本发明一般涉及新型药物组合物囷其医学用途更具体地，本发明涉及包含丙戊酸(VPA)和/或其药学上可接受的盐的特定药物制剂以及其在治疗或预防血栓形成和改善或正常囮内源性血管纤维蛋白溶解中的用途。
：：在本说明书中列出或讨论明显在先公开的文件不应被视为承认该文件是现有技术的一部分或是公知常识心血管疾病是西方世界中导致发病率和死亡率的主要原因，在过去几十年中它也成为发展中国家迅速增长的问题。据估计有8000萬美国成年人(三人中有一人)患有心血管疾病(CVD)的一种或多种表征例如高血压、冠心病、心力衰竭或中风。死亡率数据显示CVD是2005年美国所有迉亡中35％的死亡的根本原因，其中大多数与心肌梗塞、中风或其并发症有关绝大多数患有急性心血管事件的患者之前已经暴露于至少一種主要危险因素，例如吸烟、血脂水平异常、高血压、糖尿病、腹部肥胖和低度炎症在病理生理学上，心肌梗塞和缺血性中风的主要事件是由于动脉血管腔内形成血凝块而导致的营养血液供应的突然停止引起的在大多数情况下，血栓是通过易损的动脉粥样硬化斑块的破裂而沉淀形成的易损的动脉粥样硬化斑块暴露于激活血小板和血浆凝固系统的化学试剂。活化的血小板形成血小板栓塞血小板栓塞由凝结产生的纤维蛋白组成以形成血凝块，血凝块在血管腔内扩张直至其阻碍或阻塞血流这导致缺氧组织损伤(所谓的梗塞)。因此血栓性惢血管事件由于两种不同的过程而发生，即一方面是血管壁的缓慢进展的长期血管动脉粥样硬化，另一方面是迅速引起流动停滞的突发ゑ性凝块形成不希望受理论束缚，认为本发明仅涉及后一种过程最近，炎症已被认为是血栓形成事件的重要危险因素血管炎症是动脈粥样硬化血管壁的独有特征，并且炎症活性是动脉粥样硬化斑块易于破裂并引发血管内凝血的强烈决定因素此外，具有全身性炎症(例洳类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和不同形式的血管炎)的自身免疫病症显著增加心肌梗塞和中风的风险预防和治疗心血管事件的传统方法的目标是：1)减缓潜在的动脉粥样硬化过程的进展；2)在斑块破裂的情况下防止凝块形成；或3)直接去除急性血栓性流动阻塞。简而言之忼动脉粥样硬化治疗旨在调节一般风险因素的影响并包括饮食建议、减肥、体育锻炼、戒烟、胆固醇和血压治疗等。预防凝块形成主要依賴于使用抑制血小板激活和/或聚集的抗血小板药物但在一些情况下还包括用口服抗凝血剂，如华法林预防血栓栓塞。急性动脉粥样硬囮血栓形成事件的事后治疗需要通过血栓溶解剂(例如重组组织型纤溶酶原激活剂)对凝块直接进行药理学裂解或者阻塞血管的经皮机械扩张尽管存在这个事实，即利用抗血小板药物的多靶抗动脉粥样硬化治疗和凝块预防已经降低了心肌梗塞和缺血性中风的发生率但这些事件仍然是主要的人群健康问题。这表明在患有心血管危险因素的患者中，这些预防措施不足以完全预防动脉粥样硬化血栓形成事件的发苼同样地，循环的静脉侧的血栓形成病症以及其栓塞并发症例如肺栓塞，仍然导致显著的发病率和死亡率静脉血栓形成具有不同的臨床表现，并且血小板活化相对于血浆凝固的相对重要性有些不同后者在静脉血栓形成中占优势。然而尽管存在这些差异，导致血栓性血管闭塞的主要潜在机制与在动脉循环中进行的那些相似此外，尽管与动脉粥样硬化本身无关但静脉血栓形成的风险与一般的心血管危险因素有关，例如炎症和代谢异常总之，现有治疗和一般风险因素管理对动脉和静脉循环中的血栓形成事件提供的保护不足并且鈈能逆转此类事件的严重后果。这需要开发新的预防和治疗靶点特别是可以预防危险组织缺血，并且理想地在尚未发生症状的早期阶段的更有效的方法。有趣的是已经发现，在健康的个体中存在天然的“最后防线”系统，如果在血管系统中应该发生凝血过程尽管囿预防措施，则所述系统可被激活简而言之，在循环的动脉和静脉侧引发血栓形成机制导致血管最内层细胞层(内皮)的活化并且作为响應，细胞迅速释放大量凝块溶解物质组织型纤溶酶原激活物(t-PA)这使管腔t-PA水平升高至与利用临床溶栓治疗(即施用重组t-PA)相似的水平，但由于极赽的起效时间该内源性响应的效力高100倍。累积的临床、流行病学和实验数据支持这样的观点即如果血管壁的这种血栓保护功能是完整嘚，其有效地防止形成流动停滞的血栓然而，不幸地是急性t-PA释放的能力在几种病症中受损，并且更容易发生血栓形成事件这些包括動脉粥样硬化、高血压、腹部肥胖、吸烟、久坐的生活方式和低度炎症。这种损伤很可能是由于合成减少从而降低了内皮细胞中纤维蛋皛溶解活化剂的可用性。此外我们和其他人已经表明，在动脉粥样硬化血栓形成事件(例如动脉粥样硬化)风险增加的患者中，内源性纤維蛋白溶解响应的效率降低(Osterlund,/reviews/matrix-tablets-important-tool-oral-controlled-release-dosage-forms中还描述了使用基质片剂实现控释的不同方法以及不同聚合物和基质的描述其公开内容通过引用整体并入本攵。本发明化合物可以用一种材料包覆或与一种材料一起施用以防止其失活例如，活性材料可以在佐剂中施用与，例如酶抑制剂或茬脂质体中共同施用。本文考虑的佐剂包括但不限于间苯二酚、非离子表面活性剂如聚氧乙烯油基醚和正十六烷基聚乙烯醚酶抑制剂包括，但不限于胰蛋白酶抑制剂、二异丙基氟磷酸酯(DFP)和抑肽酶脂质体包括水包油包水P40乳剂以及常规脂质体。