乳腺分叶状也称叶状囊肉瘤，是一种由良性上皮成分和富于细胞嘚间
质成分组成的少见依据基质细胞的增生、细胞的异形性、核分裂像、
肿瘤的间质主要指哪些成分的边缘及生长方式等组织学特点， wHO【1】将其分为三类：良性、交界性、
恶性35％一64％分叶状肿瘤的间质主要指哪些成分为良性，其余为交界性或恶性美国恶性分叶状肿
瘤嘚年平均发病率为2．1人／百万女性【2】。有文献报道在已切除的分叶状肿瘤的间质主要指哪些成分中
恶性约有25嘣31。恶性分叶状肿瘤的间質主要指哪些成分一般见于中年女性患者与良性肿块相比发病
偏晚，平均发病年龄在50岁【2】o恶性分叶状肿瘤的间质主要指哪些成分的临床表现缺乏特异性如何提
高术前诊断的正确率、何种手术方式适合于恶性分叶状肿瘤的间质主要指哪些成分、以及预测复发转移
的指标選择仍存有争议．本文就对恶性分叶状肿瘤的间质主要指哪些成分的病因及发病机制、诊断、治
疗及影响预后因素进行综述，以提高对恶性分叶状肿瘤的间质主要指哪些成分的认识
在遗传因素方面，Li-Fr锄meni综合症(生殖细胞TP53突变)能够增加分叶
状肿瘤的间质主要指哪些成分的发病但其是一种罕见的自体显性遗传病，只占很少一部分人群【41
Andrea V Baul曲等报道在293例乳腺分叶状肿瘤的间质主要指哪些成分患者确诊之前，37％患鍺曾有过
纤维腺瘤病史【51一些作者认为乳腺分叶状肿瘤的间质主要指哪些成分起源于良性的上皮纤维肿瘤的间质主要指哪些成分，其
依據是二者有相似的组织学表现及分子表达已研究发现乳腺纤维腺瘤的上皮及
间质细胞均是单克隆来源的，取自于纤维腺瘤中的原位癌也昰单克隆形成的而
分叶状肿瘤的间质主要指哪些成分的上皮成分是单克隆而间质成分是多克隆形成的，表明纤维腺瘤可通
过上皮成分进展为原位癌并且经过间质的分化发展为分叶状肿瘤的间质主要指哪些成分【6】
有文献报道月经状态、有无生育史以及是否使用避孕药物與分叶状肿瘤的间质主要指哪些成分的发
展有关，绝经后妇女未婚未育妇女以及使用口服避孕药的妇女，患分叶状肿瘤的间质主要指哪些成分
的危险性更高其肿瘤的间质主要指哪些成分发展较快，预后较差【7】文献中关于雌激素受体的研究认
为，ER和PR的表达在分叶状肿瘤的间质主要指哪些成分的上皮成分中常见而在间质中少见。并且上
皮中ER和PR表达与间质细胞核分裂相、肿瘤的间质主要指哪些成分的组織级成相反的关系据此
推测，ER和PR与分叶状肿瘤的间质主要指哪些成分的预后相关【8】
此外还有一些肿瘤的间质主要指哪些成分分子标誌物及信号通路在分叶状肿瘤的间质主要指哪些成分的进展过程中被研究
发现。如wm信号通路．细胞周期相关标志物(cycHnpI璩、CD融、CDⅪs)，
vEGF、PDGF、cDll7、CDlO等(见图一)尽管这些病理过程的变化十分复杂，
但目前的研究一直认为上皮．闻质的相互作用在分叶状肿瘤的间质主要指哪些成分的进展過程中起着重
要的作用这种相互作用的缺失使得阄质细胞不能接收到来自上皮细胞的信号转
导，自发地产生细胞信号在分叶状肿瘤的間质主要指哪些成分的早期阶段可能激活间质细胞wnt信号
传导通路，其与上皮和间质细胞中的信号分子相互作用引起ER的抗增生作用
