液体制剂 第一节 概述 液体制剂是指药物分散在液体分散介质中所制成的内服或外用制剂。 对于由浸出法或经灭菌 法制备的液体制剂将分别在浸出制剂和注射剂或其它章节中论述。 液体制剂的分散相， 可以是固体、 液体或气体药物， 在一定条件下分别以颗粒、 液滴、 胶粒、 分子、离子或其混合形式存在于分散介质中。药物在这样的分散系统中，分散介质的种类、 性质和药物分散粒子的大小对药物的作用、疗效和毒性等
有很大影响。 (一)．特点 液体制剂与固体制剂(散剂、片剂等)相比有以下特点： (1)药物的分散度大，接触面积大，吸收快，能迅速发挥疗效。 (2)给药途径广泛，可用于内服，也可用于皮肤、粘膜和腔道给药。 (3)便于分取剂量，服用方便。 (4)减少某些药物的刺激性。一些易溶性固体药物如溴化物、碘化物、水合氯醛等口服后， 因局部浓度过高，对胃肠道有刺激性，若制成液体制剂则易控制浓度而减少刺激。 但液体制剂尚存在许多需要注意和有待解决的问题， 如化学稳定性差， 药物之间容易发生作 用而致减弱或失去原有的效能；以水为溶剂者易发生水解或霉败；非水溶剂的生理作用大、 成本高，且有携带、运输、贮存不便等缺点。 (二)．质量要求 (1)溶液型液体制剂应澄明，乳浊液型或混悬液型制剂应保证其分散相粒子小而均匀，振摇 时可均匀分散。 (2)浓度准确、稳定、久贮不变。 (3)分散介质最好用水，其次是乙醇、甘油和植物油等。 (4)制剂应适口、无刺激性。 (5)制剂应具有一定的防腐能力。 (6)包装容器大小适宜，便于病人服用。 二、液体制剂的分类 液体制剂尚没有较理想的分类方法， 目前常用的分类方法有两种， 即按分散系统分类和按给 药途径及应用方法分类。 (一)按分散系统分类 分成均相(单相)与非均相 (多相)液体制剂。在均相液体制剂中，药物以分子、离子形式分散 在液体分散介质中，没有相界面的存在，称为溶液(真溶液)。非均相液体 制剂中，药物是 以微粒(多分子聚集体)或液滴的形式分散在液体分散介质中， 表 2―1 分散体系的分类 类型 分散相粒子大小 特征 举例 分子分散系 &lnm 无界面，均相，热力学稳定体系，扩散快，能透过滤纸和某些半透膜，形成真溶液 氯化钠，葡萄糖等水溶液 胶体分散系 高分子溶液 1～lOOnm无界面，均相，热力学稳定体系，形成真溶液，扩散慢，能透过滤纸，不能透过半透膜 明胶、蛋白质等的水溶液 溶胶 有界面，非均相，热力学不稳定体系，扩散慢，能透过滤纸，不能透过半透膜 胶体硫、氢氧化铁等溶胶 粗分散系 &lOOnm 有界面，非均相，热力学不稳定体系，形成混悬剂或乳剂，扩散很慢或不扩散，显徽镜下可 见 无眯氯霉素混悬剂，鱼肝油乳剂等 (二)按给药途径与应用方法分类 1．内服液体制剂：如合剂、芳香水剂、糖浆剂、部分溶液剂、滴剂等。 2．外用液体制剂，包括有： (1)皮肤用液体制剂如洗剂、搽剂等。 (2)五官科用液体制剂如洗耳剂、滴鼻剂、含漱剂、滴牙剂等。 (3)直肠、阴道、尿道用液体制剂如灌肠剂、灌洗剂等。 三、液体制剂常用溶剂 优良的溶剂应该化学性质稳定、不影响主药的作用和含量测定、毒性小、成本低、无臭味且 具有防腐性等。 (一)极性溶剂 1．水(water) 水是最常用的极性溶剂，本身无任何药理及毒理作用，价廉易得。能与乙醇、甘油、丙二醇 等极性溶剂任意混合。但水性液体制剂不稳定，易长霉，不宜久贮。配制水性液体制剂宜用 蒸馏水或去离子水，因饮用水杂质较多，故不宜用作溶剂。 2．乙醇(alcohol) 乙醇是除水以外最常用的有机极性溶剂。可与水、甘油、丙二醇等任意混合。乙醇的溶解范 围也很广， 能溶解大部分有机物质和植物中成分， 如生物碱及其盐类、 甙类、 挥发油、 树脂、 鞣质及某些有机酸和色素等。 其毒性比其它有机溶剂小， 20％以上的乙醇即具有防腐作用。 但与水相比有成本高，本身有药理作用，易挥发及易燃烧等缺点，其制剂应密闭贮存。 3．甘油(glycerin) 甘油为粘稠性液体， 味甜(为蔗糖甜度的 60％)、 毒性小， 能与水、 乙醇、 丙二醇等任意混合。 可内服，也可外用。甘油多作为粘膜用药的溶剂，如酚甘油、硼酸甘油、碘甘油等。在外用 液体制剂中，甘油还有防止干燥(作保湿剂)、滋润皮肤、延长药物局部疗效等作用。此外， 甘油有防腐性，但成本高。 4．丙二醇(propyleneglycol) 药用品是 1，2―丙二醇，性质与甘油相似，但粘度较甘油小，可作为内服及肌内注射用药 的溶剂，毒性及刺激性小。 5．聚乙二醇类(polyethyleneglycol，PEG) 低聚合度的聚乙二醇，如 PEG300～400，为透明液体，能与水任意混合，并能溶解许多水 溶性无机盐和水不溶性有机物。 6．二甲基亚砜(dimethylsulfoxide，DMSO) 本品具有较大的极性，其结构为(CH3)2SO，能与水、乙醇、甘油、丙二醇等相混合，一般 用其 40％一 60％的水溶液为溶剂。本品溶解范围很广，许多难溶于水、甘油、乙醇、丙二 醇的药物， 在本品中往往可以溶解， 故有“万能溶剂”之称。 但本品高浓度可引起皮肤灼烧感、瘙痒及发红。 (二)非极性溶剂 1．脂肪油(fattyoils) 脂肪油为常用的一类非极性溶剂，能溶解油溶性药物如激素、挥发油、游离生物碱及许多芳 香族化合物等。常用的有麻油、豆油和花生油等植物油，多用于外用制剂，如洗剂、搽剂、 滴鼻剂等。本品不能与水、乙醇、甘油等混合。 2．液状石蜡(1iquidparaffin) 本品为无色透明液体，是从石油矿中所得的液状烃的混合物。 3．油酸乙酯(ethyloleate) 本品为淡黄色或几乎无色易流动的油状液体， 酸值≤0.5， ， 碘值 75～85， 皂化值 177～188。 4．肉豆蔻酸异丙酯(isopropylmyristate) 本品常用作外用药物的溶剂， 特别当药物需要与患部直接接触或渗透时更为理想。 本品刺激 性极低，无过敏性，可忍受性优于麻油和橄榄油。 第二节 溶解度、溶解速度及影响因素 一、溶解度及溶解速度 (一) 溶解度 药物的溶解度(solubility)是指在一定温度下(气体要求在一定压力下)，在一定量溶剂的饱和 溶液中溶解的溶质量。 《中国药典》1995 年版二部用以下名词表示药物的溶解度： 极易溶解：指溶质 1g(m1)能在溶剂不到 lml 中溶解。 易溶，指溶质 1g(ml)能在溶剂 1～不到 10ml 中溶解。 溶解：指溶质 18(ml)能在溶剂 10～不到 30ml 中溶解。 略溶：指溶质 1g(m1)能在溶剂 30～不到 lOOml 中溶解。 微溶；指溶质 1g(m1)能在溶剂 lOO～不到 1000ml 中溶解。 极微溶解；指溶质 1g(m1)能在溶剂 1000～不到 10000ml 中溶解。 几乎不溶或不溶：指溶质 1g(m1)?在溶剂 10000ml 中不能完全溶解。 (二) 溶解速度 溶解速度(dissolutionrate)是指在某一溶剂中单位时间内溶解溶质的量。溶解速度的快慢， 取决于溶剂与溶质之间的吸引力胜过固体溶质中结合力的程度及溶质的扩散速度。 有些药物 虽然有较大的溶解度，但要达到溶解平衡却需要很长时间，需要设法增加其溶解速度。