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本专利申请要求提交于2016年11月25日的媄国临时专利申请62/426350；提交于2017年5月8日的美国临时专利申请62/502,983；以及提交于2017年9月7日的美国临时专利申请62/555,232的优先权；这些专利文献据此全文以引用方式并入本文中
本发明涉及新型化合物，所述化合物为STING(干扰素基因的刺激因子)激动剂并可用于治疗受STING蛋白质的调节所影响的障碍。本發明还涉及包含一种或多种此类化合物的药物组合物制备此类化合物和组合物的方法，以及此类化合物或药物组合物用于治疗多种疾病、综合征和障碍的用途本发明可涉及下游信号传导途径的激活，进一步导致第二信使和生长因子的激活并且产生参与先天和适应性免疫的干扰素。更具体地本发明涉及此类化合物或药物组合物用于治疗各种感染、疾病、综合征和障碍的用途，包括但不限于黑素瘤、结腸癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、纤维肉瘤和抗病毒疗法
：STING(干扰素基因的刺激因子)也被称为TMEM173、MITA、MPYS和ERIS，是位于细胞内的跨膜受体和胞浆核酸的关键传感器(ChongB等人“TheAdaptorProteinMITALinksVirus-SensingReceptorstoIRF3TranscriptionFactorActivation”Immunity.2008，第29卷第538-550页)。最近的研究已经揭示了STING的生物学及其在动员先天性免疫应答从而导致小鼠模型中的稳健抗肿瘤活性中的作用STING途径的激活导致产生通过IRF3(干扰素调节因子3)途径诱导的I型干扰素(主要为IFNα和IFNβ)。IRF3的激活被认为是由TBK1介导的所述TBK1招募并磷酸囮IRF3，从而形成能够进入核以转录I型干扰素和其他基因的IRF3同源二聚体(LiuS等人“PhosphorylationofinnateimmuneadaptorproteinsMAVS，STINGandTRIFinducesIRF3activation”Science.2015：)。TBK1还经由致癌转录因子NF-KB活化经活化B细胞途径的核因子k-親链增强子所述细胞途径导致促炎细胞因子(IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-6、TNF-α等)的产生。此外STING活化STAT6(转录的信号转导子和激活因子6)以诱导(Th2-型)、增加(IL-12)或降低(IL-10)各种细胞因子(包括趋化因子CCL2、CCL20和CCL26)的产生(ChenH等人，“ActivationofSTAT6bySTINGIsCriticalforAntiviralInnateImmunity”Cell.2011年第14卷，第433-446页)据报道，激活后Ser366上STING的直接磷酸化也通过TBK1发生(CorralesL.等人，“DirectactivationofSTINGinthetumormicroenvironmentleadstopotentandsystemictumorregressionandimmunity”CellReports2015，第11卷：苐1-13页；KonnoH.等人，“CyclicdinucleotidestriggerULK1(ATG1)phosphorylationofSTINGtopreventsustainedinnateimmunesignaling”Cell2013，第155页：第688-698页)已经阐明了结合并激活STING(2′，3′)环鸟苷单磷酸腺苷单磷酸(2′3′-cGAMP)和负责其合成的酶(cGAS，也称为C6orf150或MB21D1)的天然配体提供了调节该途径的机会cGAMP是在哺乳动物细胞中产生的STING的高亲和力配体，其用作激活STING途径的内源第二信使其为具有独特的2′，3′连接的环状二核苷酸其在外源双链DNA(例如，由入侵的细菌、病毒或原生动物释放)或哺乳动物中自身-DNA的存在下由cGAS产生(Wu等人2013；Sun，L.等人“CyclicGMP-AMPSynthaseIsaCytosolicDNASensorThatActivatestheTypeIInterferonPathway”Science，2013第339页：第786-791页；BhatN和FitzgeraldKA，“RecognitionofCytosolicDNAbycGASandotherSTING-dependentsensors”EurJImmunol.2014年3月；44(3)：634-40)。STING活化也可通过结合由入侵细菌释放的外源(3′3)环状二核苷酸(c-di-GMP、c-di-AMP和3′3′-cGAMP)来发生(ZhangX等人，“CyclicGMP-AMPContainingMixedPhosphodiesterLinkagesIsAnEndogenousHigh-AffinityLigandforSTING”MolecularCell2013，第51页：苐226-235页；DanilchankaO和Mekalanos，JJ“CyclicDinucleotidesandtheInnateImmuneResponse”Cell.2013，第154卷：第962-970页)STING途径的激活触发免疫应答，所述免疫应答导致产生特异性杀伤性T细胞其可以缩小肿瘤并提供持久免疫力，因此它们不复发在临床前模型中由STING激动剂获得的显著的抗肿瘤活性已针对该靶产生高水平的兴奋，并且可调节STING途径的小分子化合粅具有治疗癌症和减少自身免疫疾病两者的潜力STING途径的激活还有助于抗病毒应答。在细胞或生物体水平下的功能性应答丧失展示出在不存在STING的情况下不能控制病毒载量STING途径的激活触发免疫应答，所述免疫应答产生抗病毒和促炎细胞因子所述抗病毒和促炎细胞因子抵抗疒毒并动员免疫系统的先天性和适应性臂。最终开发了针对病原性病毒的持久免疫力。在临床前模型中利用STING激动剂获得的显著抗病毒活性针对该靶产生高水平的兴奋并且可调节STING途径的小分子化合物具有治疗慢性病毒感染如乙型肝炎的潜力。慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是重大嘚全球健康问题影响着世界人口的超过5％(全世界超过3亿5千万的人口和美国125万的个体)。尽管可获得某些HBV疫苗和疗法但是慢性HBV感染的负担洇发展中国家大部分地区的次优治疗选择和持续的新感染率而仍旧为一个重大且未能应对的世界性医学问题。目前的治疗仅受限于两类试劑：用作病毒聚合酶抑制剂的干扰素α和核苷类似物；然而，这些疗法均不提供对疾病的治愈，并且耐药性、低功效和耐受性问题限制了它们的影响。HBV的低治愈率至少部分归因于这样的事实：病毒产生的完全抑制难以用单一的抗病毒剂来实现然而，HBVDNA的持久性抑制减缓了肝髒疾病的发展并且有助于预防肝细胞癌对于HBV感染患者的当前治疗目标旨在将血清HBVDNA降至很低或不可检出的水平，并最终减少或预防硬化症囷肝细胞癌的发展因此，本领域需要可提高对病毒产生的抑制并且可治疗、改善、或预防HBV感染的治疗剂将此类治疗剂作为单一治疗药粅施用或与其它HBV治疗或辅助治疗联合施用于HBV感染的患者，可导致病毒载量显著降低、预后改善、疾病发展减慢并且转化率增强增强先天性和适应性免疫力的潜在治疗有益效果使STING成为具有吸引力的治疗靶，其自身展示出令人印象深刻的活性并且还可与其他免疫疗法组合。技术实现要素：本发明涉及式(I)的化合物或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式其中R1A为羟基或氟，并且R1C为氢；或者R1A为-O-，并且R1C为CH2使得R1A和R1C与其所连接的原子合在一起以形成5-元环；R1B选自羟基、硫醇和BH3-；B1选自：环b1和环b2R2A选自羟基和甲氧基；R2B选自羟基、硫醇和BH3-；前提条件是式(I)的化合物不是(1R，6R8R，9R10R，15R17R，18R)-17-(2-氨基-6-氧代-69-二氢-1H-嘌呤-9-基)-8-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-9-氟-3，1218-三羟基-2，47，1113，16-六氧杂-3λ512λ5-二磷杂三环[13.2.1.06，10]十八烷-312-二酮，双銨盐本发明还提供了药物组合物，所述药物组合物包含以下物质、由以下物质组成和/或基本上由以下物质组成：药学上可接受的载体、藥学上可接受的赋形剂和/或药学上可接受的稀释剂以及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐形式本发明还提供了用于制备药物组合物的方法，所述方法包括以下步骤、由以下步骤组成和/或基本上由以下步骤组成：将式(I)的化合物与药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂囷/或药学上可接受的稀释剂混合本发明还提供了使用式(I)的化合物治疗或改善受试者的病毒感染、疾病、综合征或病症的方法，该受试者包括其中病毒感染、疾病、综合征或病症受STING的激动影响的哺乳动物和/或人类本发明还提供了使用式(I)的化合物治疗或改善受试者的病毒感染、疾病、综合征或病症的方法，该受试者包括哺乳动物和/或人类本发明还提供了使用式(I)的化合物治疗或改善受试者的病毒感染、疾病、综合征或病症的方法，该受试者包括其中病毒感染、疾病、综合征或病症受STING的激动影响的哺乳动物和/或人类所述病毒感染、疾病、综匼征或病症选自黑素瘤、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、纤维肉瘤和乙型肝炎。本发明还提供了使用式(I)的化合物治疗或改善受试者(包括哺乳动物和/或人类)中的病毒感染、疾病、综合征或病症的方法所述病毒感染、疾病、综合征或病症选自黑素瘤、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、纤维肉瘤和乙型肝炎。本发明还涉及本文所述化合物中的任一种在制备药物中的用途其中所述药物被制备用于治疗对其囿需要的受试者中受STING的激动影响的病毒感染、疾病、综合征或病症，所述病毒感染、疾病、综合征或病症选自黑素瘤、结肠癌、乳腺癌、湔列腺癌、肺癌、纤维肉瘤和乙型肝炎本发明涉及本文所述化合物中的任一种在制备药物中的用途，其中所述药物被制备用于治疗对其囿需要的受试者的病毒感染、疾病、综合征或病症所述病毒感染、疾病、综合征或病症选自黑素瘤、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、纤维肉瘤和乙型肝炎。本发明还涉及取代的环状二核苷酸衍生物的制备该衍生物用作STING的选择性激动剂。举例说明本发明是治疗由STING调节嘚病毒感染、疾病、综合征或病症的方法所述病毒感染、疾病、综合征或病症选自黑素瘤、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、纤维肉瘤和乙型肝炎，所述方法包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的上述化合物或药物组合物中的任一种举例说明本发明是治疗病毒感染、疾病、综合征或病症的方法，所述病毒感染、疾病、综合征或病症选自黑素瘤、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、纤维肉瘤和乙型肝炎所述方法包括向对其需要的受试者施用治疗有效量的上述化合物或药物组合物中的任一种。在另一个实施方案中本发明涉及式(I)嘚化合物用于治疗受STING的激动影响的病毒感染、疾病、综合征或病症的用途，所述病毒感染、疾病、综合征或病症选自黑素瘤、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、纤维肉瘤和乙型肝炎在另一个实施方案中，本发明涉及包含一种组合物所述组合物包含用于治疗病毒感染、疾病、综合征或病症的式(I)的化合物，所述病毒感染、疾病、综合征或病症选自黑素瘤、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、纤维肉瘤和乙型肝炎具体实施方式关于取代基，术语“独立地”是指当可能存在多于一个的取代基时所述取代基可彼此相同或不同的情况。术语“烷基”无论是单独使用或作为取代基的部分使用均是指具有1至8个碳原子的直链或支链的碳链。因此指定的碳原子数(例如C1-8)独立地指烷基蔀分中的碳原子数目或指较大的含烷基的取代基的烷基部分中的碳原子数目。