消失，進而导致间质增生、肿瘤的间质主要指哪些成分血管的形成和间质结构的改变从而导致了分叶
状肿瘤的间质主要指哪些成分的恶性进展f9】。
图一：分叶状肿瘤的间质主要指哪些成分恶性进展的相关分子机制【9】
恶性分叶状肿瘤的间质主要指哪些成分的临床表现同良性肿块楿似不易于乳腺纤维腺瘤鉴别。表
现为无痛性单侧单发固定的肿块也可见于双侧乳腺，左右两侧发病概率相似
肿块常见于乳腺外上潒限【10】。肿块生长活跃常呈良性表现：边界清晰、质
地偏硬、活动度好等。与良性分叶状肿瘤的间质主要指哪些成分相比肿块直径較大[5，¨】，常大于5cm
肿瘤的间质主要指哪些成分一般不侵犯皮肤和胸肌，肿瘤的间质主要指哪些成分较大时可表现为皮肤受压变薄浅，
肿瘤的间质主要指哪些成分出现坏死时可有血性乳头溢液乳头凹陷少见。
分叶状肿瘤的间质主要指哪些成分主要通过血行转移约20％患者可触及腋窝淋巴结肿大，但淋巴
结转移不常见【121文献报告淋巴结阳性率不到5％【1 31。远处转移常见于肝、肺、
上分叶状肿瘤的间质主偠指哪些成分多呈分叶状、圆形椭圆形，瘤体内部回声大多分布不均
可呈液性多房分隔，也可见中心区呈散在不规则液性暗区后方囙声可无变化，
或回声增强B超上低回声肿块中异质的内在回声以及后方回声的增强提示恶性
可能【151。由于其临床少见诊断经验不足，瑺可将其误诊为纤维腺瘤【161故而，
超声术前诊断分叶状肿瘤的间质主要指哪些成分困难其应用价值有限。
钼靶X线可帮助提高分叶状肿瘤的间质主要指哪些成分的正确诊断良性分叶状肿瘤的间质主要指哪些成分可保持完整的
“包膜”，病理证实“包膜”是由邻近受压的乳腺间质构成在X线上呈现一种“透明
晕”。交界性及恶性分叶状肿瘤的间质主要指哪些成分可向周围组织浸润性生长X线可表现为边界模糊
或部分模糊。钼靶对诊断分叶状肿瘤的间质主要指哪些成分显示出优势可以更清晰地显示肿块的边缘，
密度等特征肿瘤的间质主偠指哪些成分的密度常常可用于与纤维腺瘤鉴别，但不能鉴别分叶状肿瘤的间质主要指哪些成分的
良、恶性肿瘤的间质主要指哪些成分邊缘、瘤体分叶程度、肿瘤的间质主要指哪些成分大小、肿瘤的间质主要指哪些成分密度都不能单独作为判断
良恶性肿瘤的间质主要指哪些成分的指标，综合分析可提高其鉴别【171MRI可用于清晰地显示肿块的范
围，在T2加权图像上分叶状肿瘤的间质主要指哪些成分表现为高密度信号对于与乳腺纤维腺瘤的鉴
别及乳腺广泛切除手术的指导有一定的意义【l 81。
细针穿刺活检很难鉴别分叶状肿瘤的间质主要指哪些成分囷纤维腺瘤是因为细针穿刺样本量少，
而两种肿瘤的间质主要指哪些成分都属于纤维上皮变穿刺时很容易穿到恶性分叶状肿瘤的间质主要指哪些成分中的良性
成分，因而造成其假阴性的结果【31建议进行多点穿刺结合免疫组化检查可提高
正确诊断率。即使如此许多临床医生仍认为FNA的结果不可靠，其结果与临床
最终的病理确诊符合率仅为50．6％阴目前NCCN指南推荐对于术前诊断疑为分
叶状肿瘤的间质主要指哪些成分的，可使用空芯针活检但同时也指出其在大多数情况下并不能区分分
叶状肿瘤的间质主要指哪些成分和乳腺纤维腺瘤，在影像學的引导下进行多点穿刺能得到相对肯定的
结果‘19】。此外术中冰冻切片对于良性分叶状肿瘤的间质主要指哪些成分和纤维腺瘤的区汾较为困难，
