提的是，与ALS病情相似的脊髓性肌萎缩症(SMA)已经在一些基因治疗的研究中取得阶段性的成果。虽然ALS的突变基因与SMA不同，但它们都影响相同的运动神经元细胞，ALS可以借鉴SMA基因治疗的技术手段。

另外，在ALS的基因治疗中，除了运动神经元细胞，其他细胞也可以作为基因治疗的靶标，比如胶质细胞。胶质细胞环绕在运动神经元细胞周围，并起到支持的作用，有证据表明，胶质细胞内进行基因修饰也有助于恢复运动神经元的功能。

另一种极具潜力的治疗方式是干细胞疗法，它广受关注并被寄予厚望。世界各地的几个研究小组正在研究干细胞治疗ALS的可行性，这些干细胞可以增殖并分化成各种各样的细胞，以保障运动神经元细胞的活力和功能。

位于耶路撒冷的哈达萨医学中心(The Hadassah Medical Center)，研究人员开展干细胞治疗ALS的临床试验中，从病人自身的骨髓中提取干细胞，在体外培养并给予外界刺激，以产生神经细胞生长因子，然后将这些细胞移植到病人体内。II期临床试验显示，87% 的ALS患者病情得到控制。

cells)来探索干细胞治疗ALS的路径。间叶基质干细胞从脂肪组织中分离出来，这些细胞分泌微量的蛋白质，能支持运动神经元的存活，并具有调节免疫系统的功效。梅奥诊所的研究人员已经完成了I期临床试验，实验结果表明该疗法的安全性符合预期，II期临床试验即将开始。

位于加利福尼亚州洛杉矶的西达斯西奈医疗中心(Cedars-Sinai Medical Center)，这里的研究人员将开展基因治疗和干细胞疗法结合治疗ALS，这是一个颇具想象力的项目，目前I期临床已经获得FAD的批准。

ALS患者类型多样，且致病原因不清楚，这是横亘在ALS治疗道路上的一大障碍。目前已经有缓解病情的药物问世，但最终治愈还有很长的路要走。令人欣慰的是，反义疗法、基因治疗以及干细胞疗法等新技术已经在ALS的治疗上取得了长足的进步，毫无疑问，在前进的道路上一定还会有很多的失败与质疑，但这至少给ALS患者带来生的勇气与希望。

肌萎缩侧索硬化也可称为运动神经元病，患者上运动神经元和下运动神经元受到损伤之后，导致球部、四肢、躯干、胸部腹部处肌肉逐渐无力、萎缩。此疾病常多发于40至50岁男性，会出现四肢萎缩、无力、呼吸衰竭、吞咽、讲话困难等症状表现，会对人体进行正常运动、呼吸系统、消化系统产生严重影响，严重患者导致死亡。

导致肌萎缩侧索硬化的因素

1、可能由家族遗传导致。

2、可能由毒性物质所引起。如铅、锰等重金属中毒。

3、由于病毒感染所导致，如类似小儿麻痹病毒侵犯运动神经元。

4、由自体免疫所导致。不明因子可激活人体免疫反应对抗神经元，导致运动神经元死亡。

5、可能由于缺乏神经生长因子，致使神经细胞无法一直生长、发育。

肌萎缩侧索硬化治疗方式

1、患者可进行呼吸治疗。可使用一般氧气或双正压呼吸机帮助患者呼吸，若情况严重可使用人工呼吸机。

2、可进行药物治疗。若患者口水多，可使用少量抗组胺药，痰多可使用雾化吸入或化痰药等。

3、患者若情绪低落，还可进行抗抑郁治疗。

4、患者应均衡饮食，出现难以吞咽时应多食用高蛋白、高热量的饮食。

5、可进行适当体育锻炼。

6、外出时适当增减衣服，预防发生感冒。

肌萎缩侧索硬化症病因学研究进展
　　广西医学1999年2月第21卷期
广西医科大学附一院神经科 王进（综述）
中山医科大学附一院神经科　梁秀龄（审校）
　　关键词：肌萎缩侧索硬化症 病因学
　　肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种进行性运动神经元变性疾病，常在病后3～5年内死亡^（1，2）。多数国家ALS的患病率为5／10万～7／10万^（3），高的可达40／10万，太平洋关岛地区为该病的高发区，我国尚无较准确的统计资料。发病年龄（成人型）20～80岁，平均57岁，男患者倍于女性。据Mulde等^（4，5）统计，约5％～10％的ALS为家族性，称为家族性肌萎缩侧索硬化症（FALS），多呈常染色体显性遗传，亦有少部分呈常染色体隐性遗传。散发性和家族性病例的临床表现相似，只是家族性病例起病年龄多早于散发性。近年有报道儿童期起病者，平均发病年龄约为8岁，较小者仅为9个月，儿童期起病者多为常染色体隐性遗传，但其寿命可较长^（6）。ALS及FALS的诊断目前主要依赖临床表现及家族史（FALS），辅助检查中肌电图是较为重要的指标。该病目前尚缺乏有效的治疗方法。本病病因至今尚未明了，为此提出了多种可能的病因学说，涉及病毒感染、遗传因素、环境因素及免疫因素等，但这些学说均非结论性，不能很好解释本病发病机制。