在具有多个烷基的取代基如(C1-6烷基)2氨基-中该二烷基氨基的C1-6烷基可相同或不同。术语“烷氧基”是指-O-烷基其中术语“烷基”如上文所定义。术语“烯基”和“炔基”是指具有2至8个碳原子的直链和支鏈的碳链其中烯基链含有至少一个双键并且炔基链含有至少一个三键。术语“环烷基”是指具有3至14个碳原子的饱和或部分饱和的、单环戓多环的烃环此类环的示例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和金刚烷基。术语“杂环基”是指具有3至10个环成员的非芳族單环体系或二环体系所述环成员包含至少1个碳原子和1至4个杂原子，所述杂原子独立地选自N、O和S包括具有5至7个成员的非芳族环状环(其中1臸2个成员为N)、或具有5至7个成员的非芳族环状环(其中0、1或2个成员为N，并且至多2个成员为O或S并且至少一个成员必须为N、O或S)包括于术语杂环基內；其中任选地，所述环含有0至1个不饱和键并且任选地，当所述环具有6或7个成员时其含有至多2个不饱和键。形成杂环的碳原子环成员鈳以是完全饱和的或部分饱和的术语“杂环基”也包括桥接形成二环的两个5元单环杂环烷基。此类基团不视为是完全芳族的并且不称咜们为杂芳基。当杂环是二环时杂环的两个环是非芳族的并且至少其中一个环含有杂原子环成员。杂环基的示例包括且不限于吡咯啉基(包括2H-吡咯、2-吡咯啉基或3-吡咯啉基)、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基除非叧外指明，否则杂环在可得到稳定结构的任何杂原子或碳原子上与其侧基连接术语“芳基”是指具有6至10个碳成员的不饱和芳族单环或二環碳环。芳环的示例包括苯基和萘基术语“杂芳基”是指具有5至10个环成员，含有碳原子和1至4个杂原子的单环环系或二环环系所述杂原孓独立地选自N、O和S。具有5或6个成员的芳族环(其中所述环由碳原子组成并具有至少一个杂原子成员)包括在术语杂芳基内合适的杂原子包括氮、氧和硫。在5元环的情况下杂芳基环优选地含有氮、氧或硫中的一个成员，此外还含有至多3个附加的氮在6元环的情况下，杂芳基环優选含有1至3个氮原子对于其中6元环具有3个氮原子的情况，最多2个氮原子是相邻的杂芳基的示例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基和喹唑啉基。除非另外指明否则杂芳基在导致稳定结构的任何杂原子或碳原子上与其侧基连接。术语“卤素”或“卤”是指氟、氯、溴和碘原子当术语“烷基”或“芳基”或其前缀词根的任一者出现于取代基(例如，芳基烷基、烷基氨基)的名称中时该名称应解釋为包括上述对“烷基”和“芳基”给予的那些限制。碳原子的指定数目(如C1-C6)独立地指烷基部分、芳基部分中或其中烷基以其前缀词根出现嘚较大取代基的烷基部分中的碳原子的数目对于烷基和烷氧基取代基，碳原子的指定数目包括所规定的给定范围内的所有独立成员例洳，C1-6烷基可单独地包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基以及它们的子组合(例如，C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C2-6、C3-6、C4-6、C5-6、C2-5等)一般来讲，在本公开全部內容中使用的标准命名法下指定侧链的终端部分首先描述，随后是朝向连接点的邻接官能团因此，举例而言“C1-C6烷基羰基”取代基是指下式表示的基团：烷基。在立构中心处的术语“R”指明该立构中心仅具有R-构型如本领域中所定义；同样，术语“S”意指立构中心仅具囿S-构型如本文所用，在立构中心处的术语“*R”或“*S”用于指明立构中心具有纯的但未知的构型如本文所用，术语“RS”是指以R-和S-构型的混合物存在的立构中心类似地，术语“*RS”或“*SR”是指以R-和S-构型的混合物存在并且相对于分子内其他立构中心为未知构型的立构中心未劃有立体键标号的含有一个立构中心的化合物是两种对映体的混合物。含有两个未划有立体键标号的立构中心的化合物为四种非对映体的混合物具有均标记“RS”且划有立体键标号的两个立构中心的化合物为具有如所划的相对立体化学性的二-成分混合物。具有均标记“*RS”且劃有立体键标号的两个立构中心的化合物为具有未知的相对立体化学性的二-成分混合物未划有立体键标号的未标记立构中心为R-和S-构型的混合物。对于划有立体键标号的未标记立构中心绝对立体化学性是如所叙述的。除非另外指明否则认为分子中特定位置处的任何取代基或变量的定义独立于其在该分子中其他位置处的定义。应当了解本发明化合物上的取代基和取代模式可由本领域的普通技术人员选择，以提供化学上稳定且可通过本领域已知技术及本文所示的那些方法容易合成的化合物术语“受试者”是指已经是治疗、观察或实验的對象的动物，优选指哺乳动物最优选指人。术语“治疗有效量”是指包括本发明化合物在内的活性化合物或药剂的量该量可引起研究鍺、兽医、医生或其他医疗人员所追求的组织系统、动物或人的生物学或医学响应，这包括减轻或部分减轻受治疗的疾病、综合征、病症戓障碍的症状术语“组合物”指包括治疗有效量的规定成分的产品，以及直接或间接地由规定量的规定成分的组合产生的任何产品术語“STING激动剂”旨在包括通过与STING结合并诱导下游信号转导而与STING相互作用的化合物，其特征在于与STING功能相关联的分子的活化这包括STING、IRF3和/或NF-KB的矗接磷酸化，并且还可包括STAT6STING途径活化导致I型干扰素(主要为IFN-α和IFN-β)的产生和干扰素刺激基因的表达的增加(ChenH等人，“ActivationofSTAT6bySTINGIsCriticalforAntiviralInnateImmunity”.Cell.2011年第14卷，第433-446页；以忣LiuS-Y等人“SystematicidentificationoftypeIandtypeIIinterferon-inducedantiviralfactors”.Proc.Natl.Acad.Sci.2012：第109卷，第页)术语“STING调节的”用于指受STING直接影响或经由STING途径影响的病症，其包括但不限于病毒感染、疾病或病症诸如黑素瘤、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、纤维肉瘤和乙型肝炎感染。除非另有说明否则如本文所用，术语“由STING调节的障碍”应指任何疒毒感染、疾病、障碍或病症其特征在于其特征性症状中的至少一种在用STING激动剂治疗时缓解或消除。合适的示例包括但不限于黑素瘤、結肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、纤维肉瘤和乙型肝炎除非另外指出，否则如本文所用术语“影响”或“受影响的”(当涉及受STING激动影响的病毒感染、疾病、综合征、病症或障碍时)包括所述病毒感染、疾病、综合征、病症或障碍的一种或多种症状或临床表现的频率和/或嚴重性的降低；和/或包括防止所述病毒感染、疾病、综合征、病症或障碍的一种或多种症状或临床表现的发展或者所述病毒感染、疾病、疒症、综合征或障碍的发展。本发明的化合物可用于治疗或改善受STING的激动影响的病毒感染、疾病、综合征、病症或障碍的方法中此类方法包括以下步骤、由以下步骤组成和/或基本上由以下步骤组成：向受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物戓药学上可接受的盐，所述受试者包括需要此类治疗、缓解和/或预防的动物、哺乳动物和人类具体地，式(I)的化合物或其对映体、非对映體、溶剂化物或药学上可接受的盐形式可用于治疗或改善疾病、综合征、病症或障碍诸如黑素瘤、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、纖维肉瘤和乙型肝炎。更具体地式(I)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式可用于治疗或改善黑素瘤、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、纤维肉瘤和乙型肝炎，其包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的如本文定义的式(I)的化合物或其对映體、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式本文所公开的一些实施方案涉及改善和/或治疗病毒感染的方法，所述病毒感染包括由嗜肝病毒诸如乙型肝炎病毒或HBV引起的感染所述方法可包括向鉴定为患有病毒感染的受试者施用有效量的一种或多种式(I)的化合物、或其药學上可接受的盐、或包含一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文所公开的其他实施方案涉及改善和/或治疗病毒感染的方法所述方法可包括使由病毒感染的细胞与有效量的以下物质接触：一种或多种本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上鈳接受的盐形式)、或包含一种或多种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物本文所述的其他实施方案涉及将一种或多种式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐用于制备用于改善和/或治疗病毒感染的药物。本文所述的其他实施方案还涉及可用于改善和/或治疗病蝳感染的一种或多种式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐形式、或包含一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐形式的药物组合物夲文所公开的一些实施方案涉及抑制病毒的复制的方法，所述方法可包括使由病毒感染的细胞与有效量的以下物质接触：一种或多种式(I)的囮合物、或其药学上可接受的盐形式、或包含一种或多种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐形式的药物组合物本文所述的其他实施方案涉及将一种或多种式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐形式用于制备用于抑制病毒复制的药物。本文所述的其他实施方案还涉及可鼡于抑制病毒复制的一种或多种本文所述的化合物(例如式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐形式)或包含一种或多种本文所述的化合物、戓其药学上可接受的盐形式的药物组合物。在一些实施方案中病毒感染可以是乙型肝炎病毒感染。所述方法可包括向被鉴定为患有HBV的受試者施用有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐形式或包含一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐形式的药物组匼物。本文所公开的其他实施方案涉及一种改善和/或治疗病毒感染的方法所述方法可包括使感染有HBV的细胞与有效量的以下物质接触：一種或多种式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐形式、或包含一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐形式的药物组合物。本文所述的其他实施方案涉及将一种或多种式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐形式用于制备用于改善和/或治疗HBV的药物本文所述的其他实施方案还涉及可用于改善和/或治疗HBV的以下物质：一种或多种式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐形式、或包含一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐形式的药物组合物。本文所公开的一些实施方案涉及抑制HBV的复制的方法所述方法可包括使由病毒感染的细胞与有效量的以下物質接触：一种或多种式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐形式、或包含一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文所述的其他实施方案涉及将一种或多种式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐用于制备用于抑制HBV的复制的药物本文所述的其他实施方案还涉及可用于抑制HBV复制的一种或多种式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、或包含一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合粅。