而溶 解速度的大小与药物的吸收和疗效有着直接关系； 二、溶剂与溶质的溶解关系 药物以分子或离子分散在液体分散介质中的过程称为溶解。 “相似者相溶”主要是以其极性 程度的相似作为估计的依据。 1．极性溶剂 水是一种极性溶剂 2．非极性溶剂 非极性溶剂的分子主要是靠分子间的范德华力作用而结合在一起。 3．半极性溶剂 酮、醇等溶剂，能诱导某些非极性溶剂分子，使之产生某种程度的极性，故可作为中间溶剂 使极性与非极性液体混溶。 三、影响药物溶解度与溶解速度的因素 (一)药物的化学结构 各种药物都具有不同的化学结构， 因而其极性和晶型也不相同， 许多结晶性药物都具有多晶 现象(即具有多晶型)，因 为晶格排列不同，分子间的吸引力也不同，以至使溶解度有所差别。 (二)溶剂 (参见本节二、溶剂与溶质的溶解关系) (三)温度 温度对溶解度的影响取决于药物溶解时是吸热还是放热。 固体药物溶解时， 由于需要拆散晶 格而必须吸收热量， 所以固体药物在液体中的溶解度通常随温度的升高而增加。 而气体在液 体中的溶解一般属于放热过程，所以气体的溶解度通常随温度的升高而下降。 (四)粒子大小 在一般情况下药物的溶解度与药物粒子的大小无关。 对溶解较慢的药物可先行粉碎后再溶解。 (五)同离子效应及其它物质的存在 对电解质类药物，当水溶液中含有的离子与其离解产生的离子相同时，可使其溶解度降低。 (六)搅拌 搅拌能加速溶质饱和层的扩散，从而提高溶解速度。 四、难溶性弱酸、弱碱及其盐类的溶解度与 pH 值的关系 许多药物都属于难溶性弱酸、弱碱及其盐类，它们在水中的溶解度受 pH 值的影响很大。难 溶性弱酸、弱碱的溶解度往往小于其盐的溶解度 第三节 增加药物溶解度的方法 增加药物溶解度的方法主要有以下几种： 一、制成盐类 一些难溶性弱酸或弱碱类药物，由于它们的极性较小，所以在水中溶解度很小或不溶，但如 果加入适量的酸(弱碱性药物)或碱(弱酸性药物)制成盐使之成为离子型极性化合物后，则可 增加其在水(极性溶剂)中的溶解度。 二、更换溶剂或选用混合溶剂 常用作混合溶剂的有水、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇，二甲基亚砜等。药物在混合溶剂 中的溶解度通常是在各溶剂中溶解度相加的平均值。 药物在混合溶剂中的溶解度， 除与混合 溶剂的种类有关外，还与溶剂在混合溶剂中的比例有关。这些都可通过实验加以确定。药物 在单溶剂中溶解能力差， 但在混合溶剂中比单一溶剂更易溶解的现象称为潜溶， 这种混合溶 剂称为潜溶剂。这种现象可认为是由于两种溶剂对药物分子不同部位作用的结果。 三、加入助溶剂 一些难溶性药物， 当加入第三种物质时， 能使其在水中的溶解度增加， 而不降低活性的现象， 称为助溶，第三种物质是低分子化合物时(不是胶体物质或、非离子型表面活性 剂)称为助 溶剂。 常用的助溶剂可分为三类：①无机化合物如碘化钾、氯化钠等；②某些有机酸及其钠盐，如 苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等；⑧酰胺化合物，如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰 胺等。很多其他类似的物质也都有较好的助溶作用。 四、使用增溶剂 系将药物分散于表面活性剂形成的胶团中，而增加药物溶解度的方法，详见本章第四节， 五、分子结构修饰 一些难溶性药物，为了便于制成水溶液常在分子中引入亲水基团， 第四节 表面活性剂及其在药剂学中的应用 一、概述 通常把这种能使溶液表面张力急剧下降的物质，称为表面活性剂(surfactants)。 二、表面活性剂的结构特点和分类 表面活性剂之所以能够降低表面张力是由于其结构上的特点， 它们大都是一些长链的有机化合物，并在分子中同时含有亲水基团和亲油基团，是两亲性物质。例如，肥皂是硬脂酸钠 CH3(CH2)16COONa，即十八碳有机酸的钠盐，其中碳氢链为亲油基团，羧酸钠基一 COONa 为亲水基团，其结构如图 2―1 所示。 表面活性剂溶于水后， 在低浓度时， 被吸附在溶液与空气交界的表面上或水溶液与油交界的 界面上，其亲水基团插入水相中，亲油基团朝向空气或油相中，并在界面(表面)上定向排列 (图 2―2)，这样就改变了液体的表面组成，此时，表面层的浓度大于溶液内部的浓度，称为 溶液表面的吸附，使表面张力明显降低。物质降低表面张力的能力，称为表面活性。 表面活性剂按其在水中能否解离成离子， 分为离子型和非离子型两大类。 离子型的又分为阴 离子型、阳离子型和两性离子型三类。 (一)阴离子型表面活性剂 起表面活性作用的是阴离子部分，带有负电荷，如肥皂类、长链烃基的硫酸化物和磺酸化物 等，是目前广泛应用的一类表面活性剂。 1．肥皂类(soaps) 系高级脂肪酸的盐，通式为(RC00)nMn+。可分为三类： (1)可溶性皂也称碱金属皂，是脂肪酸的碱金属盐类(Na 盐或 K 盐)，其中最重要的脂肪酸是 C12～C18 的饱和或不饱和脂肪酸。常用的有月桂酸(C12)、棕榈酸也称软脂酸 (C16)、硬 脂酸(C18)和油酸(C18 不饱和酸)。临床上常用的钾肥皂就是硬脂酸钾。一般只用于外用制 剂。 (2)不溶性皂也称为金属皂类，是脂肪酸的二价或三价金属皂(其中以 Ca 为主。 (3)有机胺皂是脂肪酸和有机胺类反应生成的皂类。常用的脂肪酸是硬脂酸和油酸，有机胺 主要用的是三乙醇胺。硬脂酸三乙醇胺为这类常用的有机胺皂，广泛用作软膏剂的乳化剂。 2．硫酸化物(sul[ates) 主要是硫酸化脂肪油和高级脂肪醇硫酸酯类，通式为 R.O.SO3-M+，其中高级醇烃链 R 在 C12～Cl8 之间。硫酸化油的代表是硫酸化蓖麻油，通称为土耳其红油，高级脂肪醇硫酸酯 类中，常用的是月桂醇硫酸钠 (十二烷基硫酸钠)。它们的乳化性也很强，较肥皂类稳定， 受酸和钙的影响较小，主要甩作外用软膏的乳化剂。 3．磺酸化物(sulfonates) 主要是脂肪酸或脂肪醇经磺酸化后，用碱中和所得的化合物。 (二) 阳离子型表面活性剂 起表面活性作用的是阳离子部分,带正电荷,也称阳性皂。分子结构的主要部分是一个五价氮 原子，因此称为季铵化物，其通式是： 目前，国内常用的有氯苄烷铵(洁尔灭)和溴苄烷铵(新洁尔灭)，此外尚有度米芬。 (三)两性离子型表面活性剂 是指分子中同时具有正、负电荷基团的表面活性剂，所以它们具有阴、阳离子的性质和两者 结合在一起的特性，随着介质 pH 值的不同，可成为阳离子型或阴离子型。两性离子型表面 活性剂既有天然的，也有人工合成的产品，其结构为： 卵磷脂是天然的两性离子型表面活性剂， 存在于蛋黄中， 是由磷酸脂型的阴离子部分和季铵 盐型的阳离子部分所组成，其结构式如下： 由于本品有两个疏水基团 R1 和 R2，故不溶于水，但对油脂的乳化能力很强，可制成油滴 很细不易破裂的乳剂。常与其他乳化剂合用，以制备注射用乳剂。 合成的两性离子型表面活性剂， 构成阳离子部分的是胺盐或季铵盐、 阴离子部分主要是羧酸 盐酯 两性离子表面活性剂在碱性水溶液中呈阴离子型表面活性剂的性质， 起泡性良好， 去污力亦 强；在酸性水溶液中呈阳离子型表面活性剂的性质，杀菌力很强。