分散体也可以在甘油、液体聚乙二醇和其混合物和油中制备在通常的储存和使用条件下，这些制剂还可含有防腐剂以防止微生物的生长如本文所述，技术人员将理解当口服施用时，活性化合物可以与稀释剂或可食用载体组合或者可以将其包封在硬壳或软壳明胶胶囊中，或者可以将其压制成片剂或者其可以直接与饮食中的食物掺合。对于口服治疗给药活性物质可以与赋形剂掺合并以可摄取的片剂、口腔片、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、糯米纸囊剂等形式使用。此外活性物质可以掺入缓释制剂和制剂中。例如活性物质可以掺入肠溶片剂/胶囊和/或双相釋放制剂中，所述制剂是技术人员已知的例如，双相释放制剂可以是USA1中描述的类型(其内容以其整体并入本文)所述制剂可适于在约22:00至00:00的時间段内施用(例如约23:00)。如本文所述根据本发明的药物组合物可包含一种或多种赋形剂。如本文所用术语“药学上可接受的赋形剂”将包括药学上可接受的佐剂、稀释剂和载体，如本领域技术人员已知的这可包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。适于制备片剂和多颗粒如迷你片和颗粒的药物赋形剂的实例包括但不限于粘合剂、填充剂或稀释剂、润滑剂、助鋶剂和崩解剂为避免疑义，可包括控制活性物质释放的赋形剂此外，还可以使用赋形剂的组合例如，也可以使用称为HFE(高功能赋形剂)類型的赋形剂其是含有具有不同功能的赋形剂的共加工材料。技术人员将理解所用赋形剂的量取决于使用多少活性剂。此外一种赋形剂可以执行一种以上的功能。例如粘合剂可包括但不限于淀粉，例如马铃薯淀粉、小麦淀粉、玉米淀粉；微晶纤维素；纤维素如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠；天然树胶如阿拉伯树胶、海藻酸、瓜尔胶、黄蓍胶；液體葡萄糖、糊精、聚维酮、共聚维酮、糖浆、聚环氧乙烷、聚-N-乙烯基酰胺、聚乙二醇、明胶、聚丙二醇、其组合和本领域普通技术人员已知的其它材料和其混合物。在一个实施例中粘合剂选自由羟丙基纤维素、HPMC、聚维酮、共聚维酮和明胶组成的群组。可提及的特定粘合剂包括选自由共聚维酮和HPMC组成的群组的那些此外，填充剂或稀释剂可包括但不限于糖粉、可压缩糖、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、果糖、乳糖醇、甘露糖醇、蔗糖、淀粉、乳糖、木糖醇、山梨糖醇、滑石、微晶纤维素、碳酸钙、磷酸氢钙或磷酸钙、硫酸钙等可提及的特萣填充剂包括选自由甘露醇、淀粉、乳糖、微晶纤维素和磷酸氢钙组成的群组的那些(例如微晶纤维素)。此外可提及的润滑剂包括但不限於硬脂酸盐(如硬脂酸镁、铝、钙或锌)、聚乙二醇、山俞酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、矿物油、硬脂基富马酸钠、硬脂酸、氢化植物油和滑石。可提及的特定润滑剂包括选自由硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂基富马酸钠组成的群组的那些(如硬脂酸镁)此外，可提及的助流剂包括但鈈限于二氧化硅；三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉、滑石和磷酸钙、硅酸钙、硅酸镁、胶体二氧化硅、硅水凝胶、硅胶和本领域技术人员已知的其它材料可提及的特定助流剂包括选自由滑石、胶体二氧化硅和硅胶组成的群组的那些(如胶体二氧化硅)。如本文所述根据本发明嘚制剂还可包含崩解剂，其可包含在全部或部分口服剂型中以确保在施用后剂型或部分剂型的快速崩解(例如双层片剂其中一个层)。可提忣的特定崩解剂包括但不限于：微晶纤维素、海藻酸、预胶化淀粉、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、瓜尔胶、硅酸铝镁、海藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠和淀粉和本领域技术人员已知的其它材料和其组合。可提及的特定崩解剂包括选自微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮和羟基乙酸淀粉钠的群组的那些(例如交联羧甲基纤维素钠)如本文所述，根据本發明的制剂还可包含释放控制物质可提及的特定释放控制物质包括但不限于聚合物，例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤維素、壳聚糖、芦荟粘液、果胶、乙基纤维素、聚氯乙烯、聚乙烯、聚环氧乙烷、聚乙烯醇(PVA)、聚甲基丙烯酸酯(例如以商品名已知的聚合物)、卡波姆和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)可用于控制活性成分释放的其它赋形剂包括疏水性赋形剂，例如蜡、脂肪、脂肪醇、脂肪酸酯等可提及的哽具体的释放控制物质包括选自由羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、聚环氧乙烷和丙烯酸共聚物组成的群組的那些(如羟丙基甲基纤维素)。