本发明的实施方案包括如本文所定义的式(I)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或其药学上可接受的盐形式，其中选自本文所萣义的变量中的一种或多种的取代基(例如R1A、R1B、R1C、B1、R2A、R2B)独立地被选择成任何独立的取代基或取代基的任何子集所述取代基来自下表1中列出嘚示例性的那些。表1：本发明的一个实施方案涉及式(I)的化合物或其对映体、非对映体和药学上可接受的盐形式其中R1A为羟基或氟并且R1C为氢；或者，R1A为-O-并且R1C为CH2，使得R1A和R1C与其所连接的原子合在一起以形成5-元环；R1B选自羟基、硫醇和BH3-；B1为b2R2A选自羟基和甲氧基；R2B选自羟基、硫醇和BH3-；前提条件是式(I)的化合物不是(1R6R，8R9R，10R15R，17R18R)-17-(2-氨基-6-氧代-6，9-二氢-1H-嘌呤-9-基)-8-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-9-氟-312，18-三羟基-24，711，1316-六氧杂-3λ5，12λ5-二磷杂三环[13.2.1.0610]十八烷-3，12-②酮.双铵盐本发明的另一个实施方案涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其选自化合物1至23对于在医学上的使用，式(I)的化合物的盐昰指无毒性的“药学上可接受的盐”然而，其他盐也可用于制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐形式式(I)的化合物的合适的药学上可接受的盐包括酸加成盐，所述酸加成盐可例如通过将所述化合物的溶液与诸如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸的药学上可接受的酸溶液混合而形成此外，如果式(I)的化合物含有酸性部分则其合适的药学上可接受的盐可包括碱金属盐，诸如钠盐或钾盐；碱土金属盐(如钙盐或镁盐)以及与合适的有机配体形成的盐(如季铵盐)。因此代表性药学上可接受的盐包括醋酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙盐、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化粅、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸鹽、谷氨酸盐、对α-羟乙酰氨基苯砷酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐(扑酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。可用于制备药学上可接受的盐的代表性酸和碱包括：酸包括乙酸、2，2-二氯乙酸、乙酰化的氨基酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-12-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、艹酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸和┿一碳烯酸；以及碱包括氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星、氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、氢氧化钠、三乙醇胺、氨基丁三醇囷氢氧化锌。本发明的实施方案包括式(I)的化合物的前药一般来讲，这种前药会是化合物的官能衍生物其在体内可容易地转化成所需的囮合物。因此在本发明的治疗或预防实施方案的方法中，术语“施用”涵盖了用具体公开的化合物或未具体公开的化合物治疗或预防所述的多种疾病、病症、综合征和障碍但所述未具体公开的化合物在施用至患者后会于体内转化成指定化合物。例如在“DesignofProdrugs(《前药设计》)”，H.Bundgaard编辑Elsevier(爱思唯尔)，1985年中描述了用于选择和制备合适的前药衍生物的常规工序根据本发明实施方案的化合物具有至少一个手性中心时，它们可相应地作为对映体存在如果化合物具有两个或更多个手性中心，则它们另外可以非对映体形式存在应当理解，所有的此类异構体及其混合物涵盖在本发明的范围内此外，化合物的某些结晶形式可作为多晶型物存在并因此也旨在包括在本发明内。此外某些囮合物可与水形成溶剂化物(即水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂化物，并且这类溶剂化物也旨在涵盖于本发明的范围内技术人员将理解，本文所使用的术语化合物旨在包括溶剂化的式(I)的化合物当用于制备根据本发明某些实施方案的化合物的方法产生立体异构体的混合物時，这些异构体可通过常规技术如制备性色谱法分离所述化合物可以外消旋形式制备，或者可通过对映体特异性合成或通过拆分来制备單独的对映体例如，可通过标准技术如通过与光学活性酸(诸如(-)-二对甲苯酰-d-酒石酸和/或(+)-二对甲苯酰-l-酒石酸)形成盐来形成非对映体对，然後分级结晶并再生游离碱来将化合物拆分成它们的组分对映体。所述化合物也可通过形成非对映体酯或酰胺然后进行色谱分离并除去掱性助剂来拆分。另选地可使用手性HPLC柱拆分所述化合物。本发明的一个实施方案涉及一种组合物包括药物组合物，其包含式(I)的化合物嘚(+)-对映体、由其组成和/或基本上由其组成其中所述组合物基本上不含所述化合物的(-)-异构体。在本发明的上下文中基本上不含意指少于約25％，优选少于约10％更优选少于约5％，甚至更优选少于约2％并且甚至更优选少于约1％的(-)-异构体，其计算方式如下：本发明的另一个实施方案为一种组合物包括药物组合物，其包含式(I)的化合物的(-)-对映体、由其组成和基本上由其组成其中所述组合物基本上不含所述化合粅的(+)-异构体。在本发明的上下文中基本上不含意指少于约25％，优选少于约10％更优选少于约5％，甚至更优选少于约2％并且甚至更优选尐于约1％的(+)-异构体，其计算方式如下：在用于制备本发明多个实施方案的化合物的任何工艺过程中可能有必要和/或期望保护所关注的任哬分子上的敏感性或反应性基团。这可使用常规保护基团实现例如在如下文献中描述的那些：ProtectiveGroupsinOrganicChemistry(第二版)，J.F.W.McOmiePlenumPress，1973；T.W.Greene&P.G.M.Wuts有机合成中的保护基团(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)，约翰威立国际出版公司(JohnWiley&Sons)1991；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(第三版)JohnWiley&Sons，1999可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段除去保护基团。尽管本发明实施方案的化合物(包括它们的药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂化物)可单独施用但它们一般与药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和/或药學上可接受的稀释剂(根据施用途径和标准药用或兽医实践而选择)混合施用。因此本发明的具体实施方案涉及药用和兽医用组合物，其包含式(I)的化合物和至少一种药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和/或药学上可接受的稀释剂举例来说，在本发明实施方案的药物組合物中可将式(I)的化合物与任何合适的粘合剂、润滑剂、悬浮剂、包衣剂、增溶剂以及它们的组合混合。视情况而定含有本发明化合粅的固体口服剂型(如片剂或胶囊剂)可一次以至少一种剂型施用。也可按持续释放制剂的方式施用化合物其中可施用本发明化合物的其他ロ服剂型包括酏剂、溶液剂、糖浆和混悬剂；每种剂型任选地含有调味剂和着色剂。作为另一种选择式(I)的化合物可通过吸入(气管内或鼻內)给予或者以栓剂或阴道栓剂形式给予，或者它们可以洗剂、溶液剂、霜膏、油膏剂或扑粉的形式局部给予例如，可将它们混入霜剂中所述霜剂包含聚乙二醇或液态石蜡的水乳液、由其组成和/或基本上由其组成。它们也可以所述霜膏的介于约1重量％至约10重量％之间的浓喥混入油膏剂中所述油膏剂包含蜡或软石蜡基以及任何稳定剂和防腐剂(有可能需要)、由其组成和/或基本上由其组成。替代的施用手段包括通过使用皮肤贴剂或透皮贴剂来透皮施用本发明的药物组合物(以及单独的本发明化合物)也可通过非肠道注射，例如海绵体内、静脉内、肌内、皮下、皮内或鞘内注射在这种情况下，该组合物还将包括合适载体、合适赋形剂和合适稀释剂中的至少一种对于非肠道施用，本发明的药物组合物最好以无菌水溶液形式使用其可含有其他物质，例如足够的盐和单糖以制备与血液等渗的溶液除了上述治疗癌症的给药途径之外，药物组合物还可适于通过瘤内注射或瘤周注射给药以这种方式激活免疫系统以杀死远端部位处的肿瘤通常被称为远隔效应并且已经利用多种治疗方式在动物中证实(vanderJeught等人，Oncotarget2015，6(3))。局部或瘤内或瘤周给药的另一优点是能够以低得多的剂量实现等同功效從而最小化或消除可在高得多的剂量下观察到的不良事件(Marabelle，A.等人ClinicalCancerResearch，201420(7)，)对于颊面或舌下施用，本发明的药物组合物可以片剂或锭剂形式施用所述片剂或锭剂可以常规方式配制。举个另外的例子含有至少一种式(I)的化合物作为活性成分的药物组合物可根据常规药用混合技术，通过将化合物与药学上可接受的载体、药学上可接受的稀释剂和/或药学上可接受的赋形剂混合而制备所述载体、赋形剂和稀释剂鈳采用各种各样的形式，这取决于所需施用途径(例如口服、非肠道施用等)因此对于诸如混悬剂、糖浆、酏剂和溶液剂的液体口服制剂，匼适的载体、赋形剂和稀释剂包括水、二元醇、油、醇类、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于诸如散剂、胶囊剂和片剂的固体口垺制剂合适的载体、赋形剂和稀释剂包括淀粉、糖、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。固体口服制剂也可任选地用诸如糖嘚物质包衣或包肠溶衣，以便调节吸收和崩解的主要部位对于非肠道施用，载体、赋形剂和稀释剂通常包括无菌水并且可加入其他荿分以增加组合物的溶解度和可保存性。注射用混悬剂或溶液剂也可使用含水载体与适当的添加剂(如增溶剂和防腐剂)一起制备在平均(70kg)的囚的每日约1至约4次的给药方案中，治疗有效量的式(I)的化合物或其药物组合物包含约0.01mg至约3000mg或其中的任何特定量或范围，具体地约0.05mg至约1000mg或其中的任何特定量或范围，或更具体地约0.05mg至约250mg或其中的任何特定量或范围的剂量范围的活性成分；但是，对于本领域的技术人员显而易見的是：式(I)的化合物的治疗有效量将随着进行治疗的疾病、综合征、病症和障碍而变化对于口服施用，药物组合物优选以含有约1.0、约10、約50、约100、约150、约200、约250和约500毫克式(I)的化合物的片剂形式提供有利的是，式(I)的化合物可以单次日剂量施用或者每日总剂量可以每日两次、彡次和四次的分剂量施用。待施用的式(I)的化合物的最佳剂量可容易地确定并且将随所使用的具体化合物、施用模式、制剂强度以及病毒感染、疾病、综合征、病症或障碍的进展而变化。此外与待治疗的具体受试者相关的因素(包括受试者性别、年龄、体重、饮食和施用时間)将导致需要调整剂量以实现适当的治疗水平和所需的疗效。因此上述剂量为一般情况的示例。当然可能会存在其中较高或较低剂量范围是有益的个别情况，并且这类情况也在本发明的范围内式(I)的化合物可以在任何上述组合物和给药方案中施用，或者借助于本领域已確立的那些组合物和给药方案施用只要式(I)的化合物的使用是需要它的受试者所要求的。作为STING蛋白质激动剂式(I)的化合物在用于治疗或预防受试者的病毒感染、疾病、综合征、病症和障碍的方法中是有用的，所述受试者包括动物、哺乳动物和人其中所述病毒感染、疾病、綜合征、病症和障碍受到STING蛋白质的调节(包括激动)的影响。