(一) 非离子型表面活性剂 此类表面活性剂在水溶液中不解离， 其分子中的亲水基团一般是甘油、 聚乙二醇和山梨醇等 多元醇。 亲油基团为长链脂肪酸或长链脂肪醇以及烷基或芳基等。 它们以脂链或醚链相结合， 故有很多不同的品种，由于非离子型表面活性剂的毒性和溶血作用较小，化学性质稳定，不 易受电解质和 pH 值的影响， 且能与大多数药物配伍， 所以， 目前应用较广， 不但可供外用， 亦可供内服，某些品种尚可用于注射液中。非离子型表面活性剂常用的还有以下几类： 1．脱水山梨醇脂肪酸酯类 系由山梨醇与各种不同的脂肪酸所组成的酯类化合物，商品名称为司盘(Spans)或阿拉索 (arlacels，为 span 类较纯的品种)。 本类表面活性剂， 因所结合的脂肪酸种类和数量的不同而有不同的产品， 并附以各种号数加 以区别。 例如：司盘 20 脱水山梨醇单月桂酸酯 司盘 40 脱水山梨醇单棕榈酸酯 司盘 60 脱水山梨醇单硬脂酸酯 司盘 80 脱水山梨醇单油酸酯 司盘 85 脱水山梨醇三油酸酯 本类表面活性剂，由于其亲油性较强，为油溶性，故一般用作水／油型乳剂的乳化剂或油／ 水型乳剂的辅助乳化剂，多用于搽剂和软膏剂中，亦可用作注射用乳剂的辅助乳化剂。 2．聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类 这类表面活性剂是在司盘类的剩余一 OH 基上，再结合上聚氧乙烯基而制得的醚类化合物， 商品名称为吐温(Tweens)本类表面活性剂仍因脂肪酸的种类和数量的不同而有各种不同的 产品。 例如： 吐温 20 聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯 吐温 40 聚氧乙烯脱水山梨醇单棕榈酸酯 吐温 60 聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯 吐温 80 聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(药典名称聚山梨酯 80) 吐温 85 聚氧乙烯脱水山梨醇三油酸酯 本类表面活性剂分子中由于增加了亲水性的聚氧乙烯基， 故亲水性大为增强， 成为水溶性表 面活性剂，目前，常用作增溶剂和油／水型乳化剂等。 3．聚氧乙烯脂肪酸酯类 系由聚氧乙烯二醇与长链脂肪酸缩合而成的酯类产品。 卖泽(Myrij)类表面活性剂就是其中的 一类有不同的品种，如 卖泽―45、卖泽―49、卖泽-5l 等。它们都是水溶性的，有较强的乳化能力，主要用作增溶 剂和 油／水型乳化剂。 4．聚氧乙烯脂肪醇醚类 系由聚乙二醇与脂肪醇缩合而成的醚类产品，商品名为苄泽(Brij)。属于本类的表面活性剂 还有西土马哥(Cetomacrogol)、平平加 O(Peregalo) 5．聚氧乙烯聚氧丙烯聚合物 系由聚氧乙烯和聚氧丙烯聚合而成。 聚氧乙烯是亲水性的， 而聚氧丙烯则随分子量的增大逐 渐变得亲油，因而构成了这类表面活性剂的亲油基团，其产品中最有名的是普朗尼克。本类 表面活性剂的特点是对皮肤无刺激性和过敏性， 对粘膜的刺激性极小， 毒性也比其他非离子 表面活性剂小，所以认为可用作静脉注射用的乳化剂。6．其他 非离子型表面活性剂除以上品种外， 尚有脂肪酸的蔗糖酯、 蔗糖醚、 烷基酚基聚醚醇类(Triton X)等。国产“乳化剂 OP”，多用作油／水型乳膏基质的乳化剂。 三、表面活性剂的特性 (一)形成胶团 表面活性剂溶于水中， 当其浓度较低时呈单分子分散或被吸附在溶液的表面上， 而降低表面 张力。 当表面活性剂的浓度增加至溶液表面已经饱和而不能再吸附时， 表面活性剂的分子即 开始转入溶液的内部， 由于表面活性剂分子的疏水部分与水的亲和力较小， 而疏水部分之间 的吸引力较大，所以当浓度较大时，许多表面活性剂分子(一般 50～150 个)的疏水部分便相 互吸引，缔合在一起，形成了缔合体，这种缔合体称为胶团或胶束(micelle)，胶团有各种形 状，如球形、板层状和肠状等。如图 2―3 所示。 开始形成胶团时表面活性剂的浓度，称为临界胶团浓度(critical micelle concent- ration，C MC)。胶团的大小比分子大得多，其范围与胶体分散体系相当，所以形成胶团的溶液也称为 胶团胶体或缔合胶体。胶团胶体处于热力学稳定体系，是较稳定的溶液，溶液基本澄明，有 时带有乳光。 含有表面活性剂的溶液，在胶团形成后以 CMC 为界限，溶液的物理化学性质便发生了突然 的变化(图 2―4 所示)，如表面张力降低、增溶作用增强、起泡性能及去污能力增大、出现 了丁铎尔效应，渗透压、粘度增大等。 (二)亲水亲油平衡值(HLB 值) 表面活性剂分子的亲水基团和亲油基团的适当平衡； 对选择表面活性剂是十分重要的。 表面 活性剂亲水亲油性的强弱是以亲水亲油平衡值(hydxophile―lipophilebalancevalue)来表示 的，简称为 HLB 值。表面活性剂的 HLB 值越高，其亲水性愈强。HLB 值越低，其亲油性 越强。例如司盘类是亲油的，具有 较低的 HLB 值(1．8～8．6)，吐温类是亲水的，则具有较高的 HLB 值(9．6～16．7)。图 2 ―5 所示是某一用途最适合的 HLB 值范围，但也不是绝对的。HLB 值是由 Griffin 于 1949 年提出的，通过大量实验，他把完全没有亲水基的石蜡的 HLB 值定为 o，而把亲水性很强 的聚 乙二醇 HLB 值定为 20，所以非离子型表面活性剂的 HLB 值介于 0～20 之间。但随着新型表面活性剂的不断问世，已有亲水性更强的品种应用于实践，如月桂醇硫酸钠 HLB 值 为 40。 表面活性剂的 HLB 值是通过实验求得的。一些表面活性剂的 HLB 值见表 2―3。 在实际工作中，通常需要将两种或两种以上表面活性剂合并应用，混合后的 HLB 值，一般 可由下式计算： 式中 HLBA、HLBB 分别代表 A、B 两种表面活性剂的 HLB 值；HLBA、B 为混合表面活性 剂的 HLB 值；WA、WB 分别为 A、B 表面活性剂的量(如重量、比例量等)。 (三)昙点 表面活性剂的溶解度通常随温度的升高而增大， 但某些含聚氧乙烯基的非离子型表面活性剂 的溶解度，开始随温度的升高而增大，但到达某一温度后，其溶解度急剧下降，使溶液变为 混浊，甚至产生分层，但冷后又可恢复澄明，这种由澄明变为混浊的现象称为“起昙”又称“起 浊”。 表现活性剂不同， 其昙点也不同， 昙点多在 30～100℃之间。 溶液中加入盐类或碱性物质等， 可使昙点降低。 含有能起昙的表面活性剂(增溶剂或乳化剂等)的制剂，在温度达到昙点时，由于表面活性剂 的析出，使增溶和乳化作用降低，致使被增溶的物质析出或乳剂破坏，这种现象有些在降低 温度后可能恢复原状，但有些则难以恢复，如乳剂，由于温度升高，使所用表面活性剂析出 而使乳剂破坏后， 由于油滴增大， 即使温度下降油滴也不能自动地恢复到原来的大小， 因此， 如何对含这类表面活性剂的制剂加热灭菌便成为其物理稳定性的重要问题之一。 (四)表面活性剂的毒性 表面活性剂的毒性，一般是阳离子型&阴离子型&非离子型。 表面活性剂静脉给药比口服给药有更大的毒性， 但口服与静脉注射给药之间的毒性没有相关 性。 阳离子和阴离子表面活性剂，不但毒性大，而且还有较强的溶血作用。吐温类的溶血作用通 常比其他含聚氧乙烯基的表面活性剂小，其溶血作用的顺序是：吐温 20&吐温 60&吐温 40& 吐温 80。外用时，对表面活性剂毒性方面的要求可以降低些，但就其对皮肤和粘膜的刺激性而言，仍 以非离子型表面活性剂最小。 (五)表面活性剂的配伍 阳离子型表面活性剂与阴离子型表面活性剂具有相反的电荷， 配伍在一起时， 可发生反应而 形成沉淀。阴离子表面活性剂与许多带正电荷的药物如：生物碱、局部麻醉剂、许多拟交感 神经药等发生反应，而使效价或生物利用度降低。 离子型表面活性剂与蛋白质之间能发生反应， 蛋白质在酸性或碱性介质中， 可发生解离而分 别带有正电荷或负电荷，可与离子型表面活性剂发生反应；使蛋白质变性而失去活 四、表面活性剂在制剂中的应用 除阳离子表面活性剂直接用作杀菌、 消毒和防腐剂外， 其他表面活性剂在制剂中还广泛用作 增溶剂、乳化剂、助悬剂、分散剂、稳定剂、吸收促进剂及改善药物的制备工艺等，对提高 药品质量起到一定作用，但如果应用不当，也会带来相反的结果。 (一)增溶剂 在表面活性剂胶体粒子存在下， 增大难溶性药物的溶解度并形成澄清溶液的过程称为增溶(s olubilization)。用于增溶的表面活性剂称为增溶剂(solubilizer。由于合成的无毒非离子型表 面活性剂的发展， 用表面活性剂增大难溶性药物溶解度的方法也得到了进一步发展， 例如可 用于脂溶性维生素、 激素、 抗生素、 挥发油及其他许多有机物的增溶。 由于其增溶作用较广， 所以被广泛采用，不但可用于内服和外用的制剂，而且还用于注射剂的增溶。用作增溶剂的 表面活性剂最适 HLB 值为 15～19。 1．增溶原理 表面活性剂所以能增大难溶性药物在水中的溶解度， 一般认为是由于表面活性剂在水中形成 胶团(胶束)的结果。胶团是由表面活性剂的亲油基团向内形成一极小油滴(非极性中心区)， 而亲水基团则向外(非离子型的亲水基团则从油滴表面以波状向四周伸入水相中)而成的球 状体(图 2― 6)。整个胶团内部是非极性的，外部为极性的。由于胶团是微小的胶体粒子， 其分散体系属于胶体溶液， 肉眼观察为澄明溶液， 难溶性药物被胶团包藏或吸附后而使溶解 量增大。根据被增溶药物性质不同，增溶形式主要有以下几种：(1)非极性药物的增溶 (2)极性药物的增溶 (3)半极性药物的增溶 难溶性药物的增溶量在一定增溶剂及温度下，是有一定限度的， 2．影响增溶量的因素主要有： (1)增溶剂的性质 (2)被增溶药物的性质 (3)增溶剂 HLB 值 (4)加入顺序一般应先将增溶剂与难溶性药物混合，最好使之完全溶解，然后再加水稀释， 则能很好溶解，否则增溶效果不好。 (5)增溶剂的用量温度一定时向药物中加入足够量的增溶剂，可制得澄清溶液，即使稀释仍 能保持澄清。但若配比不当，则不能得到澄清溶液或在稀释时由澄清变得混浊。增溶剂的用 量一般是通过实验来确定的。 3．增溶制剂的稳定性 如果被增溶的药物是被包藏在增溶剂胶团的内部，则因与外界(氧、金属离子等)隔绝，得到 了保护，防止了药物的氧化、分解，从而可增加药物的稳定性。 4．增溶制剂的生理活性 所以在含有吐温类表面活性剂的制剂中，不宜使用尼泊金类作防腐剂或抑菌剂。 (二)润湿剂 液体在固体表面上的粘附现象称为润湿(wetting)。 表面活性剂可降低疏水性固体和润湿液体 之间的界面张力，使液体能粘附在固体表面上，而改善其润湿作用。具有润湿作用的表面活 性剂称为润湿剂。 作为润湿剂的表面活性剂，其 HLB 值一般在 7～11 之间，并应有适宜的溶解度方可起润湿 作用。 (三)乳化剂 表面活性剂能使乳浊液易于形成并使之稳定，故可作为乳化剂(emulsifier)应用。 这是由于表面活性剂分子在油、水混合液的界面上发生定向排列，使油、水界面张力降低，并在分散相 液滴的周围形成了一层保护膜，防止了分散相液滴相互碰撞而聚结合并。 表面活性剂的 HLB 值可决定乳剂的类型。通常 HLB 值在 3―8 的表面活性剂可作为水／油 型乳化剂，HLB 值在 8～18 的可作为油／水型乳化剂。药用乳化剂以往多应用阿拉伯胶、 西黄蓍胶、琼脂、软肥皂等。由于合成表面活性剂的发展。除阴离子表面活性剂用作外用乳 剂的乳化剂外，非离子型表面活性剂已广泛应用，不但可用于外用乳剂，口服乳剂而且其中 有些 (如普郎尼克)还用作静脉注射乳剂的乳化剂。 (四)起泡剂与消泡剂 泡沫属于气体分散在液体中的分散系统。气体被一层很薄的液膜包围就形成了所谓的“泡”。 为了克服上述困难，破坏泡沫，可加入少量的戊醇、辛醇、醚类，硅酮、豆油或其它 HLB 值在 1～3 的表面活性剂．这种用来消除泡沫的物质，通常称为“消泡剂”或“防泡剂”(antifoa mingagent)。 (五)去污剂 用于去污的表面活性剂，称为去污剂或洗涤剂(detergent)。常用的去污剂有钠皂、钾皂、十 二烷基硫酸钠或其他烷基磺酸钠等。去污剂的 HLB 值一般为 13～18。从去污的能力看以非 离子型去污剂最强，其次是阴离子型去污剂 第五节 溶液型液体制剂 溶液型液体制剂是指小分子药物以分子或离子(直径在 lnm 以下)状态分散在溶剂中形成的供 内服或外用的真溶液。其作用和疗效比同一药物的混悬液或乳浊液快而高。 在制备溶液型液体制剂时，应注意药物的稳定性和防腐问题。 一、溶液剂 (一)概述 溶液剂(solution)一般系指化学药物(非挥发性药物)的内服或外用的均相澄明溶液。 其溶剂多 为水，少数则以乙醇或油为溶剂，溶液剂应保持澄清、不得有沉淀、浑浊、异物等。药物制 成溶液剂后可以用量取代替称取，使剂量准确，服用方便，特别对小剂量或毒性大的药物更 为重要。溶液剂可供内服或外用，内服者应注意其剂量准确，并适当改善其色、香、味；外用者应注意其浓度和使用部位的特点。 有些性质稳定的常用药物， 为了便于调配处方， 亦可制成高浓度的贮备液， 供临床调配应用。 (二)制法与举例 溶液剂的制备方法有三种，即溶解法、稀释法和化学反应法。 1．溶解法 此法适用于较稳定的化学药物，多数溶液剂都采用此法制备。制备时，一般将药物用溶剂总 体积的 75％～80％溶解，过滤，再自滤器上添加溶剂至全量，搅匀，即得。 2．稀释法 本法适用于高浓度溶液或易溶性药物的浓贮备液等原料。 一般均需用稀释法调至所需浓度后 方可使用。 3．化学反应法 本法适用于原料药物缺乏或不符合医疗要求的情况， 此时可将二种或二种以上的药物配伍在 一起，经过化学反应而生成所需药物的溶液。 二、芳香水剂 (一)概述 芳香水剂(aromatic,waters)系指芳香挥发性药物(多为挥发油)的饱和或近饱和水溶液。用水 与乙醇的混合液作溶剂可制成挥发油含量较高的溶液， 称为浓芳香水剂。 芳香性植物药材用 蒸馏法制成的含芳香性成分的澄明溶液，在中药中常称为药露或露剂。 