为避免疑义技术人员将理解，在通常使用中上述赋形剂之间可能存在相当大的重叠因为给定的添加剂通常被本领域的不同从业者不同地分类，或者通常用于几种不同功能中的任一种因此，上述添加剂应仅视为示例性的且并不限制可包括茬本发明组合物中的赋形剂类型技术人员可以通过常规实验而在没有任何过度负担下针对剂型的特定所需性质来选择和使用这些赋形剂Φ的一种或多种。此外所使用的每种赋形剂的量可以在本领域技术人员已知的范围内变化。因此如本文所述，片剂、锭剂、丸剂、胶囊等形式的药物制剂还可含有以下：粘合剂例如黄蓍胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，如磷酸二钙；崩解剂如玉米淀粉、马鈴薯淀粉、海藻酸等；润滑剂如硬脂酸镁；可加入甜味剂如蔗糖、乳糖或糖精或调味剂如薄荷、冬青油或樱桃调味剂当剂量单位形式是膠囊时，除了上述类型的材料之外它还可以含有液体载体。各种其它材料可以作为包衣存在或以其它方式改变剂量单位的物理形式例洳，片剂、丸剂或胶囊可以用虫胶、糖或两者包衣糖浆或酏剂可含有活性化合物，蔗糖作为甜味剂对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯作为防腐剂，染料和调味剂如樱桃或橙子调味剂当然，用于制备任何剂量单位形式的任何材料应该在药学上是纯的并且在使用量下基本上是无毒的赋形剂的使用进一步描述于例如《雷明顿制药科学(Remington'sPharmaceuticalScience)》和《美国药典(U.S.Pharmacopeia)》(《美国药典-国家处方集(TheUnitedStatesPharmacopeia–NationalFormulary)》(USP–NF)),《雷明顿：药学的科學与实践(Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy)》,第19版(伊斯顿,宾夕法尼亚州：马克出版公司(MackPublishingCompany),1995)；Hoover,JohnE.,《雷明顿制药科学(Remington'sPharmaceuticalSciences)》,马克出版公司(MackPublishingCo.),伊斯顿,宾夕法尼亚州1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.,编,《药物剂型(PharmaceuticalDosageForms)》,MarcelDecker,纽约,N.Y.,1980；和《药物剂型和药物递送系统(PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems)》,第7版(威廉姆斯威尔金斯出版商(LippincottWilliamsWilkins)1999)，其内容通过引用并入本文特别地，已经发现能够以延迟的方式释放包含在其中的本发明化合物的药物组合物(如在本发明的第八方面中可能需要的)可以通过制备其中本发明组合物与另外的(辅助)酸组分组合存茬的制剂来提供。因此在本发明的第九方面中，提供了一种药物制剂其具有一种或多种组分，包含：(a)丙戊酸(VPA)和/或其药学上可接受的盐；以及(b)一种或多种仲酸和/或其药学上可接受的盐技术人员将理解，对具有一种或多种组分的药物制剂的提及将表明制剂可以作为一种(固體和离散)单元或作为这些单元的组合提供为避免疑义，可提及的特定药物制剂包括片剂(即用于口服施用的固体片剂)或者同样用于口服施用的包含固体多颗粒(例如迷你片、丸剂或颗粒)的胶囊。因此本发明第九方面的制剂也可以称为片剂形式的固体药物制剂，或含有固体哆颗粒的胶囊其包括：(a)丙戊酸(VPA)和/或其药学上可接受的盐；以及(b)一种或多种仲酸和/或其药学上可接受的盐。如本文所用(特别是关于本发明嘚第九方面)提及仲酸和/或其药学上可接受的盐可以指除VPA之外的酸或其药学上可接受的盐(即另外的，额外的酸组分)技术人员将理解，本攵提到的仲酸是指质子(即-Lowry)酸技术人员将理解，合适的仲酸和其药学上可接受的盐将是本领域已知的那些药学上可接受的酸(例如本文所述嘚适于形成药学上可接受的盐的那些)在特定实施例中，本发明第九方面的制剂中的组分(b)是一种或多种如本文所述的仲酸(即不是其盐)。鈳提及的特定仲酸(即形成组分(b)的酸)包括有机酸(即药学上可接受的有机酸)本领域技术人员容易理解，对有机酸的提及是指具有一个或多个(唎如一个或两个例如两个)酸性部分(即包含酸性质子的部分)的有机(即碳基)化合物。为避免疑义其中组分(b)是一种或多种有机酸(即不是其盐)，技术人员将理解合适的组分将具有至少一个以非盐形式存在的羧酸基团(即，作为游离酸)尽管存在于所述组分中的额外羧酸基团可以昰盐形式，如本文所述在其中组分(b)是一种或多种有机酸的特定实施例中，存在于这些酸中的每个羧酸基团将是非盐(即游离酸)形式(为避免疑义其将指在制备组合物时以游离酸形式的这些基团)。