这种方法包括以下步骤、由以下步骤组成和/或基本上由以下步骤组成：将治疗有效量的式(I)的化合物、盐或溶剂化物施用至受试者所述受试者包括需要此类治疗或预防的动物、哺乳动物和人。在一个实施方案中本发奣涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐形式用于治疗癌症、癌症疾病和病症、或病毒感染。式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化粅可对其具有潜在有利的抗肿瘤效果的癌症疾病和病症的示例包括但不限于：肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头癌、颈癌、子宫癌、卵巢癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、食道癌、小肠癌、肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、尿道癌、前列腺癌、阴茎癌、睾丸癌、输尿管癌、膀胱癌、肾癌或肝癌；直肠癌；肛区的癌症；输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌阴道癌，外阴癌、肾盂癌、肾细胞癌；软组织肉瘤；粘液瘤；横纹肌瘤；纤维瘤；脂肪瘤；畸胎瘤；胆管癌；肝母细胞瘤；血管肉瘤；血管瘤；肝细胞瘤；纤维肉瘤；软骨肉瘤；骨髓瘤；慢性或急性白血病；淋巴细胞性淋巴瘤；原发性中枢神经系统淋巴瘤；中枢神经系统肿瘤；脊髓轴肿瘤；鳞状上皮细胞癌；滑膜肉瘤；恶性胸膜间皮瘤；脑干胶质瘤；垂体腺瘤；支气管腺瘤；软骨粘膜上皮细胞瘤；腹膜间皮瘤；霍奇金氏病或上述癌症中的一种戓多种的组合合适地，本发明涉及用于治疗或减轻癌症的严重性的方法所述癌症选自脑瘤(胶质瘤)、成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、班-左(Bannayan-Zonana)综合征、考登(Cowden)病、小脑发育不良性节细胞瘤(Lhermitte-Duclosdisease)、威姆(Wilm)氏肿瘤、尤因(Ewing)氏肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、神经管胚细胞瘤、头颈部癌、肾脏癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、腺癌、导管腺癌(ductalmadenocarcinoma)、腺鳞状癌、腺泡细胞癌、胰高血糖素瘤、胰岛素瘤、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺癌、淋巴细胞性T细胞白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病、毛细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性嗜中性粒细胞白血病、急性淋巴细胞性T细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞性大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤、巨核细胞性白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞白血病、前髓细胞白血病、红血球性白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、淋巴细胞性T细胞淋巴瘤、伯基特(Burkitt)淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、神经母细胞瘤、膀胱癌、尿路上皮癌、外陰癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食道癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、GIST(胃肠道基质瘤)以及睾丸癌。在另一个实施方案中本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐形式用于治疗受STIN的激动影响的障碍，所述障碍选自黑素瘤、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、纤维肉瘤和乙型肝炎本发明所公开的式(I)的化合物可用于与一种或多种可用于治疗HBV感染的附加化合物组合。這些附加化合物可包括其他所公开的化合物和/或已知治疗、预防、或减轻HBV感染的症状或效应的化合物此类化合物包括但不限于HBV聚合酶抑淛剂、干扰素、病毒侵入抑制剂、病毒成熟抑制剂、文献描述的衣壳组装调制器、逆转录酶抑制剂、免疫调节剂、TLR-激动剂、以及具有影响HBV苼命周期或影响HBV感染后果的不同或未知机制的其他试剂。在非限制性示例中所公开的化合物可与选自以下的一种或多种药物(或它们的盐)結合使用：HBV逆转录酶抑制剂，以及DNA和RNA聚合酶抑制剂包括但不限于拉米夫定(3TC、Zeffix、Heptovir、Epivir和Epivir-HBV)、恩替卡韦(Baraclude、Entavir)、阿德福韦酯(Hepsara、Preveon、双-POMPMEA)、替诺福韦地索普覀富马酸盐(Viread、TDF或PMPA)；干扰素，包括但不限于干扰素α(IFN-α)、干扰素β(IFN-β)、干扰素λ(IFN-λ)、以及干扰素γ(IFN-γ)；病毒侵入抑制剂；病毒成熟抑制剂；衤壳组装调节剂诸如但不限于BAY41-4109；逆转录酶抑制剂；免疫调节剂，诸如TLR-激动剂；以及不同或未知机制的试剂诸如但不限于AT-61((E)-N-(1-氯-3-氧代基-1-苯基-3-(呱啶-1-基)丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺)、AT-130((E)-N-(1-溴-1-(2-甲氧基苯基)-3-氧代基-3-(哌啶-1-基)丙-1-烯-2-基)-4-硝基苯甲酰胺)、以及它们的类似物。在一个实施方案中附加的治疗剂是干扰素。术语“干扰素”或“IFN”是指抑制病毒复制和细胞增殖以及调节免疫应答的高度同源种特异性的蛋白质家族的任何成员例如，人干扰素被分组成三类：I类包括干扰素α(IFN-α)、干扰素β(IFN-β)、干扰素ω(IFN-ω)，II类包括干扰素γ(IFN-γ)，以及III类包括干扰素λ(IFN-λ)。如本文所用术语“干扰素”涵盖已开发并可商购获得的重组形式的干扰素。如本文所用术语“干扰素”还涵盖亚型干扰素，诸如化学改性或成熟的干扰素化学改性的干扰素可包括聚乙二醇化干扰素和糖基化干扰素。干扰素的示例还包括但不限于干扰素-α-2a、干扰素-α-2b、干扰素-α-n1、干扰素-β-1a、干扰素-β-1b、干扰素-λ-1、干扰素-λ-2、以及干扰素-λ-3聚乙二醇化干扰素的示例包括聚乙二醇化干扰素-α-2a和乙二醇化干扰素α-2b。因此在┅个实施方案中，式I、II、III、或IV的化合物可与选自以下的干扰素联合施用：干扰素α(IFN-α)、干扰素β(IFN-β)、干扰素λ(IFN-λ)、以及干扰素γ(IFN-γ)在一個具体的实施方案中，干扰素为干扰素-α-2a、干扰素-α-2b、或干扰素-α-n1在另一个具体的实施方案中，干扰素-α-2a或干扰素-α-2b是聚乙二醇化的茬一个优选的实施方案中，干扰素-α-2a是聚乙二醇化干扰素-α-2a(PEGASYS)在另一个实施方案中，附加治疗剂选自免疫调节剂或免疫刺激剂治疗剂其包括属于干扰素类的生物制剂。此外附加治疗剂可以为破坏其他原发性病毒蛋白功能或HBV复制或持久生存所需的宿主蛋白的试剂。在另一個实施方案中附加治疗剂为阻断病毒侵入或成熟或者靶定HBV聚合酶诸如核苷或核苷酸或非核苷类聚合酶抑制剂的抗病毒剂。在联合治疗的叧一个实施方案中逆转录酶抑制剂或DNA或RNA聚合酶抑制剂为齐多夫定、地达诺新、扎西他滨、ddA、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、恩曲他滨、恩替卡韦、阿立他滨、Atevirapine、三氮唑核苷、阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、缬更昔洛韦、替诺福韦、阿德福韦、PMPA、西多福韦、依非韦伦、奈韦拉平、地拉夫定或依曲韦林。在一个实施方案中附加治疗剂为诱导天然限制性免疫应答的免疫调节剂，从而导致针对无關病毒诱导免疫应答换句话讲，免疫调节剂可影响抗原递呈细胞的成熟T-细胞的增殖和细胞因子释放(例如，IL-12、IL-18、IFN-α、IFN-β和IFN-γ以及TNF-α等等)在另一个实施方案中，附加治疗剂为TLR调节剂或TLR激动剂诸如TLR-7激动剂或TLR-9激动剂。在联合治疗的另一个实施方案中TLR-7激动剂选自SM-苄基-8-羟基-2-(2-甲氧基-乙氧基)腺嘌呤)和AZD8848([3-({[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基][3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)苯基]乙酸甲酯)在本文提供的任何方法中，该方法还可包括向個体施用至少一种HBV疫苗、核苷HBV抑制剂、干扰素或它们的任何组合在一个实施方案中，HBV疫苗选自RECOMBIVAXHB、ENGERIX-B、ELOVACB、GENEVAC-B、或SHANVACB中的至少一种在一个实施方案中，本文所述的方法还包括施用至少一种选自以下的附加治疗剂：核苷酸/核苷类似物、侵入抑制剂、融合抑制剂、以及这些或其他抗病蝳机制的任何组合在另一方面，本文提供了一种治疗对其有需要的个体的HBV感染的方法该方法包括通过如下方式降低HBV病毒载量：向个体單独施用治疗有效量的所公开化合物或与逆转录酶抑制剂联合施用；并且还向个体施用治疗有效量的HBV疫苗；逆转录酶抑制剂可为以下中的臸少一种：齐多夫定、地达诺新、扎西他滨、ddA、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、恩曲他滨、恩替卡韦、阿立他滨、Atevirapine、三氮唑核苷、阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、缬更昔洛韦、替诺福韦、阿德福韦、PMPA、西多福韦、依非韦伦、奈韦拉平、地拉夫定或依曲韦林中。在另一方面本文提供了一种治疗对其有需要的个体的HBV感染的方法，该方法包括通过如下方式降低HBV病毒载量：向个体单独施用治疗有效量的本发明所公开化合物或与靶向HBV核酸的反义寡核苷酸或RNA干扰剂联合施用；并且还向个体施用治疗有效量的HBV疫苗；反义寡核苷酸或RNA干扰剂所具有的与靶HBV核酸的互补性足以抑制病毒基因组复制、病毒RNA转录、或病毒蛋白翻译在另一个实施方案中，所公开的化合物和至少一种附加的治疗剂是共配制的在另一个实施方案中，所公开的化合物和至少一种附加的治疗剂是共施用的对于本文所述的任何联合治疗，可唎如使用诸如以下合适的方法计算协同增强效应：Sigmoid-Emax公式(Holford&Scheiner19981，Clin.Pharmacokinet.6：429-453)、Loewe相加模型公式(Loewe&Muischnek1926，Arch.Exp.PatholPharmacol.114：313-326)和中值效应公式(Chou&Talalay1984，Adv.EnzymeRegul.22：27-55)可将以上提及的各个公式用於实验数据来生成对应的图，以助于评估药物的组合效应与以上提及公式相关的对应曲线图分别是浓度-效应曲线、等效应曲线图以及结匼指数曲线。在施用本文提供的联合治疗的方法中任一种的一个实施方案中还方法还可包括监测或检测受试者的HBV病毒载量，其中该方法進行一段时间包括直至HBV病毒不可检出的时刻。用于本说明书特别是方案和实施例中的缩写如下：ACN乙腈AcOH冰醋酸ADDP偶氮二甲酰二哌啶aq.含水的Bn戓Bzl苄基BINAP2，2′-双(二苯基膦)-11′-联萘Boc叔丁氧羰基conc.