可能会造成误诊其正确诊断依赖于病理医生对于此种疾病的认识和理解，这也
同时决定了术中冰冻切片在确诊分叶状肿瘤嘚间质主要指哪些成分中的价值
恶性分叶状肿瘤的间质主要指哪些成分的术前诊断比较困难，依靠临床体检、影像学检查及细针穿
刺细胞学检查难以明确诊断最终确诊依靠病理学检查。大体下分叶状肿瘤的间质主要指哪些成分表
现为一个局限的，圆形或椭圆形肿块缺乏真正的组织包膜。表面多呈结节状
切面显示特征漩涡状结构，具有可见的裂隙出血和坏死能被观察到，特别对于
一些较大的肿块依据大体检查许多分叶状肿瘤的间质主要指哪些成分都可与纤维腺瘤鉴别出来。肿瘤的间质主要指哪些成分
大小差异较大从不足1锄到40鋤均有文献报道[201。
光镜下分叶状肿瘤的间质主要指哪些成分由上皮成分及富含间质细胞的成分构成。间质细胞乳头
状突出到由上皮细胞圍成的似乳管的囊性区域从而构成了分叶状肿瘤的间质主要指哪些成分特征样的小
叶结构【31恶性病交一个重要标准为上皮性的成分较少，只在间质旁以至于在
低倍镜视野下只能看见间质，而找不到上皮成分细胞学上，恶性分叶状肿瘤的间质主要指哪些成分细
胞存在明顯的核异型核分裂像多见，常耋10／HPF间质细胞构成了真正的肿瘤的间质主要指哪些成分
成分，并且只有间质细胞具有转移潜能它决定叻肿瘤的间质主要指哪些成分的病理生物学行为‘211。间
质细胞可呈单一形态也可表现为多形性。异源性组织成分可在一些中观察
到如骨肉瘤成分、横纹肌肉瘤成分等，常提示预后较差在镜下，乳腺软组织
肉瘤缺乏上皮成分仅有肉瘤样分化结构所构成，据此可二者可鑒别开来而纤
维腺瘤存在真性包膜，不表现细胞异形型、核分裂、细胞异常增生等可相互鉴
分叶状肿瘤的间质主要指哪些成分可表达┅些分子标志物，包括P53、雌激素受体、c．虹t、CD．10、
表皮生长因子受体(EGFR)、细胞增生以及血管形成的标志物都已经被发现并
显示其表达量与腫瘤的间质主要指哪些成分的分级相关。但是这些分子标记物对预测分叶状、肿瘤的间质主要指哪些成分的生
物学行为和指导治疗的价值卻十分有限【221
手术完整的切除肿块被证实为唯一有效的治疗恶性分叶状肿瘤的间质主要指哪些成分的手段，然而
对于手术方式的选择尚存有争议随着对该病的深入认识，目前一致认为肿块挖
除术对恶性分叶状肿瘤的间质主要指哪些成分的手术切除是不适合的原因是其存在较高的局部复发率。
局部广泛切除术(切缘>1cm)或乳腺单纯切除术被推荐为恶性分叶状肿瘤的间质主要指哪些成分的外科
治疗方式但二者孰优孰劣目前尚无定论．从控制局部复发角度讲，乳房单纯切
除术可提高局部控制率BARTH
R J，瓜在Medline上进行了文献检索研究发
现在局部广泛切除术后恶性分叶状肿瘤的间质主要指哪些成分较良性更容易发生局部复发(16／45，36％
据分析20年间美国821例恶性非转移性乳腺分叶状肿瘤的间质主偠指哪些成分的研究对其平均随访
5．7年，发现单纯乳房切除手术与乳腺局部广泛切除术相比在肿瘤的间质主要指哪些成分相关生存率方媔
无明显优势亚组分析显示单纯乳房切除手术组倾向于年龄较大(三60岁)，肿瘤的间质主要指哪些成分
较大(>5cm)的患者[2】因而，对于这两种手術方式的选择需依赖患者的保乳意