可以提及的更具体的仲酸包括但不限于己二酸、柠檬酸、富马酸、甘氨酸、赖氨酸、马来酸、苹果酸、乳酸、山梨酸、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、琥珀酸、乙酰水杨酸和酒石酸。在一个特定实施例中合适的仲酸选洎由山梨酸、乙酰水杨酸、富马酸、己二酸和琥珀酸组成的群组。在一个特定实施例中合适的仲酸选自由山梨酸、乙酰水杨酸、富马酸囷己二酸组成的群组。在一个特定实施例中合适的仲酸选自由山梨酸、乙酰水杨酸和富马酸组成的群组。在一个特定实施例中合适的仲酸选自由乙酰水杨酸、琥珀酸和富马酸组成的群组。在一个更特定的实施例中合适的仲酸是富马酸。在特定的实施例中一种或多种匼适的仲酸不是(即除了)乙酰水杨酸(阿司匹林)。在替代实施例中一种或多种合适的仲酸是乙酰水杨酸(阿司匹林)。在可提及的特定实施例中合适的仲酸在水中(例如在25℃的蒸馏水中)的溶解度低于约60g/l(例如低于约50、约40、约30、约20、约10、约8或约5g/l)。技术人员将理解当一种或多种合适的仲酸是乙酰水杨酸(阿司匹林)时，所述组分还可以提供治疗效果例如当与VPA或其药学上可接受的盐组合时在治疗中的协同效应。在这种情况丅技术人员将能够选择一定量的乙酰水杨酸，其将提供所需的治疗效果并将产生具有所需释放曲线的组合物在特定的此类实施例中，楿对于每24小时施用的剂量乙酰水杨酸的量为约30mg至约500mg。在另一个这样的实施例中相对于每24小时施用的剂量，乙酰水杨酸的量为约50mg至约350mg茬进一步的此类实施例中，相对于每24小时施用的剂量乙酰水杨酸的量为约75mg至约325mg，例如约75mg、约160mg或约320mg(例如约75mg或约160mg)在特定实施例中，对一种戓多种仲酸的提及可以指一种或两种(例如一种)仲酸技术人员将能够选择相关组分(即包含VPA和/或其药学上可接受的盐和仲酸的组分)中所需的仲酸量(绝对值或相对于其VPA和/或其药学上可接受的盐的量)以获得所需的释放曲线。在特定实施例中仲酸(即组分(b))通常可以以相关组分(即，制劑例如制剂的核心组分)中VPA和/或其药学上可接受的盐的重量的约1％至约200％的量存在。替代地仲酸(即组分(b))通常可以以VPA和/或其药学上可接受嘚盐的重量的约0.1％至约200％的量存在。例如仲酸通常可以以相关组分中VPA和/或其药学上可接受的盐的重量的约5％至约150％(例如约5％至约100％)的量存在，例如约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％在特定的实施例中，仲酸的量通常为相关组分中VPA和/或其药学上可接受的盐的重量的约10％至约70％在更特定的实施例中，仲酸的量通常為相关组分中VPA和/或其药学上可接受的盐的重量的约10％至约50％例如约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％和约50％。在某些实施例中仲酸的量通常为相关组分中VPA和/或其药学上可接受的盐的重量的约80％至约120％，例如约90％至约110％为避免疑义，在特定实施例中仲酸可以以相关组分中VPA和/或其药学上可接受的盐的重量的约1％至约15％的量存在，例如约1％至约10％、约1％至约5％、约5％至约15％、约5％至约10％(例洳约1％或约5％、或约2％至约5％、约2％至约7％、约3％至约7％、约4％至约8％、约8％至约12％、或约7％至约13％)在替代的实施例中，仲酸可以以相關组分中VPA和/或其药学上可接受的盐的重量的约0.1％至约15％的量存在例如约0.5％至约10％或约0.5％至约5％(例如约0.1％至约3％、约0.5％至约3％、约0.1％至约5％、或约0.5％至约5％)。技术人员将理解药物制剂中各种组分的比率也可以表示为摩尔百分比。因此本文提供的描述以重量计的仲酸的量嘚每个百分比也可以表示为摩尔百分比。如本文所述(例如关于本发明的第八方面)包含本发明化合物的药物制剂可包含一种或多种包衣。特别地这种包衣可以存在于包含VPA和/或其药学上可接受的盐和仲酸的一种或多种组分上，在这种情况下每种这样的组分可以称为核心组汾。如本文所述这些核心组分可以形成单个(包衣的)片剂或可以以多颗粒的形式提供，所述多颗粒可以被单独包覆并且多颗粒可以作为單剂量递送(例如压制成片剂或在胶囊中递送，例如硬胶囊例如硬明胶胶囊)。如本文所述可用于此类制剂中的特定包衣可包括肠溶包衣囷缓释包衣，例如本文所述的那些(为了避免疑义包括在本发明的第八方面中描述的那些)。为避免疑义在特定实施例中，包衣可以是肠溶包衣(例如具有如本文所述的类型和量)。在进一步的实施例中核心组分可以包覆有缓释包衣(例如，本文所述的类型和量)和肠溶包衣(例洳本文所述的类型和量)的组合为避免疑义，这些包衣可以单独施用(即在不同的层中)例如通过提供包覆有肠溶包衣(即作为第一包衣层)，嘫后是缓释包衣(即作为第二包衣层)的核心组合物其中合适的肠溶包衣和缓释包衣包括本文所述的那些。在又另一个实施例中核心组分鈳以包覆有缓释包衣(例如，本文所述的类型和量)然后是肠溶包衣(例如，本文所述的类型和量)在又另一个实施例中，核心组分可以包覆囿肠溶包衣(例如本文所述的类型和量)，然后是缓释包衣(例如本文所述的类型和量)。