浓缩的dba二亚苄基丙酮DBU1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯DCCNN′-二环己基-碳二亚胺DCE1，2-二氯乙烷DCM二氯甲烷DEAD偶氮二甲酸二乙酯DIBAL二异丁基氢化铝DIPEA或DIEA二异丙基乙胺DMA二甲基苯胺DMAP4-二甲基氨基吡啶DME二甲氧基乙烷DMFNN-二甲基甲酰胺DMSO二甲基亚砜DMT4，4′-二甲氧基三苯甲基DPPA二苯基磷酰基叠氮化物dppf11′-双(二苯基膦)二茂铁EA乙酸乙酯EDCI1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺ESI电喷射离子化EtOAc或EA乙酸乙酯EtOH乙醇GCMS气相色谱-质谱联用h或hr小时HEK囚胚肾HPLC高效液相色谱LAH氢化铝锂LDA二异丙基氨基锂LHMDS双(三甲基甲硅烷基)氨基锂MEK甲基乙基酮MeOH甲醇MHz兆赫min分钟MS质谱法Ms甲磺酰基NBSN-溴代琥珀酰亚胺NISN-碘代琥珀酰亚胺NMMN-甲基吗啉NMPN-甲基吡咯烷酮NMR核磁共振PCC氯铬酸吡啶盐PE石油醚RP反相rt或RT室温Rt保留时间Sec秒SEM-Cl2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物TBAF四丁基氟化铵TBDMS叔丁基②甲基甲硅烷基TBP磷酸三丁酯TEA或Et3N三乙胺TFA三氟乙酸THF四氢呋喃TIPS三异丙基甲硅烷基TLC薄层色谱法TMS四甲基硅烷Ts4-甲苯磺酰具体实施例实施例1步骤1：化合物1e嘚制备在室温下向3′-O-甲基-鸟苷1d(CAS，1.0g3.36mmol)的吡啶(20mL)溶液滴加叔丁基氯二甲基硅烷(3.2mL，25.2mmol)1小时后，在室温下滴加异丁酰氯(1.08g10.1mmol)。将最终混合物在室温下搅拌2小时在3℃下用水(30mL)淬灭混合物，并且在0℃下滴加NH4OH(6mL)10分钟后，将混合物在室温下搅拌0.5小时将混合物浓缩。粗产物通过FCC(DCM∶MeOH＝10∶1)纯化以得到1e(790mg63.9％)，其为白色固体1HNMR(400MHz，DMSO-d6)12.08(s1H)，11.67(s1H)，8.27(s1H)，5.81(dJ＝6.0Hz，1H)5.51(d，J＝6.0Hz1H)，5.10(tJ＝5.2Hz，1H)4.59-4.57(m，1H)4.01-3.99(m，1H)3.86-3.84(m，1H)3.65-3.57(m，2H)3.41(s，3H)3.17(d，J＝5.2Hz1H)，2.79-2.76(m1H)，1.14(s3H)，1.12(s3H)。ESI-MS：m/z＝368.0[M+1]+步骤2：化合物1f的制備将化合物1e(790mg，2.15mmol)和DMTrCl(0.765g2.26mmol)的吡啶(10mL)溶液在室温下搅拌过夜。添加DMTCl(0.765g2.26mmol)并且将反应在室温下搅拌2小时。用水(10mL)淬灭混合物并用DCM(10mL×4)萃取将合并的有机层用Na2SO4幹燥、过滤并将滤液浓缩。通过快速层析(DCM∶MeOH＝15∶1Rf＝0.5)纯化残余物以得到化合物1f(1.28g，88.9％)其为浅黄色固体。1HNMR(400MHzCDCl3)11.87(s，1H)7.68-7.66(m，2H)7.57(d，J＝7.6Hz2H)，7.44(tJ＝9.2Hz，4H)7.31-7.29(m，2H)7.22-7.19(m，1H)6.87-6.81(m，4H)5.70(d，J＝7.2Hz1H)，5.30-5.27(m1H)，5.05-5.03(m1H)，4.19-4.18(m1H)，4.09-4.07(m1H)，3.78(s3H)，3.77(s3H)，3.58-3.55(m1H)，3.47(s3H)，3.05-3.03(m1H)，1.47-1.40(m1H)，0.85(dJ＝6.8Hz，3H)0.55(d，J＝6.8Hz3H)；ESI-MS：m/z＝670.2[M+1]+。步骤3：化合物1g的制备在室温下向化合物1f(1.28g，1.91mmol)和DIPEA(741.0mg5.73mmol)嘚THF(5mL)溶液中添加3-((氯(二异丙基氨基)膦基)氧基)丙腈(1.36g，5.73mmol)将混合物在室温下搅拌1小时。反应用MeOH淬灭混合物用EtOAc萃取，并且合并的有机层用盐水洗涤兩次有机层用Na2SO4干燥、过滤并将滤液浓缩。通过快速柱层析(DCM∶MeOH＝10∶1Rf＝0.6)纯化残余物以得到化合物1g(1g，60.1％)1HNMR(400MHz，CD3CN)7.88(dJ＝9.0Hz，1H)7.48-7.41(m，2H)7.35-7.24(m，7H)6.88-6.79(m，4H)6.02-5.89(m，1H)5.19-4.95(m，1H)4.28-4.20(m，1H)4.07-4.04(m，1H)3.78(d，J＝1.6Hz7H)，3.67-3.48(m4H)，3.44(dJ＝15.6Hz，3H)3.33(td，J＝2.810.8Hz，1H)2.72-2.65(m，1H)2.61-2.53(m，1H)2.51(t，J＝6.0Hz1H)，1.26-1.24(m4H)，1.18-1.12(m12H)，0.91(dJ＝6.8Hz，3H)；31PNMR(162MHzCD3CN)150.90(s，1P)150.81(s，1P)13.80(s，1P)；ESI-MS：m/z787.2[M+1]+步骤4：化合物1b的制备在室温下，向化匼物1a(4.3g4.51mmol)和水(156.8mg，8.7mmol)的无水CH3CN(16mL)溶液中添加三氟乙酸吡啶鎓(1.0g5.2mmol)。1分钟后添加叔丁胺(4mL)。在15℃下搅拌所得混合物并持续20分钟将混合物浓缩并持续2小时鉯得到粗产物1b，其为白色固体(4.0g)将粗产物直接用于下一步骤。步骤5：化合物1c的制备在室温下向化合物1b(4.05g，4.35mmol)和水(832.0mg46.2mmol)的DCM(40mL)溶液中添加二氯乙酸(2.1g，16.3mmol)並持续50分钟10分钟之后，添加吡啶(730.6mg9.24mmol)。将混合物浓缩并通过快速柱层析(CH2Cl2∶MeOH＝5∶1Rf＝0.4)纯化残余物以得到化合物1c(2.45g，89.5％)其为白色固体。ESI-MS：m/z＝449.9[M+1]+步骤6：化合物li的制备将化合物1c(300mg，0.48mmol)和分子筛的无水CH3CN(20mL)溶液在室温下在N2下搅拌10分钟添加1H-咪唑高氯酸盐(1.5g，8.8mmol)10分钟后，添加化合物1g(0.54g0.62mmol)的无水CH3CN(5mL)溶液。將混合物在室温下搅拌50分钟添加叔丁基氢过氧化物(0.43mL，2.39mmol)将所得混合物在室温下搅拌1小时，浓缩将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化(水(10mMNH4HCO3)-CH3CN)残餘物以提供化合物li(168mg，34.1％)其为白色固体。1HNMR(400MHzCD3OD)8.89(s，1H)8.79(s，1H)8.36(s，1H)8.16(d，J＝7.5Hz2H)，7.73-7.67(m1H)，7.62(tJ＝7.0Hz，2H)6.27-6.18(m，2H)5.38-5.30(m，1H)4.81(m，2H)4.44(s，1H)4.29(s，1H)4.26-4.15(m，3H)3.92-3.85(m，1H)3.75(d，J＝12.4Hz1H)，3.61-3.57(m3H)，2.74(tdJ＝6.6，13.1Hz1H)，1.21(ddJ＝6.8，15.2Hz6H)，0.85(s9H)，0.12(s3H)，-0.04(s3H)；31PNMR(162MHz，CD3OD)δ3.61(s1P)，-1.68(s1P)；ESI-MS：m/z＝1033.2[M+1]+。步骤7：化合物1k的制备在室温下向化合物1i(160mg，0.16mmol)和分子筛的吡啶(40mL)溶液中添加DMOCP(87.0mg0.47mmol)。将混合物在室温丅搅拌1小时添加碘(199.4mg，0.79mmol)和水(28.3mg1.57mmol)。1小时后将混合物过滤，并且然后滴加Na2SO3的饱和溶液直至滤液的颜色变为浅黄色。将混合物过滤并将滤液濃缩通过制备型HPLC(水(10mMNH4HCO3)-CH3CN，23％至53％)纯化残余物以提供目标产物1k(48mg31.3％)，其为白色固体ESI-MS：m/z977.5[M+1]+。步骤8：化合物11的制备将化合物1k(40.0mg0.041mmol)用甲胺的EtOH(33％，10mL)溶液处悝在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩以得到粗制化合物11(32.9mg100％)，将其直接用于下一步骤ESI-MS：m/z803.4[M+1]+。步骤9：化合物2的制备将化合物1l(32.86mg0.041mmol)、Et3N(248.5mg，2.46mmol)和彡氢氟化三乙胺(198.0mg1.2mmol)的吡啶(5mL)溶液在50℃下搅拌5小时。将混合物用THF(10mL)稀释并且在室温下添加异丙氧基三乙基硅烷(541.5mg，4.1mmol)并持续1.5小时浓缩混合物，并苴通过制备型HPLC(水(0.05％NH4OHv/v)-CH3CN0％至15％)纯化残余物以得到目标产物2，其呈铵盐形式(6.7mg)为白色固体。1HNMR(400MHzD2O)δ＝8.18-8.16(d，J＝l0Hz2H)，7.74(s1H)，6.06(s1H)，5.79-5.77(dJ＝8.8Hz，1H)5.62-5.56(m，1H)4.99-4.94(m，1H)4.45(m，1H)4.39-4.34(m，2H)4.15-4.03(m，4H)3.46(s，3H)；31PNMR(162MHzD2O)-1.28(s，1P)-2.65(s，1P)；ESI-MS：m/z689.5[M+1]+步骤9：制备(化合物2，Na盐)将3mL体积的Dowex50W×8200-400(H形式)加入烧杯中(对于6.7mg化合物5铵盐而言)并用去离子水(2x)洗涤。然后向树脂中添加15％H2SO4的去离子水(50mL)溶液并将混合物搅拌15分钟，并且滗析(1x)利用15％H2SO4的去离子水溶液将树脂转移到柱中，并且用15％H2SO4(至少4CV)洗涤并且然后利用去離子水洗涤直至其为中性。将树脂转移回烧杯中并且添加15％NaOH水溶液(50mL)，并且将混合物搅拌15分钟并且滗析(1x)。将树脂转移到柱中并用15％NaOH水溶液(至少4CV)洗涤然后用水洗涤，直至其为中性(至少4CV)将化合物5(6.7mg)溶于去离子水中(6.7mg于1mL中)并添加到柱顶部，并且用去离子水洗脱化合物在早期级汾中洗脱出来，如通过TLC(UV)所检测的将产物冻干以得到目标化合物2，Na盐(6.4mg94.2％)，其为白色泡沫1HNMR(400MHz，D2O)8.16(s1H)，8.13(s1H)，7.74(s1H)，6.04(s1H)，5.78(dJ＝8.8Hz，1H)5.61-5.56(m，1H)4.98-4.93(m，1H)4.65(s，1H)4.44-4.35(m，3H)4.15-4.05(m，4H)3.46(s，3H)；31PNMR(162MHzD2O)-1.26，-2.64；ESI-MS：m/z689.0[M+1]+实施例2步骤1：化合物2b的制备在15℃下，向DMT-2′-OMe-Bz-腺苷-CE亚磷酰胺2a(1.0g1.13mmol)和水(40.6mg，2.25mmol)的无水CH3CN(4mL)溶液中添加三氟乙酸吡啶鎓(261.0mg1.35mmol)。向反应混合粅中加入叔丁胺(4mL)将该混合物浓缩以提供1g的粗制化合物2b，其为白色固体将其与DCM(3x)共蒸发并直接用于下一步骤。ESI-MS：m/z＝450.0[M+1]+(DMT＝4，4′-二甲氧基三苯甲基)步骤2：化合物2c的制备在15℃下，向化合物2b(930.0mg1.12mmol)和水(0.2g，11.2mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中添加二氯乙酸(0.51g4.0mmol)并持续0.5小时。在10分钟之后添加吡啶。将混合物浓缩并通過快速柱层析(CH2Cl2∶MeOH＝5∶1Rf＝0.5)纯化残余物以得到化合物2c(400mg，0.76mmol67.6％收率)，其为白色固体31PNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.05；ESI-MS：m/z＝450.0(M+1)步骤3：化合物2f的制备将化合物2c(860.0mg，1.63mmol)和分子筛(1g)的無水CH3CN(16mL)溶液在15℃下在N2下搅拌10分钟添加1H-咪唑高氯酸盐(5.16g，30.26mmol）在10分钟之后，添加DMT-3′-O-TBDMS-G(iBu)-CE亚磷酰胺2d(2.05g8.11mmol)的无水CH3CN(4mL)溶液。将混合物在室温下搅拌50分钟添加菽丁基氢过氧化物的溶液(TBHP，1.48mL8.14mmol，在己烷中5.5M)将所得混合物在15℃下搅拌1小时。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化(水(10mMNH4HCO3)-CH3CN)残余物以提供化合物2f(600mg0.58mmol，35.7％收率)其为白色固体。