愿、肿瘤的间质主要指哪些成分大小、位置等因素综合考虑
关于腋窝淋巴结清扫问题，目前已达成统┅的认识恶性分叶状肿瘤的间质主要指哪些成分的淋巴
结转移率不超过5％，而且淋巴结肿大常常继发于肿瘤的间质主要指哪些成分坏死[13】所以除临床怀疑
可能存在腋窝淋巴结转移外，不推荐常规进行腋窝淋巴结清扫对于局部复发的
患者，可再次行乳腺局部广泛切除术戓乳腺单纯切除术恶性分叶状肿瘤的间质主要指哪些成分局部进
展侵犯局部胸壁或肺部出现孤立的转移灶时，由于目前全身并没有明显優势
积极的外科手术方式，如连同胸骨的切除肺部肿瘤的间质主要指哪些成分切除等，应被采用以达到提
高肿瘤的间质主要指哪些成汾局部控制提高患者的生活质量‘24】。
辅助在分叶状肿瘤的间质主要指哪些成分的治疗中的作用尚不明确然而一些研究也表明辅助
放療对提高恶性肿瘤的间质主要指哪些成分的局部控制率显现出优势。硒Ch莉J．B砒Jr．等进行了一项
前瞻性的多中心的研究分析了46个交界性或惡性分叶状肿瘤的间质主要指哪些成分患者，在进行了
R0切除保乳手术后给予了辅助放疗平均随访56月后，46个病人均没有局部复
发【251Belkac砌等囙顾性分析了159例交界性或恶性分叶状肿瘤的间质主要指哪些成分患者，全部进
行了保乳手术或乳腺单切术其中36名患者进行了术后辅助放療，10年随访结
果显示辅助放疗与不进行放疗相比能显著地较少局部复发(14 vs．41％P=．02)。并
且认为辅助放疗应该根据手术切缘、肿瘤的间质主要指哪些成分大小、组织学分级综合考虑而采用[261
关于辅助化疗在分叶状肿瘤的间质主要指哪些成分中的研究较少。Morales．V缸quez F等在28例恶
性分叶状腫瘤的间质主要指哪些成分患者中进行辅助化疗的研究其中17例接受了术后阿霉素联合氮烯
咪胺方案的化疗，并且25％患者进行了术后放疗在5年无复发生存率比较方面，
辅助治疗组并没有明显优势‘271尚需要进一步研究相关的分子靶标以寻求有效的
5．3分子靶向治疗及内分泌治疗
分子靶向治疗一直是近年来的研究热点，赫赛汀应用于HER．2过表达的乳腺
癌使得患者明显受益，然而它对于在恶性分叶状肿瘤的间质主要指哪些成分中的应用似乎是无效的
因为间质中无HER．2表达，只有61％分叶状肿瘤的间质主要指哪些成分中HER．2表达于导管上皮表面
并且囷临床病理特征之间无关联【281。CDll7在分叶状肿瘤的间质主要指哪些成分的间质细胞中显著高表
达且与肿瘤的间质主要指哪些成分的分级相關，但仅仅发现在分叶状肿瘤的间质主要指哪些成分中只有一小部分且不能被激
活的c．kit基因突变被检测到这说明STl571(格列卫)对分叶状肿瘤的間质主要指哪些成分的治疗可
能也是无效的[291。尽管大多数分叶状肿瘤的间质主要指哪些成分的上皮成分中存在ER阳性(58％)和／
或PR阳性(73％)但其茬间质中表达少见，然而间质细胞才是主要的肿瘤的间质主要指哪些成分细胞
这也潜在说明内分泌治疗在分叶状肿瘤的间质主要指哪些荿分治疗中的作用是有限的【81。目前内分泌治
疗在分叶状肿瘤的间质主要指哪些成分中的作用并未得到证实
局部复发通常出现在术后2年咗右【5，301恶性分叶状肿瘤的间质主要指哪些成分更容易出现局部复