芳香水剂除要求澄明外，还需具有与原料药物相同的气味，不得有异臭、沉淀或杂质。 因挥发油或挥发性物质在水中的溶解度很小(约为 0．05％)，所以芳香水剂的浓度很低，主 要用作矫味、矫臭剂。 芳香水剂中挥发性成分多半容易分解或变质而失去原味， 且易霉败， 所以芳香水剂不宜大量 配制和久贮。 (二)制法与举例 芳香水剂的制法因原料不同而异。 纯净的挥发油或化学药物多用溶解法或稀释法， 含挥发成 分的植物药材则多用蒸馏法。三、甘油剂 (一)概述 甘油剂(glycerites)为药物的甘油溶液，专供外用。甘油具有粘稠性、防腐性和吸湿性，对皮 肤粘膜有滋润作用，能使药物滞留于患处而起延长药物局部疗效的作用。常用于耳、鼻、喉 科疾患。 四、醑剂 (一)概述 醑剂(spirits)系指挥发性药物的乙醇溶液。 凡用于制备芳香水剂的药物一般都可以制成醑剂， 供外用或内服。 由于挥发性药物在乙醇中的溶解度一般均比在水中大， 所以醑剂的浓度比芳 香水剂大得多，为 5％～20％。醑剂中乙醇的浓度一般为 60％一 90％。当醑剂与水性制剂 混合或制备过程中与水接触时，可因乙醇浓度的降低而发生浑浊。 醑剂可作为芳香矫味剂应用。 (二)制法与举例 1．溶解法 系将挥发性药物直接溶解于乙醇中制得。 2．蒸馏法 系将挥发性物质与乙醇混合后进行蒸馏，或将经过化学反应所生成的挥发性物质加以 蒸馏制得。 五、糖浆剂 (一)概述 糖浆剂(syrups)是指含有药物、药材提取物或芳香物质的浓蔗糖水溶液。除另有规定外，糖 浆剂含蔗糖量应不低于 65％(g／m1)。 单纯蔗糖的近饱和水溶液称为单糖浆或糖浆。 糖浆剂 中的糖和芳香剂能掩盖某些药物的苦、咸及其他不适气味，便于服用，故糖浆剂深受儿童欢 迎。 蔗糖是一种营养物质，其水溶液一旦被微生物污染很容易生长繁殖，使蔗糖逐渐分解，致使 糖浆剂酸败、混浊和药物变质。接近饱和浓度的蔗糖溶液，因其含糖量高，渗透压大，微生物不易生长，故本身有防腐作用。但浓度过高，贮存时易析出糖的结晶，致使糖浆变成糊状 或甚至变成硬块。浓度低的蔗糖溶液易增殖微生物，故应添加防腐剂。 糖浆剂应澄清，在贮存期间不得有酸败、异臭、产生气体或其它变质现象。含有药材提取物 的糖浆，允许有少量轻摇易散的沉淀。 糖浆剂根据所含成分和用途不同可分为两类： 1．矫味糖浆 如单糖浆、琼脂糖浆、橙皮糖浆等，主要用于矫味有时也作助悬剂。 2．药用糖浆’ 如枸橼酸哌嗪糖浆、驱蛔灵糖浆等，主要用于治疗作用。 (二)制法与举例 糖浆剂除应在清洁、避菌的环境中配制外，蔗糖的质量对糖浆剂的质量有很大影响。制备糖 浆剂用的蔗糖应为精制的无色或白色结晶性粉末，无臭、味甜。不宜用食用粗糖，因其含有 蛋白质、粘液质等杂质而有微臭，且有色。不纯的蔗糖易吸潮，在结晶表面形成一薄层水溶 液，易使微生物繁殖，使糖浆变质。对不符合规定的蔗糖应进行精制。 蔗糖为双糖，在加热，特别在酸性条件下，易水解成等分子的葡萄糖和果糖，俗称转化糖， 其甜度比蔗糖高，且具有还原性，可延缓某些易氧化药物的变质。 1．溶解法 (1)热溶法：是将蔗糖加入沸蒸馏水中，加热溶解后，再加可溶性药物，混合、溶解、滤过， 自滤器上加适量蒸馏水至规定量即得。 此法适于对热稳定的药物和有色糖浆的制备。 其特点 是蔗糖溶解速度快，易过滤，生长期的微生物容易杀灭，糖内一些高分子杂质(如蛋白质等) 可被加热凝固而滤除。但加热过久或超过 100℃时转化糖的含量即增加，糖浆易发霉变质且 制品的颜色变深。因此，最好在水浴或蒸汽浴上进行，一经煮沸即停止加热，溶解后，趁热 过滤。用 3～4 层纱布过滤。 (2)冷溶法：是在室温下将蔗糖溶于蒸馏水或含药物的溶液中，待完全溶解后，过滤即得。 此法适用于主要成分对热不稳定的糖浆， 其特点是可制得色泽较浅或无色的糖浆， 转化糖较 少。但蔗糖溶解慢，需时较长，卫生条件要求严格，以免染菌。例单糖浆(simplesyrup) 处方 蔗糖 850g 蒸馏水加至 1000ml 制法取蒸馏水 450ml，煮沸，加蔗糖搅拌溶解后，继续加热至 100℃，趁热用几层纱布或薄 层脱脂棉保温过滤，自滤器上添加蒸馏水至 1000ml，搅匀，即得。 单糖浆含蔗糖 85％(g／m1)或 64．7％(g/g)，本品主要供作矫味剂和赋形剂用。制备时用冷 溶法或热溶法皆可。 2．混合法 系将药物与糖浆直接混合而成；此法操作简便，质量稳定，应用广泛。 在制备时，药物如为水溶性固体，可先用少量蒸馏水制成浓溶液；水中溶解度较小的药物可 酌加少量其它适宜的溶剂使之溶解， 然后加入单糖浆中搅匀； 药物如为可溶性液体或液体制 剂，可直接加入单糖浆中，搅匀，必要时过滤；药物如为含乙醇的制剂，当与糖浆混合时， 往往发生混浊，可加适量甘油助溶或加滑石粉作助滤剂；药物如为水浸出制剂，因其中含蛋 白质易致发霉变质，因此应先加热至沸，使蛋白质凝固滤去，滤液加入单糖浆中；如药物为 中草药，须先浸出精制浓缩至适量；加入单糖浆内搅匀，或加蔗糖加热溶解、搅匀，即得。 (三)糖浆剂的包装与贮存 第六节 高分子溶液剂 一些分子量较大的药物(通常为高分子化合物或高聚物)以分子状态分散在溶剂中，所形成的 均相分散体系称为高分子溶液剂。如蛋白质、酶类、纤维素类溶液、淀粉浆、胶浆、右旋糖 酐、聚氧乙烯吡咯烷酮溶液等，常称为亲水胶体，属于热力学稳定体系。 高分子溶液剂的溶剂通常为水。 一、高分子溶液的性质及在药剂学中的应用 (一)高分子溶液的性质 高分子溶液具有与溶胶剂(疏水胶体)不同的性质，两者的相同之处是由于它们分散相质点的 大小均在 1～lOOnm 范围。 1、带电性 很多高分子化合物在溶液中带有电荷，由于种类不同，高分子溶液所带的电荷也不一样， 。 蛋白质分子溶液随溶液 pH 值不同，可带正电或负电。在碱性溶液中大多数蛋白质带负电， 在酸性溶液中大多数蛋白质带正电。 蛋白质溶液在等电点时其分子呈中性， 此时溶液的粘度、 渗透压、溶解度、导电性等都变得最小。 2．稳定性 高分子溶液的稳定性主要取决于水化作用， 即在水中高分子周围可形成一层较坚固的水化膜，水化膜能阻碍高分子质点的相互凝集， 而使之稳定。 破坏水化膜的方法之一是加入脱水剂如 乙醇、丙酮等。另一破坏高分子水化膜的方法是加入大量的电解质，由于电解质的强烈水化 作用，夺去了高分子质点中水化膜的水分而使其沉淀。这一过程称为盐析(saltingout)。高分 子溶液不如低分子溶液稳定，在放置过程中，会自发地聚集而沉淀或漂浮在表面，称为陈化 现象。 高分子溶液由于其它因素如光线、空气、盐类、pH 值、絮凝剂、射线等的影响，使高分子 先聚集成大粒子而后沉淀或漂浮在表面的现象，称为絮凝现象 3．渗透压 4．胶凝化 一些高分子溶液如明胶和琼脂的水溶液等，在温热条件下，为粘稠性流动的液体，但当温度 降低时，呈链状分散的高分子形成网状结构，把分散介质水全部包在网状结构中，形成了不 流动的半固体状物，称为凝胶。形成凝胶的过程称为胶凝。凝胶有脆性与弹性两种， (二)高分子溶液在药剂学中的应用 在药剂学中，几乎所有的剂型都与高分子溶液有关 二、高分子溶液的制备 制备高分子溶液时，首先要经过溶胀过程。