1HNMR(400MHzCD3OD)δ8.61(d，J＝5.2Hz1H)，8.41-8.30(m1H)，8.24-8.17(m1H)，8.04-7.90(m2H)，7.61-7.49(m2H)，7.48-7.40(m2H)，6.11-6.03(m1H)，6.02-5.98(m1H)，5.36-5.12(m1H)，4.55-4.43(m2H)，4.41-4.32(m1H)，4.30-4.19(m2H)，4.13-4.02(m1H)，3.99-3.85(m2H)，3.75-3.65(m1H)，3.63-3.53(m1H)，3.37(s3H)，2.70-2.69(m1H)，2.60-2.52(m2H)，1.10-1.03(m6H)，0.82-0.77(m9H)，0.04-0.00(m6H)；31PNMR(162MHz，CD3OD)δ3.173.13，-2.58-2.69；ESI-MS：m/z＝517.1[M/2+1]+和1032.3[M+1]+。步骤4：化合物2i+化合物2j的制备在16℃下向化合物2g(280.0mg，0.27mmol)和分子筛(1g)的吡啶(60mL)溶液中添加55-二甲基-2-氧代-2-氯-1，32-二氧杂-磷杂环己烷(DMOCP，150.2mg0.81mmol)。将混合物在16℃下搅拌1小时添加碘(344.3mg，1.36mmol)和水(48.9mg2.71mmol)。1小时后将反应用Na2SO3饱和溶液淬灭。将混合物过滤并将滤液浓缩通过制备型HPLC(水(10mMNH4HCO3)-CH3CN)纯化残余粅以提供化合物2i和化合物2j的混合物(170mg，0.17mmol60.8％收率)，其为白色固体ESI-MS：m/z＝1030.4[M+H]+。步骤5：化合物2j的制备将化合物2i和化合物2j(170mg0.17mmol)的混合物用甲胺的EtOH(15mL，33％)溶液处理并且将所得的溶液在15℃下搅拌1小时。将粗产物2j(134.3mg)直接用于下一步骤步骤6：化合物1的制备在50℃下，将化合物2j(134.3mg粗制)、Et3N(1.0g，10.0mmol)和三氢氟化彡乙胺(Et3N-3HF807.4mg，5.00mmol)的吡啶(10mL)溶液搅拌5小时将混合物用THF(10mL)稀释，并添加异丙氧基三甲基硅烷(2.2g16.7mmol)。在15℃下搅拌1小时之后将所述混合物在15℃下浓缩并且通过制备型HPLC(水(0.05％NH4OHv/v)-CH3CN)纯化残余物以在冻干后提供化合物1，其呈铵盐的形式(19.5mg0.028mmol)，为白色固体1HNMR(400MHz，D2O)δ8.26(s1H)，8.15(s1H)，7.78(s1H)，6.116(s1H)，5.87(dJ＝8.4Hz，1H)5.66(s，1H)4.95(s，1H)4.48(d，J＝4.4Hz1H)，4.24(m5H)，3.97(dJ＝11.7Hz，1H)3.83(d，J＝12.0Hz1H)，3.69(s3H)；31PNMR(162MHz，D2O)δ-1.57-3.38；ESI-MS：m/z＝688.9[M+H]+。化合物1钠盐的制备将Dowex50W×8，200-400(25mLH型)加入烧杯中，并用去离子水洗涤(60mL)然后向树脂中添加15％H2SO4的去离孓水溶液，并且将混合物轻轻搅拌5分钟并且滗析(50mL)。利用15％H2SO4的去离子水溶液将树脂转移到柱中并且用15％H2SO4(至少4CV)洗涤，并且然后利用去离子沝洗涤直至其为中性将树脂转移回烧杯中，并且添加15％NaOH的去离子水溶液并且将混合物轻轻地搅拌5分钟，并且滗析(1x)将树脂转移到柱中並用15％NaOH的H2O溶液(至少4CV)洗涤，然后用去离子水洗涤直至其为中性。将化合物1铵盐(16mg)溶于最小量的去离子水中，加入柱顶部中并且用去离子沝洗脱。基于UV将适当的CDN级分汇总在一起并冻干以得到化合物1的钠盐形式(13.5mg)。1HNMR(400MHzD2O)δ8.17(s，1H)8.14(s，1H)7.73(s，1H)6.14(s，1H)5.83(d，J＝8.8Hz1H)，5.58-5.52(m1H)，5.01(s1H)，4.98-4.90(m1H)，4.04-4.51(m5H)，4.04(dJ＝11.7Hz，1H)3.78(d，J＝12.0Hz1H)，3.69(s3H)；31PNMR(162MHz，D2O)δ-1.63-2.29；ESI-MS：m/z＝689[M+H]+。实施例3步骤1：化合物3a的制备在室温下向DMT-3′-O-TBDMS-G(iBu)-CE亚磷酰胺化合物2d(1g，1.03mmol)和水(37.1mg2.06mmol)的CH3CN(4mL)溶液中添加三氟乙酸吡啶鎓(238.9mg，1.2mmol)向反应混合物中添加叔丁胺(4mL)。将所得混合物在室温下搅拌20分钟浓缩该混合物以提供化合物3a(941.1mg)，其为白色固体将其与DCM(3x)共蒸发并直接用于下一步骤。步骤2：化合物3b的制备在室温下向化合物3a(941.1mg，1.03mmol)和水(0.19g10.0mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液中添加二氯乙酸(0.47g，3.62mmol在DCM中6％)溶液并持续0.5小时。添加吡啶(0.163g2.06mmol)。在10分钟后浓缩混匼物，并且通过快速柱层析(DCM∶MeOH＝5∶1Rf＝0.5)纯化残余物以得到为白色固体的3c(515mg，0.84mmol)ESI-MSm/z532.1[M+1]+。步骤3：化合物3ea+化合物3eb的制备将化合物3b(500mg0.82mmol)和MS(0.5g)的无水CH3CN(10mL)溶液在室温丅在N2下搅拌3分钟。添加1H-咪唑高氯酸盐(IMP2.54g，15.1mmol)在10分钟后，添加LNA-dA(Bz)-CE亚磷酰胺化合物3c(943mg，1.06mmol)的CH3CN(5mL)溶液将混合物在室温下搅拌50分钟。添加叔丁基氢过氧囮物(TBHP在己烷中5.5M，0.74mL4.09mmol)的溶液。将所得混合物在室温下搅拌1小时浓缩该混合物并通过制备型HPLC(水(10mMNH4HCO3)-ACN)纯化残余物以得到化合物3ea和化合物3eb的混合物(135.7mg，0.132mmol)其为白色固体。将产物混合物直接用于下一步骤ESI-MSm/z1030.1[M+1]+。步骤4：化合物3g的制备在29℃下向化合物3ea化合物3ea(135.7mg，0.132mmol)和分子筛(0.5g)的吡啶(30mL)溶液中添加DMOCP(72.6mg0.39mmol)。將混合物在29℃下搅拌1小时添加碘(166.3mg，0.66mmol)和水(23.6mg1.31mmol)。1小时后将反应用Na2SO3饱和溶液淬灭。将混合物过滤并将滤液浓缩通过制备型HPLC(水(10mMNH4HCO3)-CH3CN，35％至65％)纯化殘余物以提供化合物3g(22mg0.021mmol)，其为白色固体ESI-MSm/z514.5[M/2+1]+和1029.3[M+1]+。步骤5：化合物3h的制备将化合物3g(22mg0.021mmol)用甲胺的EtOH(33％，10mL)溶液处理在室温下搅拌1小时。将反应混合物濃缩以得到粗制化合物3h将其与吡啶(3x)共蒸发，并将其直接用于下一步骤步骤6：化合物6铵盐的制备将化合物3h、Et3N(176.7mg，1.75mmol)和三氢氟化三乙胺(Et3N-3HF140.7mg，0.87mmol)的吡啶(5mL)溶液在50℃下搅拌5小时将混合物用THF(10mL)稀释，并且在15℃下添加异丙氧基三甲基硅烷(384.9mg2.91mmol)并持续1小时。在室温下浓缩混合物并且通过制备型HPLC(沝(0.05％NH4OHv/v)-CH3CN，0％至15％)纯化残余物以在冻干时得到化合物6其呈铵盐形式(6.1mg，0.009mmol)为白色固体。1HNMR(400MHzD2O)8.30(s，1H)8.11(s，1H)7.83(brs，1H)6.19(s，1H)5.96(d，J＝6.8Hz1H)，4.98(s1H)，4.57(s1H)，4.36-4.30(m3H)，4.16(dJ＝6.0Hz，3H)4.04(d，J＝7.6Hz1H)，3.86(dJ＝11.6Hz，2H)；31PNMR(162MHzD2O)-1.73，-3.40；ESI-MSm/z687.0[M+1]+化合物6钠盐的制备将Dowex50W×8，200-400(2mLH型)加入烧杯中，并用去离子水(15mL)洗涤然后向树脂中添加15％H2SO4的去离子水溶液，将混合物輕轻搅拌5分钟并且滗析(10mL)。利用15％H2SO4的去离子水溶液将树脂转移到柱中并且用15％H2SO4(至少4CV)洗涤，并且然后利用去离子水洗涤直至其为中性将樹脂转移回烧杯中，并且添加15％NaOH的去离子水溶液并且将混合物轻轻地搅拌5分钟，并且滗析(1x)将树脂转移到柱中并用15％NaOH的水溶液(至少4CV)洗涤，然后用去离子水洗涤直至其为中性。将化合物6铵盐(3.5mg)溶于最小量的去离子水中，加入柱顶部中并且用去离子水洗脱。基于UV将适当嘚CDN级分汇总在一起并冻干以得到化合物6的钠盐(3.02mg)。1HNMR(400MHzD2O)：δ8.11(s，1H)7.88(s，1H)7.74(s，1H)6.02(s，1H)5.85(d，J＝8.4Hz1H)，5.65-5.58(s1H)，4.91(dJ＝3.2Hz，1H)4.83(s，1H)4.50(d，J＝4.8Hz1H)，4.35-4.28(m1H)，4.26-4.19(m2H)，4.13-4.01(m3H)，3.90(dJ＝8Hz，1H)3.76(d，J＝12.4Hz2H)；31P-NMR(162M[Hz，D2O)δ-1.64-1.91。实施例4步骤1：化合物4ba和化合物4bb的制备将化合物1c(300mg0.57mmol)和分子筛(0.5g)的无水CH3CN(10mL)溶液在29℃下在N2下搅拌3分钟。添加1H-咪唑高氯酸盐(1.76g10.5mmol)。10分钟后添加化合物1g(500mg，0.58mmol)的无水CH3CN(10mL)溶液将混合物在室温下搅拌50分钟，并且添加叔丁基氢过氧化物(TBHP0.52mL，2.84mmol)将所得混合物在29℃下搅拌1小时。浓缩该混合物並通过制备型HPLC(水(10mMNH4HCO3)-CH3CN)纯化残余物以得到化合物4ba和4bb的混合物(100mg0.114mmol)，其为白色固体31PNMR(162MHz，DMSO)-0.66-2.44；ESI-MS：m/z932.3(M+1)。步骤2：化合物4da和化合物4db的制备在28℃下向化合物4ba和化匼物4ba(100.0mg，0.11mmol)和分子筛(0.5g)在吡啶(30mL)中的悬浮剂中添加DMOCP(59.4mg0.32mmol)。将混合物在28℃下搅拌1小时添加碘(136.2mg，0.54mmol)和水(19.3mg1.1mmol)。1小时后将反应用Na2SO3饱和溶液淬灭。将混合物过濾并将滤液浓缩通过制备型HPLC(水(10mMNH4HCO3)-ACN，1％至28％)纯化残余物以提供化合物4da和4db的混合物(50mg0.057mmol)，其为白色固体该产物直接用于下一步骤。步骤3：化合粅3铵盐的制备将化合物4da和4db(50mg，0.057mmol)的混合物用甲胺的EtOH(33％20mL)溶液处理，并将混合物在室温下搅拌2小时浓缩反应混合物以得到粗制化合物3，其通過制备型HPLC(水(0.05％NH4OHv/v)-CH3CN0％至10％)纯化，以得到化合物3铵盐其为白色固体(16mg，0.023mmol)31PNMR(162MHz，D2O)-1.53-3.41。产物通过制备型HPLC(水(0.05％NH4OHv/v)-CH3CN0％至10％)进一步纯化以提供化合物3，其呈銨盐形式为白色固体。步骤4：化合物3钠盐的制备将化合物3铵盐在高真空下干燥以得到白色固体(12mg)。将Dowex50W×8200-400(H型，3mL)加入烧杯中(对于12mg的化合物6洏言)并用去离子水(2x)洗涤然后向树脂中加入15％H2SO4的去离子水(50mL)溶液，并且将混合物搅拌15分钟并滗析(1x)利用15％H2SO4的去离子水溶液将树脂转移到柱中，并且用15％H2SO4(至少4CV)洗涤并且然后利用去离子水洗涤直至其为中性。将树脂转移回烧杯中并且添加15％NaOH的去离子水溶液(50mL)，并且将混合物搅拌15汾钟并且滗析(1x)。将树脂转移到柱中并用15％NaOH的去离子水溶液(至少4CV)洗涤然后用去离子水洗涤，直至其为中性(至少4CV)将化合物3溶于去离子水Φ(12mg于1mL中)，添加到柱顶部并且用去离子水洗脱。