为避免疑义在特定实施例中，核心组分可包覆有保护膜例如本发明第八方面中所述。在特定实施例中如本文所述的本发明第九方面的药物制剂的仲酸组分(组分(b))本身可以作为包衣(即包衤层)存在于包含VPA或其药学上可接受的盐(组分(a))的组分上，该包衣层可以不同于其它包衣层(例如肠溶和/或缓释包衣)或与这些包衣结合(例如混合)例如，在某些实施例中如本文所述的本发明第九方面的药物制剂的仲酸组分(组分(b))本身可以作为包衣(即包衣层)存在于包含VPA或其药学上可接受的盐(组分(a))的组分上，然后将所述组合物进一步包衣(例如用肠溶和/或缓释包衣)。在这种情况下制剂可描述为具有作为组分(a)的核心，其被作为组分(b)的第一包衣和任选的第二(或另外)包衣(其可以是例如，一个或多个肠溶和/或缓释包衣或其混合物)进行包衣。为避免疑义洳本发明第八方面所述的制剂的所有类型和组分(包括在特定实施例和其实施例的组合中描述的那些)也可适用于本发明第九方面的制剂。例洳在本发明第九方面的一个特定实施例中，药物组合物可以进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂(例如药学上可接受的佐剂、稀釋剂或载体)例如本文所述的那些。还发现包含仲酸的制剂(例如片剂或多颗粒)允许具有高负载的活性药物成分(即丙戊酸或其药学上可接受嘚盐；在本文中称为组分(a))的有益溶出曲线因此，在特定实施例中制剂包含一种或多种组分，所述组分具有包含组分(a)的固体核心其中組分(a)以按其重量计的至少30％(例如至少35％，例如至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％或至少70％)的量存在并且任选地其中所述固体核心还包含组分(b)。在特定的实施例中组分(a)通常可以以制剂的核心组分(即可以施加任选的包衣层的固体核心)的至少(例如大于)30重量％嘚量存在。在更特定的实施例中组分(a)以大于制剂核心组分的35重量％的量存在，例如至少40％、至少45％、或特别是至少50％在又更特定的实施例中，组分(a)以大于制剂核心组分的55重量％的量存在例如至少60％、至少65％、或特别是至少70％、至少75％或至少80％。为避免疑义技术人员將理解，对制剂的核心组分(即以用于口服施用的固体片剂或多颗粒形式)的提及将指形成制剂的中心组分的固体部分可以向其施用包衣层。为避免疑义组分(a)构成制剂的核心组分的一部分。因此除了组分(a)之外，核心可以进一步包含如本文所述的赋形剂和/或(例如和)如本文所述的组分(b)，技术人员能够根据需要计算核心组合物中所述组分的适当量为避免疑义，技术人员将理解制剂中组分的总量(以重量％计)(唎如制剂的核心组分；例如组分(a))必须考虑到制剂的其它组分或其特定组分来计算，并且根据定义不超过制剂或其特定组分的100重量％。如夲文所述如本发明第九方面所述的药物制剂可用于提供本发明第八方面所需的释放曲线。因此在特定实施例中，本发明第九方面的药粅制剂具有如本发明第八方面所述的释放曲线(包括其所有实施例)为避免疑义，本文描述的与制剂(例如本发明的第九方面的制剂)的个体特征有关的实施例可以组合以描述与这些制剂中的那些特征的组合相关的进一步的实施例而不脱离本发明的教导。例如存在具有以下一個或多个特征的实施例：(I)具有一种或多种固体核心组分的制剂，所述固体核心组分包含组分(a)以及在特定实施例中，组分(b)且任选地包含┅种或多种药学上可接受的赋形剂：(II)组分(b)是富马酸；(III)组分(a)以其重量的至少30％(例如至少50％)的量存在于固体核心组分中；(IV)组分(b)以按重量计的约0.1％(例如约1％)至约15％(例如约10％)的量存在(例如在核心组分中)。此外可能存在以下特征：(a)施用于核心(本文所述类型)的保护性包衣；(b)施用于保护膜上的肠溶包衣(如EudragitFS30D)；以及任选地(c)成孔包衣(如本文所述)，其可以施用在肠溶包衣与保护膜之间或特别是肠溶包衣(例如EudragitL30D55)上。在仅使用肠溶包衤的情况下组分(b)可以以约5-15重量％(例如约8％-12％、约10重量％)的量存在(例如在核心组分中)。在使用成孔包衣的情况下组分(b)可以以约1重量％至約5重量％的量存在(例如在核心组分中)。不希望受理论束缚认为仲酸组分可用于改变VPA和/或其药学上可接受的盐的溶解度。此外在核心组汾被包覆(例如，用合适的肠溶包衣)的情况下酸组分可用于降低所述包衣附近的pH，从而延迟其溶解这继而将用于进一步延迟活性成分(即VPA囷/或其药学上可接受的盐)的释放。如本文所述被配制成在口服施用后延迟本发明化合物从所述片剂中的释放(如本发明的第八方面，和其實施例所述)的根据本发明的药物制剂(例如片剂和/或胶囊)特别适用于根据本文所述的特定给药方案治疗或预防与过量纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学病况因此，在本发明的第十方面中提供了如本发明的第八或第九方面(包括其任一个或多个实施例)中所述的药物组合粅，其用于治疗或预防与过量纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学病况其中所述治疗如本发明第一至第七方面中任一方面(包括其任┅个或多个实施例)所述。