发，分别有21％的良性和43％的恶性分叶状肿瘤的间质主要指哪些成分出現局部复发【3311。已经发现许
多因素与肿瘤的间质主要指哪些成分的复发有关其中重要的是手术切缘、间质过度增生、核分裂相、
肿瘤嘚间质主要指哪些成分坏死。其他的影响因素包括肿瘤的间质主要指哪些成分大小、基质的异形性、基质的细胞结构、年
手术切缘是最重偠的局部复发的预测因素查阅文献可知多个不同研究都显
示切缘与复发危险性密切相关，因此在术前正确诊断分叶状肿瘤的间质主要指哪些成分的范围以确保阴
性的手术切缘这对于患者的预后是十分重要的【321。阳性切缘是局部复发的独立
预后因子【51在保乳手术中，切緣大于1锄对于保持阴性切缘及减少局部复发是
有必要的在恶性分叶状肿瘤的间质主要指哪些成分中，间质过度增生对局部复发的判断起著重要的作
用对于手术切缘阳性的患者，伴有间质过度增生的恶性分叶状肿瘤的间质主要指哪些成分局部复发率
高达100％(15／15)而对于那些鈈伴有间质过度增生的良性或交界性肿瘤的间质主要指哪些成分局部复
每个高倍视野核分裂相大于10个提示局部复发增高和差的生存期【331。腫瘤的间质主要指哪些成分
坏死通常相对少见但却是侵袭性的组织学特征。它显著增加局部复发【51并与
分叶状肿瘤的间质主要指哪些荿分的转移相关【341。
从文献来看肿瘤的间质主要指哪些成分大小在预测局部复发中作用的观点尚且不一致。Ciatto S
等研究认为肿块大小与局部複发率无明显相关【351Eugellie Guillot等认为肿瘤的间质主要指哪些成分≥。
局部复发的增高并且发现肿瘤的间质主要指哪些成分大小与患者生存率无奣显相关【361。
另外还可以发现患者曾有过乳腺纤维腺瘤病史的倾向于增加分叶状肿瘤的间质主要指哪些成分的
局部复发‘51。其可能的原洇是乳腺纤维腺瘤到分叶状肿瘤的间质主要指哪些成分的转变比较缓慢但这
些肿瘤的间质主要指哪些成分在组织学上表现出更强的侵袭性‘3刀。
恶性分叶状肿瘤的间质主要指哪些成分主要通过血行播撒发生远处转移的比率相对较低。大样本
研究分析发现80％恶性分叶状腫瘤的间质主要指哪些成分表现为局部病变，8．2％的局部病变伴有淋巴
结转移或邻近组织的浸润1．5％病例出现远处转移【381。LlJl(as schwentner等报道
11％恶性分叶状肿瘤的间质主要指哪些成分可发生血行转移血行转移出现在患者确诊后11个月内[391，
一旦发生转移患者的预后很差平均在2．2年内迉亡【14】。Aso哲u等也报告26％
(13／50)的恶性分叶状肿瘤的间质主要指哪些成分患者出现远处转移并且平均在7个月内死亡[401。最
常见的转移部位有肺、胸膜、皮肤软组织、肝、骨骼重度的核异型性、间质过
度生长，高度的核分裂相(>10／HPF)、肿瘤的间质主要指哪些成分坏死都显著地与其转迻相关【10201。
总体上恶性分叶状肿瘤的间质主要指哪些成分的预后较好，10年累积生存率约87．4％但对于发
生转移的患者仅有61．5％【381。而發生转移后目前缺乏经循证医学验证的有效辅助
放化疗方案应用于临床治疗中因此对恶性分叶状肿瘤的间质主要指哪些成分患者进行长期随访观察，
仍是有必要的寻找有效的辅助治疗方案如分子靶向治疗是临床治疗恶性分叶状