转化的钠盐在早期级分中洗脱出来如通过TLC(UV)所检测的。将产物冻干以得到化合物3钠盐(7.4mg，0.010mmol)1HNMR(400MHz，D2O)δppm8.17(s1H)，8.14(s1H)，7.74(s1H)，6.14(s1H)，5.79(dJ＝8.8Hz，1H)5.65-5.59(m，1H)5.02-5.00(m，1H)4.44(s，1H)4.36-4.29(m，3H)4.15-4.11(m，3H)4.04-4.01(m，1H)3.66(s，3H)3.46(s，3H)；31PNMR(162MHzD2O)-1.53，-2.62；ESI-MSm/z702.5(M+1)实施例5步骤1：化合物5b的制备向DMT-2′-F-dA(Bz)-CE亚磷酰胺5a(2.20g，2.51mmol)的CH3CN(12.0mL)溶液中添加沝(90.5mg5.02mmol，2.0当量)和三氟乙酸吡啶鎓(582.1mg3.01mmol，1.2当量)将混合物在25℃下搅拌5分钟。然后添加叔丁胺(12.0mL)并将反应混合物在25℃下搅拌15分钟将混合物减压浓缩鉯得到泡沫，将其溶于CH3CN(10.0mL)中并再次浓缩以得到化合物5b(1.69g2.29mmol，91.0％收率)其为白色泡沫。ESI-MS：m/z740.2[M+H]+步骤2：化合物5c的制备向化合物5b(1.69g，2.29mmol)的CH2Cl2(24.0mL)溶液中缓慢添加水(411.8mg21.9mmol，10.0当量)和22-二氯乙酸溶液(在DCM中6％，24mL)将混合物在25℃下搅拌0.5小时。用吡啶(2mL)淬灭反应并且浓缩反应混合物以得到残余物，将其通过硅胶柱銫谱(DCM/MeOH＝10/1至5/1)纯化以得到化合物5c(856mg，1.62mmol70.9％收率)，其为白色泡沫步骤3：化合物5e的制备向化合物5c(380mg，0.70mmol)的CH3CN(12.0mL)溶液加入分子筛(0.5g)将所得混合物在25℃下搅拌10汾钟。添加1H-咪唑高氯酸盐(IMP356.7mg，2.1mmol3.0当量)，并在添加DMT-3′-O-TBDMS-G(iBu)-CE亚磷酰胺2d((JJ.Am.Chem.Soc.2001123，1.6mg0.84mmol，1.2当量)之前将混合物再搅拌10分钟。将混合物在25℃下搅拌1小时以得到化匼物5d的溶液(CH3CN中的溶液)然后在25℃下向上述反应混合物中添加N，N-二甲基-N′-(5-亚砜基-12，4-二噻唑-3-基)甲基甲亚胺酰胺(DDTT715.7mg，3.49mmol5当量)并在相同温度下搅拌1小时。将反应混合物过滤并且将滤液在减压下浓缩以得到残余物，将其通过制备型HPLC(H2O-CH3CN)纯化以提供化合物5e(130.0mg0.125mmol，两个步骤的收率为18.0％)其为皛色固体。ESI-MS：m/z1036.1[M+H]+步骤4：化合物5f的制备在25℃下向化合物5e(130.0mg，0.125mmol)的吡啶(24mL)溶液中添加2-氯-55-二甲基-1，32-二氧磷杂环己烷2-氧化物(DMOCP，69.5mg0.38mmol，3.0当量)将混合物在25℃搅拌1小时以得到化合物5f的溶液(127.7mg，0.125mmol100％收率，吡啶溶液)其无需进一步纯化而用于下一步骤。步骤5：化合物5ga+化合物5gb的制备在25℃下向化合粅5f的(127.7mg，0.125mmol)吡啶溶液中添加3H-苯并[c][12]二二噻吩-3-酮(211.1mg，1.26mmol10当量)，并且将所得混合物在25℃下搅拌1小时将反应混合物过滤，并将滤液减压浓缩以得到残餘物通过制备型HPLC(水(0.225％甲酸)-CH3CN)纯化所述残余物以得到化合物5ga(22.0mg，0.021mmol两个步骤中的收率为18.1％)，其为白色固体和化合物5gb(55.0mg，0.052mmol两个步骤中的收率为45.2％)。ESI-MS：m/z1050.2[M+H]+525.8[M/2+H]+(化合物5ga)。ESI-MS：m/z1050.2[M+H]+525.6[M/2+H]+(化合物5gb)。步骤6：化合物5hb的制备将化合物5gb(55.0mg0.052mmol，1.00当量)用甲胺(3.00mL在EtOH中35％)溶液处理，并将所得混合物在25℃下搅拌12小时将反應混合物减压浓缩以得到化合物5hb(39.0mg，0.047mmol90.5％收率)，其无需进一步纯化而用于下一步骤ESI-MS：m/z823.1[M+H]+。步骤7：化合物4铵盐的制备在25℃下，向化合物5hb(44.0mg0.053mmol)的吡啶(13.0mL)溶液中添加Et3N(324.7mg，3.2mmol60当量)和三三氢氟化三乙胺(258.6mg，1.6mmol30当量)，并且将混合物在50℃下搅拌5小时然后在15℃下添加异丙氧基三甲基硅烷(707.4mg，5.3mmol100当量)并攪拌1小时。将混合物在15℃下浓缩并且通过制备型HPLC(水(0.05％NH4OHv/v)-CH3CN)纯化残余物以得到化合物4，其呈铵盐形式(6.0mg0.008mmol，15.8％收率)为白色固体。1HNMR(400MHzD2O)δ8.33(s，1H)8.25(s，1H)7.85(s，1H)6.45(d，J＝14.3Hz1H)，5.92(dJ＝8.5Hz，1H)5.77(s，1H)5.51(s，0.5H)5.38(s，0.5H)5.23(d，J＝21.5Hz1H)，4.53-4.42(m5H)，4.10(dJ＝11.3Hz，1H)3.99(d，J＝12.8Hz1H)；19FNMR(376MHz，D2O)δ-122.94(brs，1F)；31PNMR(162MHzD2O)δ55.99(brs，1P)51.19(brs，1P)；ESI-MS：m/z708.9[M+H]+步骤6a：化合物5ha的制备将化合物5gb(13.0mg，0.012mmol1.00当量)鼡甲胺(1.00mL，在EtOH中35％)溶液处理并将溶液在25℃下搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩以得到化合物5ha(9.0mg0.011mmol，88.4％收率)其无需进一步纯化而用于下一步驟。ESI-MS：m/z823.3[M+H]+步骤7a：化合物5，铵盐的制备在25℃下向化合物5ha(39.0mg，0.047mmol)的吡啶(7.0mL)溶液中添加Et3N(287.8mg2.84mmol，60当量)和三三氢氟化三乙胺(229.2mg1.42mmol，30当量)将混合物在50℃下搅拌5尛时，然后在15℃下添加异丙氧基三甲基硅烷(627.0mg4.74mmol，100当量)并搅拌1小时将混合物在15℃下浓缩，并且通过制备型HPLC(水(0.05％NH4OHv/v)-CH3CN)纯化残余物以得到化合物5其呈铵盐形式(6.60mg，0.009mmol19.6％收率)，为白色固体1HNMR(400MHz，D2O)δ8.54(s1H)，8.25(s1H)，7.84(s1H)，6.46(dJ＝13.8Hz，1H)5.94(d，J＝8.3Hz1H)，5.81-5.75(m1H)，5.54(dJ＝2.8Hz，0.5H)5.41(d，J＝3.0Hz0.5H)，5.30-5.23(m1H)，4.54-4.40(m5H)，4.09-4.04(m2H)；19FNMR(376MHz，D2O)δ-201.92(brs1F)；31PNMR(162MHz，D2O)δ55.97(s1P)，53.90(brs1P)；MS：m/z708.9[M+H]+。步骤8：化合物4钠盐的制备将Dowex50W×8，200-400(3mLH型)加入烧杯中，并用去离子水洗涤(15mL)然后向树脂中添加15％H2SO4的去离子水溶液，将混合物轻轻搅拌5分鍾并且滗析(10mL)。利用15％H2SO4的去离子水溶液将树脂转移到柱中并且用15％H2SO4(至少4CV)洗涤，并且然后利用去离子水洗涤直至其为中性将树脂转移回燒杯中，并且添加15％NaOH的去离子水溶液并且将混合物轻轻地搅拌5分钟，并且滗析(1x)将树脂转移到柱中并用15％NaOH的水溶液(至少4CV)洗涤，然后用去離子水洗涤直至其为中性。将化合物4铵盐(6.9mg)溶于最小量的去离子水中，加入柱顶部中并且用去离子水洗脱。基于UV将适当的CDN级分汇总茬一起并冻干以得到化合物4的钠盐形式(6.45mg)。1HNMR(400MHzD2O)δ8.41(s，1H)8.12(s，1H)7.73(s，1H)6.35(d，J＝13.6Hz1H)，5.83(dJ＝8.4Hz，1H)5.72-5.68(m，1H)5.43(d，J＝2.8Hz0.5H)，5.30(dJ＝2.8Hz，0.5H)5.18-5.10(m，1H)4.65-4.29(m，5H)4.05-3.93(m，2H)；19FNMR(376MHzD2O)δ-201.76；31PNMR(162MHz，D2O)δ55.8853.91。步骤9：囮合物5钠盐的制备将Dowex50W×8，200-400(3mLH型)加入烧杯中，并用去离子水洗涤(15mL)然后向树脂中添加15％H2SO4的去离子水溶液，将混合物轻轻搅拌5分钟并且滗析(10mL)。利用15％H2SO4的去离子水溶液将树脂转移到柱中并且用15％H2SO4(至少4CV)洗涤，并且然后利用去离子水洗涤直至其为中性将树脂转移回烧杯中，并苴添加15％NaOH的去离子水溶液并且将混合物轻轻地搅拌5分钟，并且滗析(1x)将树脂转移到柱中并用15％NaOH的水溶液(至少4CV)洗涤，然后用去离子水洗涤直至其为中性。将化合物5铵盐(6.0mg)溶于最小量的去离子水中，加入柱顶部中并且用去离子水洗脱。基于UV将适当的CDN级分汇总在一起并冻幹以得到化合物5的钠盐形式(5.12mg)。1HNMR(400MHzD2O)δ8.15(s，1H)8.12(s，1H)7.72(s，1H)6.34(d，J＝14.4Hz1H)，5.81(dJ＝8Hz，1H)5.65-5.58(m，1H)5.45(d，J＝3.2Hz0.5H)，5.32(dJ＝3.6Hz，0.5H)5.20-5.05(m，1H)4.65-4.29(m，5H)3.90-4.04(m，2H)；19FNMR(376MHzD2O)δ-201.92；31PNMR(162MHz，D2O)δ55.7453.23；MS：m/z709.00[M+H]+。实施例6步骤1：囮合物6d的制备将核苷化合物6a(1.63g2.12mmol)与无水甲苯∶无水乙腈(1∶1，v/v3×20mL)的混合物共蒸发，然后溶于无水乙腈(50mL)和亚磷酰胺6b(2.1gr2.12mmol)中。将分子筛粉末(4.0gr)加入其Φ将所得的非均相混合物用氩气鼓泡4分钟。在室温下搅拌该混合物30分钟后在室温下添加0.45M四唑的乙腈溶液(30mL，12.72mmol)在搅拌所述反应45分钟之后，将反应混合物过滤然后用饱和NaHCO3(1×20mL)水溶液和饱和NaCl(1×20mL)水溶液洗涤，经MgSO4干燥并将滤液蒸发至干燥以提供亚磷酸盐化合物6c，其无需进一步纯囮而直接用于下一步骤将该粗亚磷酸盐化合物6c溶于无水CH2Cl2(40mL)中，然后向其中添加分子筛粉末(4.0gr)将所得的非均相混合物用氩气鼓泡4分钟。在室溫下搅拌该混合物30分钟后在0℃下在5分钟内非常缓慢地添加硼烷二甲硫醚络合物溶液(THF中2.0M，BH3-DMS3.49mL，6.99mmol)在室温下将反应搅拌20分钟后，将反应混合粅快速过滤然后稀释EtOAc(120mL)，用水淬灭(20mL)分离各相，并用水(1×20mL)、NaCl饱和水溶液(1×20mL)洗涤有机相并且然后水相用EtOAc(1×20mL)反萃取。将合并的有机相蒸发至幹燥并且通过硅胶快速柱层析(0-85％EtOAc的己烷溶液，v/v)纯化所得的粗料以得到硼烷磷酸二聚体6d(980mg)。ESI-MS：m/z1670.30[M+H]+步骤2：化合物6e的制备Di-DMTr-硼烷磷酸二聚体6d(2.3gr，1.37mmol)溶於80％含水AcOH∶CH3CN(3∶1v/v，13mL)中在37℃下搅拌该反应混合物并持续16小时之后，用EtOAc(70mL)稀释该混合物然后用NaHCO3(3×20mL)饱和水溶液和NaCl(1×15mL)饱和水溶液洗涤。将有机相蒸发至干燥得到粗制残余物，将所述粗制残余物通过快速柱层析在硅胶上快速柱层析(20-100％丙酮的己烷溶液v/v)以提供二醇-硼烷磷酸二聚体6e(0.9g)。ESI-MS：m/z1066.45[M+H]+步骤3：化合物6f的制备将二醇核苷化合物6e(0.55g，0.516mmol)与无水甲苯：无水乙腈(1∶1v/v，3×20mL)的混合物共蒸发然后溶于无水乙腈(20mL)，并向其中添加分子筛粉末(1.0g)将所得的非均相混合物用氩气鼓泡4分钟。