无限溶胀过程一般进行得相当慢，往往需要加以 搅拌或加热才能完成。如制备明胶溶液时，可先将明胶碎成小块，于水中浸泡 3～4 小时， 这是有限溶胀过程，然后加热并搅拌使成明胶溶液。胃蛋白酶、汞溴红、蛋白银等，其有限 溶胀及无限溶胀过程进行的都较快， 这类高分子化合物可撒在水面上， 待其自然膨胀然后才 能搅拌形成高分子溶液。若撒在水面上立即搅拌，则易形成团块，团块周围形成水化膜，能 阻碍水分向团块内部扩散，影响膨胀过程。 水溶性高分子物质在水中溶解而成的制剂一般称为胶浆剂。 其特点是具有粘性， 对粘膜表面 有覆盖作用，能延缓药物的吸收和干扰味蕾对药物的味感以及降低某些药物的刺激性。 常用的胶浆剂有：阿拉伯胶浆、西黄蓍胶浆、甲基纤维素胶浆、羧甲基纤维素钠胶浆及淀粉 浆等。此外尚有含有药物的胶浆如盐酸利多卡因胶浆、氯化钾胶浆、盐酸丁卡因胶浆及心电 图导电胶浆等。 第七节 溶胶剂 一、概述 溶胶剂又称疏水胶体溶液；它是由固体微粒(多分子聚集体)。作为分散相的质点，分散在液 体分散介质中所形成的多相分散体系。溶胶剂中微粒的大小一般在 1 一 lOOnm 之间，其外 观与溶液一样是透明的。胶粒本身带有电荷，具有双电层(吸附层与扩散层)的结构，双电层 之间存在着电位差，称为 ζ 电位。ζ 电位的大小可以表示当胶粒碰撞时，由相同电荷互相排 斥，阻碍胶粒合并的能力，这是溶胶剂稳定的主要因素。可因加入一定量电解质而破坏。溶 胶剂的稳定性，可因加入一定浓度的高分子溶液而得到改善，使其不易发生，聚集，这种现 象称为保护作用，所形成的溶液称为保护胶体。 二、溶胶剂的制备 溶胶的制备有分散法和凝聚法两种。 (一)分散法 1．研磨法 即机械粉碎法。适用于脆而易碎的药物，生产上常采用胶体磨。 2. 胶溶法 3．超声波分散法 (二)凝聚法 1．物理凝聚法常用的有更换溶剂法。 2．化学凝聚法 系借助于氧化、还原、水解、复分解等化学反应，制备溶胶。 第八节 混 悬 剂 一、概述 混悬剂(suspensions)系指难溶性固体药物的颗粒(比胶粒大的微粒)分散在液体分散剂中， 所 形成的非均相分散体系。它属于粗分散体系，分散相微粒的大小一般在 o．1～ l0um；但有 的可达 50um 或更大，混悬剂的分散介质大多为水，也有用植物油制备者。 混悬剂除要符合一般液体制剂的要求外，颗粒应细腻均匀，颗粒大小应符合该剂型的要求； 混悬剂微粒不应迅速下沉，沉降后不应结成饼状，经振摇应能迅速均匀分散，以保证能准确 的分取剂量。投药时需加贴“用前振摇”或“服前摇匀”的标签。 二、混悬剂的稳定性 混悬剂分散相(药物)的微粒大于胶粒，容易聚集，是热力学不稳定体系，混悬剂的稳定性主 要与下列因素有关 (一)混悬微粒的沉降 混悬剂中药物微粒与液体分散媒之间存在密度差，如药物微粒的密度较大，由于重力作用， 静止后会发生沉降，其沉降速度符合斯托克斯(Stokes)定律： 由公式看出，微粒沉降速度 V 与 r2、(ρ1-ρ2)成正比，与 ? 成反比，沉降速度越大，动力稳 定性越小，为增加混悬剂的稳定性，可采取的措施有：减小混悬微粒的半径；降低微粒与分 散介质之间的密度差；增大分散介质的粘度；其中尤以减小混悬微粒的半径最为有效，在条 件一定时，r 减小 1 倍，沉降速度可降低 4 倍。 (二)混悬微粒的电荷与水化 与胶体微粒相似，微粒表面的电荷与介质中相反离子之间可构成双电层，产生 ξ 电位。由于 微粒表面带有电荷， 水分子便在微粒周围定向排列形成水化膜， 微粒的电荷与水化膜均能阻 碍微粒的合并。增加了混悬剂的聚结稳定性。 (三)絮凝作用 如果向混悬剂中加入适当电解质， ξ 电位降低到一定程度，混悬微粒就会变成疏松的絮状 使聚集体而沉降，使 ?A，降低。这个过程称为絮凝，絮凝沉淀物体积较大，振摇后容易再分 散成为均匀的混悬剂。为了保证混悬剂的稳定性，一般可控制 ξ 电位在 20～25mA，使其恰 能发生絮凝为宜。 (四)微粒的增长与晶型的转变 制备混悬剂时，不仅要考虑粒子大小，还应考虑粒子大小的一致性，许多结晶性药物，都可 能有几种晶型存在，但在同一药物的多晶型中，只有一种晶型是最稳定的，称稳定型，其它 晶型都不稳定，但在一定时间后，就会转变为稳定型，这种热力学不稳定晶型，一般称为亚 稳定晶型。由于亚稳定晶型常有较大的溶解度和较高的溶解速度，在体内吸收也较快，所以 在药剂中常选用亚稳定晶型，以提高疗效。但在药剂的贮存或制备过程中，亚稳定型必然要 向稳定型转变， 对此一般可采用增加分散介质的粘度， 如混悬剂中添加亲水性高分子化合物 如甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶及表面活性剂如吐温等，被微粒表面吸附可有效 地延缓晶型的转变。 (五)分散相的浓度和温度 (六)流变性 在适当的外力 F 作用下，物质所具有的流动和变形的性能，称为流变性。量度物质流变性 最常用的物理量是粘度。流体可分为牛顿流体与非牛顿流体两大类。 1．牛顿流体 表现为切变应力与切变速度成正比，其粘度与切变应力无关，即无论切变应力多大，粘度总 是一个常数，这是牛顿流体的特征，如水、植物油、甘油、糖浆都是牛顿流体。混悬剂如为 牛顿流体，静置时药物微粒沉降，再粘结成饼块，难以重新分散。 2．非牛顿流体 即不符合切变速度与切变应力成正比关系的流体， 其粘度是随切变应力的变化而变化， 即切 变应力／切变速度≠常数。如高分子溶液、溶胶、乳浊液、软膏剂及有些混悬剂分散体系， 均属于非牛顿流体。 三、混悬剂的稳定剂 混悬剂为不稳定分散体系，为了增加其稳定性，以适应临床需要，可加入适当的稳定剂，常用稳定剂有以下几种： (一)润湿剂 润湿是指由固―气两相结合状态转变成固―液二相的结合状态。 用疏水性药物配制混悬剂时， 必须加入润湿剂，以使药物能被水润湿。润湿剂应具有表面活性作用，HLB 值一般在 7～9 之间，且有合适的溶解度。外用润湿剂可用肥皂，月桂醇硫酸钠、二辛酸酯磺酸钠、磺化蓖 麻油、司盘类。内服可用吐温类(如吐温 20、吐温 60、吐温 80 等)。 (二)助悬剂 助悬剂的主要作用是可增加分散介质的粘度，降低药物微粒的沉降速度； 1．低分子助悬剂 如甘油、糖浆等。 2．高分子助悬剂 分天然的和合成的两类。天然高分子助悬剂常用的有：阿拉伯胶(粉末或胶浆，一般用量为 5％～15％)、 西黄蓍胶(粉末或胶浆， 因粘度大， 一般用量为 0． 5％一 1％)、 琼脂(用量为 o． 3 5％一 o．5％)、淀粉浆(2％)、海藻酸钠、白芨胶或桃胶等。使用天然高分子助悬剂的同时， 应加入防腐剂，如苯甲酸类、尼泊金类或酚类等， 合成高分子助悬剂常用的有：甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤 维素、聚乙烯，p 比咯烷酮、聚乙烯醇等。它们的水溶液均透明，一般用量为 o． 1％～1％。 3．硅酸类 常用的有胶体二氧化硅、硅酸铝、硅皂土等。 4．触变胶 触变胶可使混悬微粒稳定的分散于介质中而不易聚集沉降。 (三)絮凝剂与反絮凝剂 四、混悬剂的制备方法 (一)分散法 系将固体药物粉碎成符合混悬微粒分散度要求后， 再混悬于分散介质中的方法。 