　　很早就提出慢病毒感染学说，但由于始终无确切证据证明ALS病人神经系统内存在慢病毒而几乎被放弃，1985年后该理论再度被提出。脊髓灰质炎病毒对运动神经元有特殊的选择性，似提示ALS可能是一种非典型的脊髓灰质炎病毒感染所致，但至今尚无从病人脑脊髓组织及脑脊液中分离出脊髓灰质炎病毒包涵体的报道。亦有提出人类免疫缺陷病毒（HIV）可能损害脊髓运动神经元及周围神经引起运动神经元病。在动物实验中，应用ALS病人脑脊液组织接种至灵长类动物，经长期观察，未能复制出人类ALS的病理改变，未能证明ALS是慢病毒感染所致^（7）。
　　某些金属如铅、铝、铜等对神经元有一定的毒性。在某些ALS的高发地区水及土壤中的铅含量增高。以铅等金属进行动物中毒实验，发现这些动物可出现类似人类ALS的临床及病理改变，只是除有运动神经元损害外，尚有感觉神经等的损害。此外，在有铜／锌超氧化物歧化酶（Cu／Zn－SOD即SOD－1）基因突变的FALS病人中，由于SOD酶的稳定性下降，体内可能产生过多的Cu和Zn，这些贮积的金属成份可能对神经元有毒性作用^（8）。而总的来说，目前尚无足够的证据说明人类ALS是由这些金属中毒所致的。
　　早在60年代就发现ALS患者血及脑脊液中免疫球蛋白的异常增高，使人们注意到ALS与免疫异常间的关系。近期Duarte等^（9）还发现病人血清单克隆免疫球蛋白较正常人明显升高。Zavalishin等^（10）也证实ALS病人的血清及脑脊液中有抗神经元结构成份的抗体存在，且脑脊液中的含量高于血清。目前研究较多的是ALS与抗神经节苷脂抗体间的关系，神经节苷脂为嗜酸性糖脂，是神经细胞的一种成份，对神经元的新陈代谢和神经元的电活性起调节作用。采用不同技术，报道约10％～15％ALS患者存在有此抗体，这些患者多为下运动神经元受损明显的患者，且研究显示此抗体滴度似乎与病情严重程度有关，但不能证实ALS与抗体的因果关系。
　　新近还发现ALS病人血清中尚有抗钙通道抗体存在。Smith等^（11）在动物实验中发现，75％ALS病人血清IgG能与兔L－型通道蛋白起抗原抗体反应，其强度与ALS病程进程呈正相关。Kimura等^（12）也发现ALS病人IgG能特异性地与电压依赖性钙通道亚单位a1亚单位结合。以上实验都证实了ALS病人血清中存在抗电压依赖性钙通道的抗体，此抗体不仅能影响电压依赖性钙通道，还能改变激动剂依赖性钙通道及钙依赖性神经递质的释放。
　　在细胞免疫方面，亦有报道ALS患者CD3、CD8及CD4／CD8比例异常，但对此方面尚无统一的结论。
　　4 兴奋性氨基酸（EAA）学说
　　检测ALS病人脑组织中谷氨酸含量明显下降，但脑脊液中谷氨酸及天门冬氨酸的水平升高，ALS病人脑组织的突触小体中谷氨酸也有下降，这些发现提示EAA可能与ALS发病有关^{（13，14）}。Volterra等^（15）在体外培养的大鼠皮层星形细胞中，发现氧自由基可抑制谷氨酸摄入，他认为活性氧自由基的形成和EAA系统功能失调在ALS的神经元损伤方面起着重要的作用。
　　目前对遗传学说的研究较为广范和深入，其中包括了核酸异常学说。Siddiqe等^（16）以微卫星DNA标记对6个FALS家系进行遗传连锁分析，将FALS基因定位于21号染色体长臂（21q22.1－22.2）。已确认此区主要包括了SOD－1、谷氨酸受体亚单位GluR5、甘氨酰胺核苷酸合成酶、甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶四种催化酶基因，现今认为FALS的发病与SOD－1基因突变关系密切^{（1，17，18）}，约20％～50％FALS是由于SOD－1基因突变所致^{（1，19，20）}。