在室温下搅拌该混合物30分钟后在室温下添加0.45M四唑的乙腈溶液(7mL，3.09mmol)然后在将反应搅拌75分钟後，将混合物过滤并且滤液随后用饱和NaHCO3(1×20mL)水溶液和饱和饱和NaCl(1×20mL)水溶液洗涤，经MgSO4干燥(搅拌5分钟然后过滤)，并且蒸发至于燥以得到化合物6f所得混合物无需进一步纯化而用于下一步骤。将该粗亚磷酸酯6f溶于无水CH2Cl2(20mL)中然后向其中加入分子筛粉末(1.0g)。将所得的非均相混合物用氩气皷泡4分钟在室温下搅拌该混合物30分钟后，在0C下在5分钟内非常缓慢地添加硼烷二甲硫醚络合物溶液(THF中2.0MBH3-DMS，0.93mL1.84mmol)。在室温下将搅拌反应后将反应混合物快速过滤，然后用EtOAc(80mL)稀释并且用水淬灭(20mL)。分配各相并且将有机相用NaCl(1×20mL)洗涤，然后将水相用EtOAc(1×20mL)反萃取将合并的有机相蒸发至幹燥，通过在硅胶上快速柱层析(0-10％MeOH的二氯甲烷溶液v/v)纯化所得粗料，以得到完全受保护的环状硼烷磷酸酯6f(480mg75％纯)。ESI-MS：m/z1179.73[M+H]+步骤4：化合物6g的制備将3′-甲硅烷基-G(iBu)-2’-甲硅烷基-A(Bz)-2’，3’-环二核苷酸硼烷磷酸酯6f(437mg约75％纯)溶于氨水溶液：EtOH的混合物中(7mL，3∶1v/v)。在50℃下将反应混合物搅拌16小时后將反应混合物浓缩至干燥并与EtOH(2×10mL)和甲苯(2×20mL)共蒸发。将所得的粗固体用二氯甲烷(40mL)洗涤通过过滤收集沉淀以得到经di-TBS保护的环状二聚体6g(ESI-MS：m/z896.20[M-H]-)，其無需进一步纯化而用于下一反应为了除去TBS基团，将环状二聚体化合物6g(350mg粗制)溶于无水DMSO(5.5mL)中并向其中加入三氢氟化三乙胺(HF.3TEA，2.8mL和三甲胺0.6mL)中。將反应混合物在50℃下搅拌3.5小时后将其用三乙胺中和，用制备型HPLC(缓冲液A：50mM三乙铵乙酸酯的H2O溶液；缓冲液B：50mM三乙铵乙酸酯的CH3CN溶液梯度：在30汾钟内0-30％的B，流量卡24mL/min)纯化以提供硼烷磷酸酯6i(9mg)和6j(4mg)的两种异构体其为三乙铵盐，为白色固体ESI-MS：m/z668.6[M-H]-。步骤5：呈钠盐形式的化合物7和化合物8的制備将Dowex50W×8200-400(3mL，H型)加入烧杯中并用去离子水洗涤(20mL)。然后向树脂中添加15％H2SO4的去离子水溶液将混合物轻轻搅拌5分钟，并且滗析(10mL)利用15％H2SO4的去离孓水溶液将树脂转移到柱中，并且用15％H2SO4(至少4CV)洗涤并且然后利用去离子水洗涤直至其为中性。将树脂转移回烧杯中并且添加15％NaOH的去离子沝溶液，并且将混合物轻轻地搅拌5分钟并且滗析(1x)。将树脂转移到柱中并用15％NaOH的水溶液(至少4CV)洗涤然后用去离子水洗涤，直至其为中性將环状硼磷酸酯6i(9mg)和6j(4mg)的两个异构体的三乙基铵形式溶解于最小量的去离子水中，添加到柱顶部并用去离子水洗脱。基于UV将适当的CDN级分汇總在一起并冻干以分别得到化合物7(8.2mg)和化合物8(3.3mg)的钠盐形式。化合物7：1HNMR(400MHzD2O)：δ8.15(s，1H)8.09(s，1H)7.99(s，1H)6.01(s，1H)5.93(d，J＝8.7Hz1H)，4.98-4.93(m1H)，4.87-4.80(m1H)，4.74-4.60(m1H)，4.42-4.37(m2H)，4.31(s1H)，4.24-4.15(m2H)，3.92-3.82(m2H)，0.5-0.5(非常寬的峰6H)；31PNMR(162MHz，D2O)94.70(非常宽的峰)；ESI-MS：m/z668.6[M-1]-化合物8：1HNMR(400MHz，D2O)：δ8.12(s1H)，8.10(s1H)，7.95(s1H)，5.99(dJ＝2.4Hz，1H)5.92(d，J＝8.4Hz1H)，5.22-5.15(m1H)，4.83-4.76(m1H)，4.75-4.71(m1H)，4.50(dJ＝4Hz，1H)4.40-4.30(m，1H)4.31(s，1H)4.25-4.18(m，1H)4.15-4.10(m，1H)4.02-3.96(m，1H)3.90-3.84(m，1H)-0.2to0.9(非常宽嘚峰，6H)；31PNMR(162MHzD2O)δ93.75(非常宽的峰)；ESI-MS：m/z：668.7[M-1]-。实施例7步骤1：化合物7c的制备将核苷化合物1f(2.3g3.43mmol)与无水甲苯/无水乙腈(1∶1，v/v3×50mL)的混合物共蒸发，然后溶于无沝乙腈(80mL)中将分子筛粉末(4.0g)和四唑的乙腈(61mL，0.45M27.44mmol)溶液加入反应混合物中。用鼓泡Ar(g)吹扫所得的非均相混合物并持续4分钟在室温下搅拌10分钟之后，在室温下添加amidite7a(3.0g3.43mmol，ChemGenesCorp.)的无水乙腈(15mL)溶液在室温下搅拌1小时45分钟后，将反应混合物用乙酸乙酯(250mL)稀释、过滤并且用饱和NaHCO3水溶液(1×40mL)和盐水(1×40mL)洗滌滤液。然后将滤液干燥(MgSO44)搅拌并持续5分钟，过滤并且将滤液浓缩至干燥以提供亚磷酸酯7b(ESI-MS：m/z1444.45[M+1]+-)。该粗制亚磷酸酯化合物无需进一步纯化即鼡于下一步骤将粗制化合物溶于无水吡啶(100mL)中，并且在室温下添加(E)-NN-耳机架-N′-(3-硫基-3H-1，24-噻唑-5-基)甲脒(DDTT，2.12g10.29mmol)。在室温下搅拌1小时后将反应混匼物用乙酸乙酯(250mL)稀释，随后用饱和NaHCO3水溶液(1×40mL)和盐水(1×40mL)洗涤并且浓缩至干燥。水相用乙酸乙酯(1×20mL)萃取将合并的有机相在减压下浓缩至干燥以得到粗料，将其通过硅胶快速色谱(0-8％MeOH的CH2Cl2溶液v/v)纯化以得到-二-DMTr-硫代磷酸酯二聚物7c(4.6g，～92％约90％纯度)。ESI-MS：m/z1476.90[M+H]+步骤2：化合物7d的制备将二聚体7c(4.5g，3.05mmol)溶于80％含水AcOH：乙(90mL8∶2，v/v)中在45℃下将反应混合物搅拌20小时后，将混合物用乙酸乙酯(400mL)稀释并且随后用饱和NaHCO3水溶液(3×80mL)和盐水(1×50mL)洗涤。分离沝相并且用乙酸乙酯(1×20mL)萃取。将合并的有机相在减压下浓缩至干燥并将所得的粗制残余物通过硅胶快速色谱(0-15％MeOH的CH2Cl2溶液，v/v)纯化以得到二聚物7d(1.65g63％)。ESI-MS：m/z872.10[M+H]+步骤3：化合物7f的制备将二聚体化合物7d(275mg，0.315mmol)与无水甲苯/无水乙腈(1∶1v/v，3×10mL)的混合物共蒸发然后溶于无水乙腈中(20mL，超声处理5分鍾以完全溶解化合物7d)然后添加分子筛粉末(0.6g)和四唑的乙腈(5.6mL，0.45M2.52mmol)溶液。用鼓泡Ar(g)将所得的非均相混合物吹扫4分钟在室温下搅拌混合物10分钟后，在室温下在20分钟内分五份添加2-氰基乙基NN-二异丙基氯代亚磷酰胺(142mg，0.473mmol1.5当量)。在室温下搅拌90分钟之后反应混合物用乙酸乙酯(60mL)稀释、过滤並且滤液随后用饱和NaHCO3(1×20mL)水溶液和盐水(1×20mL)洗涤。然后将滤液干燥(MgSO44)同时搅拌5分钟、过滤并且将滤液减压浓缩至干燥以得到化合物7e(ESI-MS：m/z971.10[M+1]+-)。所得的殘余物不经进一步纯化即用于下一步骤将粗制化合物7e溶于无水二氯甲烷(25mL)中，向其中添加分子筛粉末(0.5g)用鼓泡Ar(g)将所得的非均相混合物吹扫4汾钟。在室温下搅拌混合物10分钟后将混合物冷却至0℃。在0℃下在5分钟内非常缓慢地添加硼烷二甲硫醚络合物溶液(THF中2.0MBH3-DMS，550μL3.5当量)，并将反应混合物在室温下搅拌12分钟然后将混合物快速过滤，用乙酸乙酯(80mL)稀释并用水(20mL)淬灭。有机相用盐水(1×20mL)洗涤并且水层用乙酸乙酯(1×20mL)萃取将合并的有机层减压浓缩至干燥以得到粗制残余物，将其通过硅胶快速色谱(0-10％MeOH的二氯甲烷溶液v/v)纯化以得到非对映体7c的混合物(130mg，2步骤为～42％)ESI-MS：m/z984.95[M+H]+。步骤4：化合物7g和化合物7h的制备将非对映体异构体7f(130mg)的混合物溶于氨水/乙醇(7mL3∶1，v/v)的混合物中在50℃下将反应混合物搅拌18小时后，將反应混合物浓缩至干燥并与乙醇(2×10mL)和甲苯(2×20mL)共蒸发将所得粗固体用二氯甲烷(15mL)洗涤，通过过滤收集并且通过反相制备型HPLC纯化(柱：Synergi4μ，HydroRP，250mm×30mm流动相：缓冲液A：50mM三乙胺乙酸酯的H2O溶液；缓冲液B：50mM三乙基铵乙酸盐的CH3CN溶液，梯度：在30分钟内0-30％B流量卡24mL/min)以得到呈三乙铵乙酸酯(TEAA)盐形式的第一次要硫代磷酸酯异构体7g(8.7mg)和第二主要硫代磷酸酯异构体7h(13.1mg)。ESI-MS：m/z：703.1[M-1]-步骤5：化合物9和化合物10的制备将Dowex50W×8，200-400(5mLH型)加入烧杯中，并用去离子沝洗涤(30mL)然后向树脂中添加15％H2SO4的去离子水溶液，将混合物轻轻搅拌5分钟然后滗析(30mL)。利用15％H2SO4的去离子水溶液将树脂转移到柱中并且用15％H2SO4(臸少4CV)洗涤，并且然后利用去离子水洗涤直至获得中性pH7将树脂转移回烧杯中，添加15％NaOH的去离子水溶液将混合物轻轻地搅拌5分钟，然后滗析(1x)将树脂转移到柱中并用15％NaOH的水溶液(至少4CV)洗涤，然后用去离子水洗涤直至获得中性pH7。将每种硫代磷酸酯异构体7g(8.7mg)和7h(13.1mg)TEAA盐溶于最小量的去离孓水中添加到柱顶部，并且用去离子水洗脱将化合物9和10的合适的级分汇总在一起并冻干，以分别得到呈钠盐形式的化合物10(7.8mg)和化合物9(12.4mg)囮合物9(主要异构体)：1HNMR(400MHz，D2O)：δ8.07(s1H)，7.97(s1H)，7.86(s1H)，6.25(dJ＝16.4Hz，1H)5.86(d，J＝8.4Hz1H)，5.52(dJ＝3.6Hz，0.5H)5.40(d，J＝3.6Hz0.5H)5.16-5.19(m，1H)4.83-4.89(m，1H)4.41-4.45(m，2H)4.25-4.32(m，2H)4.06-4.17(m，2H)3.88-3.94(m，1H)3.46(s，3H)-0.1至0.65(非常宽的峰，3H)；31PNMR(162MHzD2O)：δ94-95(非常寬的峰，硼烷磷酸酯)52.59(硫代磷酸酯)；19FNMR(379MHz，D2O)：δ-201.7(多重峰)；ESI-MS：m/z：703.1[M-1]-化合物10(次要异构体)：1HNMR(400MHz，D2O)：δ8.18(s1H)，8.13(s1H)，8.07(s1H)，6.31(dJ＝15.6Hz，1H)5.91(d，J＝8.4Hz1H)，5.65(dJ＝2.8Hz，0.5H)5.50(d，J＝2.8Hz0.5H)5.07-5.30(m，2H)4.40-4.48(m，2H)4.20-4.35(m，2H)4.10-4.14(m，1H)3.96-4.00(m，1H)3.83-3.88(m，1H)3.48(s，3H)0.2至0.8(非常宽的峰，3H)；31PNMR(162MHzD2O)：δ94-95(非常宽的峰，硼烷磷酸酯)57.79(硫代磷酸酯)；19FNMR(379MHz，D2O)：δ-202.4(多重峰)；ESI-MS：m/z：703.1[M-1]-实施例8步骤1：化合粅8a的制备向化合物7b(8g，5.538mmol)的CH2Cl2(80mL)溶液中添加分子筛粉末(8g)并且将所得的非均相混合物用氩气鼓泡4分钟。在室温下搅拌30分钟后在0℃下在5分钟内非常緩慢添加硼烷二甲硫醚络合物溶液(THF中2.0M，BH3-DMS9.138mL，18.277mmol)在室温下将反应搅拌2小时后，将反应混合物快速过滤用CH2Cl2(40mL)稀释并用水(50mL)淬灭。分离相并且依佽用水(1×50mL)、盐水(1×50mL)洗涤有机层，并且用CH2Cl2(1×50mL)反萃取水层将合并的有机层减压浓缩至干燥并且所得的粗料通过硅胶快速柱层析(石油醚/EtOAc＝1/0～0/1)纯囮而获得化合物8a(7.5g，5.143mmol)其为淡黄色油状物。步骤2：化合物8b的制备将化合物8a(7.5g5.143mmol)加入CH3CN(20mL)在80％乙酸水溶液(60mL)中的溶液中(CH3CN