分散法制备 混悬液与药物的亲水性有关。如氧化锌、炉甘石、次硝酸铋、次碳酸铋；碳酸钙；碳酸镁、某些磺胺类等亲水性药物， 一般可先干研磨到一定程度， 再加水或与水极性相近的分散媒进 行加液研磨，至适宜的分散度，然后加入其余的液体至全量。加液研磨可使粉碎过程容易进 行，加入液体的量对研磨效果有很大关系，通常 1 份药物加 o．4～o．6 份液体即能产生最 大的分散效果。加入的液体通常是处方中所含有的，如水、芳香水、糖浆、甘油等。也可将 称好的药物置于干净容器内，加适量水，使药物粒子慢慢吸水膨胀，为使药物有足够的分散 度，对一些质重的药物可采用“水飞法”，疏水性药物如硫磺等，制备时应先将疏水性药物加 润湿剂研磨，再加其它液体研磨，最后加水性液体稀释得均匀的混悬剂。 (二)凝聚法 系将分子或离子状态的药物借物理和化学方法，在分散介质中聚集成新相的方法。 1．化学凝聚法 系由两种或两种以上化合物经化学反应生成不溶性的药物悬浮于液体中制成混悬剂 2． 微粒 结晶法(物理凝聚法) 将药物制成热饱和溶液， 在急速搅拌下加到另一不同性质的冷溶剂中， 通过溶剂的转换作用， 使之快速结晶。 五、混悬剂的质量评价 混悬剂属不稳定体系，其质量评价主要是考察其物理稳定性，目前有以下几种方法。 (一)沉降体积比的测定 沉降体积比的测定，可评价混悬剂的沉降稳定性及所使用稳定剂的效果。其方法是：将 10 0ml 混悬剂置于刻度量筒中，摇匀。混悬剂在沉降前原始高度为 Ho，静置一定时间后观察 沉降面不再改变时沉降物的高度为 H， 其沉降体积比为 F= (H／Ho)× 100％， 值在 0％～ F 100％之间，F 值越大，表示沉降物的高度越接近混悬剂的原始高度，混悬剂就越稳定。 (二)重新分散试验 混悬剂在贮存后如再振摇，沉降物应能很快重新分散，以保证服用时剂量的均匀性。 (三)混悬微粒大小的测定 混悬剂中微粒大小的测定可用显微镜测定法。 (四)絮凝度的测定第九节 乳剂 一、概述 乳剂(emulsions)也称乳浊液，是两种互不相溶的液相组成的非均相分散体系，其中―种液 体往往是水或水溶液，称为水相，另一种液体则是与水不相溶的有机液体统称为油相，乳剂 中分散的液滴称为分散相、内相或不连续相，包在液滴外面的另一相则称为分散介质、外相 或连续相。分散相液滴的直径一般在 0．1～100?m 范围内。为了得到稳定的乳剂，除水、 油两相外，还必须加入第三种物质――乳化剂。 乳剂有两种类型，其中油为分散相，水为分散介质的称为水包油(油／水，O／W)型乳剂， 若水为分散相，油为分散介质的称为油包水(水／油，W／O)型乳剂。 乳剂可供内服、外用，也可注射。乳剂在应用方面有以下特点： (1)油类与水不能混合，因此分剂量不准确，制成乳剂后，基本可以克服，且应用也较方便。 (2)乳剂的液滴(分散相)分散很细，使药物能较快的被吸收并发挥药效。 (3)水包油型乳剂能掩盖油的不良臭味，还可加入矫味剂，使其易于服用。 (4)能改善药物对皮肤、粘膜的渗透性及刺激性。 (5)静脉注射乳剂不但作用快，药效高，而且有一定的靶向性。 二、乳剂形成的理论 (二)界面吸附膜学说 这一学说是在界面张力学说不够完善的基础上提出来的。 当液滴的分散度很大时， 具有很大 的吸附能力， 乳化剂能被吸附在液滴的周围， 有规律地排列在液滴的界面上形成界面吸附膜， 象一个屏障似的阻碍着液滴间的合并。这层膜的两面分别为水和油所吸附，油、膜间是一个 界面，水、膜间又是一个界面，因而存在着两个界面张力。 1．单分子膜 形成单分子膜的乳化剂主要是表面活性剂。 2．多分子膜 高分子溶液(亲水胶体)作乳化剂时，可以在分散相的油滴周围形成多分子膜。 3．固体粉末膜．三、乳化剂 分散相分散于介质中，形成乳剂的过程称为乳化(emulsification)。如前所述制备乳剂时，除 所需油、水两相外，还需加入能够阻止分散相聚集而使乳剂稳定的第三种物质，称为乳化剂 (emulsifier)。乳化剂的作用是降低界面张力，增加乳剂的粘度，并在分散相液湘的周围形成 坚固的界面膜或形成双电层。 (一)乳化剂的种类 根据来源和性质不同，乳化剂可以分为以下几类： 1．天然乳化剂 一般为复杂的高分子化合物，由于其亲水性强，故能形成 O／W 型乳剂。 (1)阿拉伯胶广泛用作内服乳剂的乳化剂。常与西黄蓍胶、果胶、琼脂等合用。 (2)西黄蓍胶 (3)磷脂由卵黄和大豆中提取，为 O／W 型乳化剂。一般用量为 1％一 3％，乳化能力较强。 可作为内服、注射用乳剂的乳化剂。 (4)卵黄含有 7％的卵磷脂，为较强的 O／W 型乳化剂。形成的乳剂可供内服。 (5)明胶 (6)其它天然乳化剂白芨胶；杏胶、桃胶、果胶、海藻酸钠、琼脂、皂甙、酪蛋白、胆固醇、 羊毛脂、蜂蜡、鲸蜡等均可作乳化剂应用，但其中有些只用作辅助乳化剂。 2.合成乳化剂 3.固体粉末乳化剂 氢氧化镁、氢氧化铝、二氧化硅、皂土等，为 O／W 型乳化剂，氢氧化钙、氢氧化锌、硬 脂酸镁等，为 W／O 型乳化剂。 (二)乳化剂的要求与选择 1．乳化剂的要求 2．乳化剂的选择 乳化剂是制备稳定乳剂的重要因素，在选择时应根据乳剂使用的目的要求、药物的性质、油 的类型、电解质的存在、所需乳剂的类型、乳剂的粘度及乳剂的稳定性等综合考虑。(1)内服乳剂乳化剂应无毒、无刺激性。可选用阿拉伯胶、西黄蓍胶、白芨胶、吐温 类、卵 黄、卵磷脂、琼脂、果胶等。 (2)外用乳剂可选用无刺激性的表面活性剂，如肥皂类及各种非离子型表面活性剂等。一般 不用高分子溶液作乳化剂，因易干结成膜。 (3)混合乳化剂的使用 几种乳化剂混合使用往往较单独使用有更好的效果， 但必须选用得当， 否则会引起不良后果。 一般 O／W 型或 W／O 型的阴阳离子乳化剂不能混合使用，而非离子的 O／W 型和 W／o 型乳化剂则可以混合使用，如吐温类和司盘类。非离子型乳化剂也可以与离子型乳化 I 剂混 合使用。天然乳化剂混合使用也有较好的效果，如阿拉伯胶与西黄蓍胶、果胶等。 乳化剂选用时(单独或混合使用)，乳化剂的 HLB 值必须符合乳剂中各种油相对 HLB 值的要 求，这样的乳剂才能稳定。 (4)辅助乳化剂 四、乳剂的制备及影响乳化的因素 (一)乳剂的制备方法 1．干胶法 即水相加到含乳化剂的油相中。制备时先将胶粉(乳化剂)与油混合均匀，加入一定量的水， 研磨乳化成初乳，再逐渐加水稀释至全量。 2．湿胶法 即油相加到含乳化剂的水相中。制备时将胶(乳化剂)先溶于水中，制成胶浆作为水相，再将 油相分次加于水相中，研磨成初乳，再加水至全量。 3.油相水相混合加至乳化剂中 将一定量油、水混合；阿拉伯胶置乳钵中研细，再将油水混合液加入其中迅速研磨成初乳， 再加水稀释。4．机械法 大量配制乳剂可用机械法。目前使用的乳化机械主要有以下几种： (1)搅拌机械 (2)乳匀机 (3)超声波乳化器 (4)胶体磨 (二)影响乳化的因素 制备乳剂主要是将两种液体乳化， 而乳化的好坏对乳剂的质量有很大影响。 影响乳化的因素 主要有以下几方面： 1．界面张力 选用能显著降低界面张力的乳化剂。 2．