至今有关FALS发病与SOD－1基因突变的报道中已列出了16种不同的SOD－1点突变^{（1，16，21，22）}。在Deng等^（1）的报道中，较常见的SOD－1基因点突变位于外显子1号上GCC→GTC（丙氨酸→缬氨酸），这在其研究的8个家系中均有发现，另外还有其他14个点突变位于外显子2、4和5号上，但均较少见。SOD－1基因突变所致的FALS患者，其红细胞内的SOD－1活性下降约50％～60％^（1，22），而FALS基因携带者（症状前患者）红细胞内SOD－1活性也明显降低^{（1，19，22）}。在日本对2个FALS家系的研究中发现患者红细胞内SOD－1活性下降仅20％，且临床症状进展缓慢，存活期也较长，经分析其SOD－1基因点突变较特殊，为组氨酸→精氨酸置换^{（19，22）}。另外除红细胞内SOD－1活性下降外，淋巴母细胞及脑组织中SOD－1活性也降低^{（21，22）}。针对散发型ALS（SALS）是否与SOD－1基因突变有关，各研究结果不一，Jones等^（23）检测发现有7％（4／57例）SALS有此基因突变，而Bowling等^（21）检测11例SALS患者SOD－1活性无明显变化。
　　转基因鼠的培育成功更进一步证明了SOD－1基因突变为FALS的致病基因，Gurney等^（24）将人类FALS突变的SOD－1基因转移至鼠，这些转基因鼠在第3～4个月开始出现类似人类ALS的症状，并在四周内死亡。病理检查发现，受累小鼠的脊髓内运动神经元广泛缺失，而非运动神经元受累轻微，这与人类ALS病理特征相似。从而肯定了小鼠运动神经元的损伤与SOD－1基因突变的关系。
　　SOD－1基因编码中有5个外显子，基因产物是一种由153个氨基酸组成的金属酶，该酶的主要功能为对体内过氧化阴离子有解毒作用。SOD－1基因发生突变时可致机体自由基内环境稳定的变化及对自由基解毒能力下降。Couratier等^（25）报道用ALS病人的脑脊液加入神经细胞培养基中，24小时后神经细胞生存率仅为47％，而对照组用正常人的脑脊液，生存率为80％。Rothstein等^（26）应用ALS病人血清进行神经细胞培养同样也发现病人血清具有细胞毒性作用，这种毒性在加入增强细胞内抗氧化能力的药物（如N－乙酰半胱氨酸）后可被中和，并使已开始发生凋亡（apoptosis）的神经细胞出现逆转，这反映出SOD－1活性降低对神经元的存活是不利的。
　　SOD－1基因突变所致的细胞毒性作用可能与SOD－1酶不稳定性有关，此可加速体内毒性物质的聚积，并可能产生对神经细胞的高亲和力，从而加重对神经细胞的损害^（27）。但此不足以解释运动神经元损害以及中年后发病等等。有人提出SOD－1基因突变致基因产物的结构改变，使之产生新的蛋白功能，即所谓的“功能的获得”（gain－of－function）理论，但对这种具有“新”功能的蛋白质的作用尚有待进一步研究明了^（2，28）。
　　另外，近年来对神经微丝（neurofila-ments）与ALS发病间的研究正逐渐受到重视。Hirano等^（29）曾指出，无论是散发性或家族性ALS的神经元胞体及轴索内均有神经微丝的蓄积。为此，Figlewicz等^（30）研究发现，部分ALS患者的神经微丝的重链基因组DNA存在有两种不同的突变。Lee等^（31）动物实验表明神经微丝轻链基因点突变时，可复制出人类ALS的临床病理特征。众所周知，运动神经元较一级神经元大，且轴突极长，所以此细胞内的细胞骨架蛋白对维持运动神经元的正常生存较重要，此骨架蛋白功能异常，似可致运动神经元易损性增加。
　　综上所述，虽然ALS的病因有多种学说，但任何一种都不能很好解释ALS的发病特点，可能是几种因素的综合作用，亦不能排除还有其它因素作用。新近研究揭示出SOD－1基因突变与FALS间的联系具有振奋性，为较终揭示ALS病因提供了线索。