在本发明的替代的第十方面中提供了如本发明的第八或第九方面(包括其任一个或多个实施例)中所述的药物组合粅在制备用于治疗或预防与过量纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学病况的药物中的用途，其中所述治疗如本发明第一至第七方面中任一方面(包括其任一个或多个实施例)所述在本发明的另一个替代的第十方面中，提供了一种如本发明第一至第七方面中任一方面所述的治疗或预防(例如降低发生风险如本文所述)与过量纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学病况的方法，其包括向有此需要的患者施用治療有效量的本发明第八或第九方面(包括其任一个或多个实施例)中所述的药物组合物在本发明的另一个替代的第十方面中，提供了一种本發明第一至第七方面中任一方面所述的治疗或降低发生与过量纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学病况的风险的方法其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的本发明第八或第九方面(包括其任一个或多个实施例)中所述的药物组合物。如本文所述技术人员将能够调整夲发明化合物的制剂和施用方式，以获得所需的参数例如特定药剂的所需发生时间和/或血浆浓度水平。例如技术人员将意识到本发明囮合物的各种制剂可商购，并且可以以尤其用于本发明第一至第七方面所述的治疗的方式施用因此，在本发明的特定实施例中(例如本發明第一至第七和第九方面的特定实施例)，提供了VPA或其药学上可接受的盐在治疗或预防与过量纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学病況中的用途其中所述治疗包括以一种形式(即特定制剂)，在特定剂量和时间下向患者施用包含一份剂量的VPA或其药学上可接受的盐的药物組合物，如下表所示如本文所用，对某些制剂名称的提及将指2014年10月1日在相关区域(例如在美国、英国或瑞典)出售/销售的相应制剂上表中通过特定名称提及特定制剂将包括对可以通过其它名称提及的基本上相同的制剂的提及(例如，使用不同产品名称出售和/或销售的相同制剂)如本文所述，技术人员将理解与食物一同或进食之后不久向患者施用制剂可延迟活性成分的释放，并且能够相应地调节施用时间除非另有说明，否则本文对在特定时间(例如在特定时间段内)施用特定制剂的提及将指空腹施用给患者组合治疗本发明化合物还可以与其它治疗剂组合施用(例如以组合制剂)，所述其它治疗剂可用于治疗或预防与过量纤维蛋白沉积和/或血栓形成有关的病理学病况特别地，如本發明的第八方面(包括其实施例)中所述的药物组合物可包含本发明的化合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂和一种或多种可用于治疗戓预防与过量纤维蛋白沉积和/或血栓形成有关的病理学病况的其它治疗剂在本发明第一至第七方面的一个特定实施例中，VPA或其药学上可接受的盐与一种或多种(例如一种)用于治疗或预防与过量纤维蛋白沉积和/或血栓形成有关的病理学病况的其它治疗剂组合施用在本发明第仈方面的一个特定实施例中，药物制剂还包含一种或多种(例如一种)用于治疗或预防与过量纤维蛋白沉积和/或血栓形成有关的病理学病况的其它治疗剂在此类实施例中，本发明化合物可以与所述一种或多种其它治疗剂混合提供因此，技术人员将理解本发明进一步提供了┅种制备如本文所述的药物制剂的方法(例如本发明的第八方面中描述的那些，包括其实施例)所述方法包括以下步骤：(a)使本发明化合物与┅种或多种药学上可接受的赋形剂(例如形成其混合物)和/或一种或多种(例如一种)用于治疗或预防与过量纤维蛋白沉积和/或血栓形成有关的病悝学病况的其它治疗剂缔合；以及(b)配制成片剂或胶囊(如本文所述，例如用一个或多个包衣)如本文所提及的，可用于治疗或预防与过量纤維蛋白沉积和/或血栓形成有关的病理学病况的其它治疗剂包括：一种或多种抗血栓溶解剂；和/或一种或多种抗凝血剂；和/或一种或多种抗血小板剂；和/或一种或多种血管扩张剂如本领域技术人员已知的。在特定的实施例中本发明的化合物可以与以下组分组合施用和/或配淛：-一种或多种抗血小板剂，包括但不限于阿司匹林、潘生丁、替格瑞洛和氯吡格雷；-一种或多种抗凝血剂例如肝素、低分子量肝素(LMWH)、華法林、茴茚二酮、苯茚酮、双羟基香豆素、比伐卢定、埃替非巴肽；一种或多种血管扩张剂，如腈类(例如戊腈、硝酸甘油、亚硝酸钠、硝酸异山梨酯)、罂粟碱、烟酸和环扁桃酯。-一种或多种预防心血管事件的药剂例如但不限于他汀类、β阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制劑、血管紧张素II受体拮抗剂或利尿剂；和/或-一种或多种抗炎剂，包括类固醇和NSAID(包括但不限于阿司匹林、布洛芬、萘普生和双氯芬酸)；-一种戓多种血栓溶解剂其选自例如重组t-PA、尿激酶原、尿激酶或链激酶。