粘度与温度 最适宜的乳化温度为 70℃左右；若用非离子型表面活性剂为乳化剂时，乳化温度不应超过 其昙点。 3．乳化时间 4．乳化剂的用量一般乳化剂的用量越多，形成的乳剂也越稳定。 (三)乳剂中药物的加入方法乳剂中油相和水相本身很少有医疗作用，但乳剂作为药物的载体可以加入各种药物。 1．水溶性药物先溶于水相，油溶性药物先溶于油相，然后再用此水或油制备乳剂， 2．若需制成初乳，可将溶于外相的药物溶解后再用以稀释初乳。 3．油、水中都不能溶解的药物，可用亲合性大的液相研磨，再制成初乳；也可将药物研成 极细粉后加入乳剂中，使其吸附于乳滴周围而达均匀分布。 4．有的成分(如浓醇或大量电解质)可使胶类脱水，影响乳剂形成，应先将这些成分稀释， 然后逐渐加入。五、乳剂的稳定性 乳剂属热力学不稳定的非均相体系，其不稳定性表现有分层、絮凝、转相、破裂及酸败等现 象。 (一)分层 乳剂在放置过程中，有时会出现分散相液滴集中上浮或下沉的现象，这种现象称为分层。分 层现象一般是可逆的。 (二)絮凝 乳剂中分散相液滴发生可逆的凝聚现象称为絮凝。 (三)转相 由一种类型的乳剂(如 W／O 或 O／W)转变成另一种类型(如 O／W 或 W／O)乳剂的现象称 为转相(亦称变型)。 造成转相的主要原因是乳化剂性质的改变。 此外油水两相的比例量(或体 积比)的变化也可引起转相。 (四)破裂 乳剂中分散相液滴合并进而分成油水两层的现象， 称为乳剂的破裂。 乳剂的破裂是不可逆的， 乳剂破裂的原因很多，主要是①温度过高过冷②加入相反类型的乳化剂 (五)酸败 乳剂受外界因素(光、热、空气等)及微生物等的影响，使乳剂成分(油、乳化剂等)发生变质 的现象，称为乳剂的酸败。 六、乳剂的质量评定 七、复合型乳剂 复合型乳剂(multipleemulsion)简称复乳，是一种具有两种乳剂类型(O／W 及 W／ O)的复 合多相液体制剂。前述 O／W 或 W／O，型乳剂一般称为简单乳剂(亦称一级乳剂)其分散相 是单一的油相或水相。而复合型乳剂的分散相不是单一的相，它是以 O／W 或 W／O 的简 单乳剂为分散相，再进一步分散在油或水的连续相中而形成的乳剂(亦称二级乳)，以 O／W ／O 或 W／O／W 型表示。复乳通常采用二步乳化法制备，第一步先将水、油、乳化剂制 成一级乳，然后将一级乳作为分散相与乳化剂、水(或油)再乳化制得二级乳。 第十节 按给药途径和应用方法分类的液体制剂 一、合剂 (一)概述 合剂《mixtures》系指主要以水为分散介质，含两种或两种以上药物的内服液体制剂 (滴剂 除外)。它包括了如真溶液、胶体溶液、混悬液、乳浊液及中草药合剂等各种分散系统的液 体制剂。 (二)制备操作原则和注意事项调配合剂时， 应先将固体药物溶于 1／2～3／4 量的溶剂中,必要时过滤， 再将其它药物加入 滤液中，然后通过滤器加溶剂达到全量。装瓶、贴标签。除振摇时可发生大量泡沫的溶液型 合剂外，在标签上均应有“服时振摇”字样。调配时应注意以下几点： (1)可溶性固体药物，应按其溶解度，加适量溶剂溶解后,再与其它液体药物混合，如溶液不 清可进行过滤。但胶体性合剂不宜过滤，以免因带电荷不同而被滤纸吸附。 (2)不易溶解的药物，应先研细、搅拌或加热促使其溶解。遇热易分解的药物，不宜加热溶 解。挥发性药物或芳香水剂等宜最后加入。” (3)不溶性药物如为亲水性或质地疏松者，可不加助悬剂；如为疏水性药物或质地较重者， 因不易分散均匀，应加适宜助悬剂。 (4)两种药物混合可发生沉淀者，可分别溶解，稀释后再混合。并可酌加糖浆或甘油等以避 免或延缓沉淀的产生。 (5)酊剂、流浸膏、醑剂等醇性溶液在与水混合时，应以细流将其缓缓加入，并不断搅拌或 加入适量的粘性物质，使其易于混悬，减少混浊或沉淀。 高浓度盐类溶液与含醇量高的溶液配伍时宜分别稀释后再混合， 以免产生沉淀； 含树脂性成 分的醇溶液，可酌加助悬剂，混匀后再缓缓加水稀释。 (6)凡水溶性药物应先溶于水，醇溶性药物应先溶于醇或醇溶液，然后混合，以防止或减少 沉淀。 (7)合剂中含有易氧化变质的药物时，可酌加适量的抗氧剂(如依地酸钠、硫代硫酸钠、焦亚 硫酸钠、亚硫酸氢钠等)和防腐剂。为了便于服用和区别，对某些含有刺激性或味苦不易服 用的药物，可加入适当的矫味剂和着色剂，以调节其色、香、味。 二、洗剂 (一)概述 洗剂一般指专供涂、敷于皮肤的外用液体制剂。其分散媒多为水和乙醇.应用时涂于皮肤患 处或涂于敷料上再施于患处。一般有清洁、消毒、消炎、止痒、收敛及保护等局部作用。 根据分散系统不同，洗剂包括有溶液型、乳剂型、混悬型及它们的混合液，其中以混悬型的 洗剂居多。三、搽剂 (一)概述 搽剂一般系指专供揉搽皮肤表面用的液体制剂。其分散介质一般为乙醇或油。凡起镇痛、引 赤、抗刺激作用的搽剂多用乙醇为溶剂，使用时用力揉搓，可增加药物的穿透性；凡起保护 作用的搽剂多用油、液体石蜡为溶剂，搽用时润滑、无刺激性。 四、滴耳剂 (一)概述 滴耳剂(eardrops)系指供滴入耳腔内的外用液体制剂。一般以水、乙醇和甘油为溶剂；也有 以丙二醇，聚乙二醇、已烯二醇(Hexylene-Glye01)为溶剂的。以乙醇为溶剂的，穿透性及 杀菌作用较强， 但有刺激性， 用于鼓膜穿孔时， 常能引起疼痛。 以甘油为的制剂， 作用和缓， 药效持久，并有吸湿性，但穿透性较差，且易使患处堵塞。以水溶剂者作用缓和，但穿透性 差，因此往往使用混合溶剂。 滴耳剂一般用作消毒、止痒、收敛、消炎及润滑作用。外耳道发炎时，其 pH 值多在 7．1～ 7．8 之间，所以外耳道所用的药剂最好呈弱酸性。 五、滴鼻剂 (一)概述 滴鼻剂(nosedrops)是指专供滴入鼻腔使用的液体制剂。主要供局部消毒、消炎、收缩血管 和麻醉之用。滴鼻剂常以水、丙二醇，液状石蜡和植物油为溶剂。一般为溶液，也有乳剂和 混悬液者。为促进吸收并防止粘膜水肿；应适当调节其渗透压、pH 值及粘稠度。滴鼻剂韵 要求为：①主药应全溶，若需用混悬液或乳剂时，其制品必须细腻均匀；②pH 值应为 5．5 ／，7．5，⑧应与鼻粘液呈等渗或略高渗；④使用后应不改变鼻粘液的正常粘度；⑤不影 响纤毛活动及分泌液的离子成分；⑥药液有一定稳定性和足够的疗效、毒性小。 六、含漱剂 (一)概述 含漱剂(gargles)是指清洁口腔用的液体制剂。多为水溶液，也有含少量乙醇及甘油的溶液。 含漱剂中常加适量着色剂。表示外用漱口不可咽下。 七、滴牙剂 (一)概述 滴牙剂(toothdrops)系指用于局部牙孔的液体制剂。 八、涂剂 (一)概述 涂剂(paints)系指涂于口腔、喉部粘膜的液体制剂。多为消毒、消炎药物的甘油溶液。 九、灌肠剂 灌肠剂(enemas)是指以灌肠器从肛门将药液灌注于直肠的一类液体制剂。多以水为溶媒， 按其用途可分为清除灌肠剂和保留灌肠剂两类。 十、灌洗剂 灌洗剂(irrigationssolutions)主要系指灌洗阴道、尿道、膀胱等用的液体制剂。阴道用灌洗剂 主要用于冲洗阴道，阴道用灌洗剂要求 pH 值在 3．3～3．4 之间。
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