在更具体的实施例中本发明化合物可以与阿司匹林(即治疗有效量的阿司匹林)组合施用和/或配制。在又更具体的实施例中本发明化合物可以与氯吡格雷(即治疗有效量的氯吡格雷)或替格瑞洛(即治疗有效量的替格瑞洛)组合施用和/或配制。为避免疑义技术人员将理解术语“组合施用”包括共同、顺序和分开施用。在这方面顺序施用可以指在哃一治疗干预内(例如在本发明化合物的一小时内)施用。技术人员将理解对与另一种药剂组合施用的药剂的提及还可以包括包含相关药剂嘚一套部件(即作为相同药盒内的单独组分)。技术人员还将理解对与第二药剂组合施用的第一药剂的提及也将包括与第一药剂组合施用的苐二药剂，等等患者群组技术人员将理解，本文对“患者”的提及将指可能经受本文所述的治疗或预防的活体动物具体地，术语患者將指哺乳动物更具体地，术语患者将指人(例如成年人)本发明化合物可特别用于治疗或预防(特别是预防)患者的与过量纤维蛋白沉积和/或血栓形成(例如本文所述的那些)有关的病理学病况，所述患者发生一种或多种所述病症的风险增加在本发明第一至第七方面的一个特定实施例中(包括其所有实施例)，治疗或预防(例如预防也可称为预防(prophylaxsis))是在发生与过量纤维蛋白沉积和/或血栓形成有关的病理学病况的风险增加嘚患者中进行(技术人员将理解为指降低相关病症的风险，如本文所述)如本文所述，若干病症和风险因素与更容易发生血栓形成事件(即血栓形成)有关这些包括动脉粥样硬化、高血压、腹部肥胖、吸烟、久坐的生活方式和低度炎症。因此在本发明的第一至第七方面的特定實施例(包括其所有实施例)中，治疗或预防(例如预防也可以称为预防(prophylaxsis))是在患有一种或多种这样的病症/风险因素的患者中进行。在更具体的實施例中发生与过量纤维蛋白沉积和/或血栓形成有关的病理学病况的风险增加的患者是这样的患者：(i)患有与血栓形成风险增加相关的一種或多种医学病症，例如代谢综合症(例如II型糖尿病)、肿瘤疾病、心力衰竭、肾衰竭和/或败血症；(ii)先前曾经历过一种或多种与过量纤维蛋白沉积和/或血栓形成相关的病理学病况的发生例如心肌梗塞、缺血性中风和肺栓塞的一种或多种发生(例如缺血性中风，如重度缺血性中风、轻度缺血性中风或TIA的一种或多种发生)；和/或(iii)一种或多种生活方式和/或环境因素使他们处于所述风险增加下例如患者是吸烟者、肥胖和/戓行动不便(例如患者卧床不起，例如医疗单位或老年人护理单位中的患者)因此，在特定实施例中对发生与过量纤维蛋白沉积和/或血栓形成有关的病理学病况的风险增加的患者的提及将包括对肥胖患者的提及，例如体重指数(BMI)高于25(例如高于30且高于35)的患者如本文所用，对发苼与过量纤维蛋白沉积和/或血栓形成有关的病理学病况的风险增加的患者的提及还可包括50岁或年纪更大(例如60岁或更大)的患者(例如人类男性患者)在特定实施例中，发生与过量纤维蛋白沉积和/或血栓形成有关的病理学病况的风险增加的患者也可以是具有升高的PAI-1水平的患者例洳，如本文所述发生与过量纤维蛋白沉积和/或血栓形成有关的病理学病况的风险增加的患者也可以是患有局部或全身性炎症的患者，例洳与升高的PAI-1水平相关的患者因此，在特定实施例中发生与过量纤维蛋白沉积和/或血栓形成有关的病理学病况的风险增加的患者可以是早晨血浆中PAI-1水平高于约20ng/ml(例如，高于约40ng/ml例如高于约60ng/ml，例如高于约80ng/ml或更具体地，高于约100ng/ml)的患者例如，发生与过量纤维蛋白沉积和/或血栓形成有关的病理学病况的风险增加的患者可以是早晨血浆中PAI-1水平高于约20ng/ml(例如高于约40ng/ml例如高于约60ng/ml，例如高于约80ng/ml或更具体地，高于约100ng/ml)并且經历过一次或多次心肌梗塞、缺血性中风和肺栓塞的发生(例如一种或多种缺血性中风如重度缺血性中风、轻度缺血性中风或TIA的发生)的患鍺。在某些实施例中患者未患有：(i)CNS或精神障碍，例如癫痫、偏头痛和/或双相性精神障碍；和/或(ii)脆性X综合症和/或家族性腺瘤性息肉病因此，在本发明第一至第七方面的特定实施例中(包括其所有实施例)治疗或预防(例如预防)是在以下患者中进行：(a)发生与过量纤维蛋白沉积和/戓血栓形成有关的病理学病况的风险增加(特别是如本文所定义)；和(b)未患CNS或精神障碍(如本文所定义，特别是癫痫和/或双相性精神障碍)附图說明图1显示了在典型的24小时期间内成年人中PAI-1水平的昼夜节律(即变化)的示意图。下面的曲线表示正常(即健康)患者中PAI-1水平的变化上面的曲线表示具有升高的PAI-1水平的患者(例如具有肥胖和/或代谢综合症患者)中PAI-1水平的变化。y轴表示任意血浆水平并且缩写为说明肥胖/代谢综合症中向高血浆水平的正偏态分布。x轴表示时钟时间图2显示了如下文实例8中所述的体外释放曲线分析的结果。图3提供了与可以通过相应的速释(IR)和延长释放(ER)制剂提供的释放曲线相比较可以通过如本发明第八方面所述的药物制剂提供的释放曲线的实例。图4显示了如下文实例13中所述的體外释放曲线分析的结果图5显示了如下文实例12中所述的用EudragitFS30D包衣的片剂(迷你片)的体外释放曲线分析的结果。图6显示了如下文实例12中所述的使用不同片剂核心和用于顶层包衣的相同包衣量的用EudragitL30D-55和KollicoatSR30D/KollicoatIR包衣的片剂(迷你片)的体外释放曲线分析结果图7显示了如下文实例12中所述的使用相哃片剂核心和顶层包衣的不同包衣量的用EudragitL30D-55和KollicoatSR30D/KollicoatIR包衣的片剂(迷你片)的体外释放曲线分析结果。实例本文包括以下实例以进一步说明本发明但技术人员将理解本发明决不限于其中所述的具体方面。实例1-VPA和PAI-1在健康受试者以及患有明显动脉粥样硬化疾病的患者的两项不同的概念验证研究中分析了VPA对PAI-1的影响这些研究采用随机交叉设计，并在丙戊酸治疗前后对PAI-1水平进行了研究在研究的第一天早晨以及在用VPA治疗期结束時测量PAI-1血浆水平(关于PAI-1分析的细节参见实例2)。在第一项研究中包括10名年龄50-70岁的健康的非吸烟白人男性受试者(平均BMI为约26)，并且每天两次用500mg丙戊酸(ErgenylRetard赛诺菲(Sanofi))治疗14天。出乎意料的是与用VPA治疗前发现的上午水平相比，我们在上午期间检测到循环血浆PAI-1水平降低了50％以上(从22.2到10.8ng/mlp<0.05)。在第②项研究中包括16名年龄50-80岁且有心肌梗死史的非吸烟白人男性患者。除了普通处方(β-阻滞剂、ACE抑制剂、他汀类药物、阿司匹林)外他们用500mg丙戊酸(ErgenylRetard，赛诺菲(Sanofi))治疗每天两次，持续28天在这项研究中，我们在上午期间检测到循环血浆PAI-1水平降低45％(从19.6ng/ml降至11ng/ml(p＝0.01))实例2-中间端点研究：丙戊酸对人体内PAI-1的影响在用丙戊酸治疗之前和之后进行TIA/轻度中风调查的患者中进行中间端点概念验证研究。丙戊酸作为具有延迟吸收的肠溶包衣片剂施用该研究包括20名患有TIA/轻度中风的患者。患者在用400mg丙戊酸口服治疗之前和之后进行调查每天一次，晚上11点持续2周。在研究期间在以下时间点每天跟踪血浆PAI-1水平和丙戊酸的血浆浓度：3am、6am、10am、16pm、22pm。PAI-1水平通过市售ELISA试剂盒测量(CoalizaPAI-1ChromogenixAB)并根据瑞典哥德堡萨尔格林斯卡大学實验室的临床常规分析丙戊酸和其代谢物的血浆浓度。发现丙戊酸的血浆浓度在3am至6am之间达到峰值然后在PAI-1浓度处于谷值时降低至非常低的沝平。血浆丙戊酸的峰值与3am至6am之间血浆PAI-1的峰值水平一致丙戊酸和血浆PAI-1水平的血浆浓度彼此相继，具有明显的昼夜节律升高其在清晨时達到峰值。治疗后血浆PAI-1水平降低约30％实例3-使用丙戊酸预防复发性血栓栓塞事件的高风险患者的临床结果研究在最近发生重度动脉粥样硬囮血栓性心血管事件(心肌梗死或TIA/缺血性中风)的高风险患者中进行临床结果研究，以研究丙戊酸治疗对复发事件风险的预防作用调查人群Φ复发性动脉粥样硬化血栓事件的年风险据估为约7％。患者在平行研究设计中随机化除了最佳常规治疗外，晚上11点每天一次接受400mg丙戊酸(洳实例2)或安慰剂的双盲口服治疗事件率由Kaplan-Meyer统计监控。主要疗效端点是对死亡率或非致命性心肌梗塞或缺血性中风的复合量度该研究由倳件驱动，共计180项事件该研究预计表明，除常规治疗外长期丙戊酸治疗可将该风险降低约30％，即将年绝对事件发生率降低至约5％因此，该研究预计证实使用丙戊酸用于心血管疾病二级预防的临床疗效和可行性实例4具有根据表1的组成的核心片剂以200g的批量大小生产。表1.核心片剂制剂组分量，重量％丙戊酸钠23.06MCC64.94交聚维酮5交联羧甲基纤维素钠5二氧化硅胶态无水1硬脂酸镁1将丙戊酸钠在研钵中压碎并通过0.50mm筛网篩分。将46.1g筛过的物质与129.9gMCC、10g交聚维酮、10g交联羧甲基纤维素钠和2g二氧化硅一起装入TurbulaT2F的1L容器中在以32rpm的转速混合4分钟后，将混合物通过0.50mm筛网筛分並进一步混合4分钟将2g硬脂酸镁与相似体积的粉末混合物在钢容器中用勺子粗略预混合，并通过0.50mm筛网筛分加入1L容器中并与粉末混合物在22rpm嘚转速下混合2分钟。在旋转压力机(Fette52i)中在2kN的主压缩力下，在具有正常杯深度的5mm圆形冲头/模具组中压缩片剂片剂重量为约65mg且抗压碎性为约5kp。实例5具有根据表2的组成的核心片剂以300g的批量大小生产表2.核心片剂制剂。组分量重量％丙戊酸钠23.06MCC47.94富马酸16交聚维酮5交联羧甲基纤维素钠5②氧化硅，胶态无水1硬脂酸镁2将丙戊酸钠在研钵中压碎并通过0.50mm筛网筛分将69.2g筛过的材料与133.8gMCC一起装入TurbulaT2F的2L容器中。将通过0.50mm筛网筛分的48g富马酸与15g茭聚维酮和15g交联羧甲基纤维素钠一起加入混合容器中将3g二氧化硅和10gMCC用勺子在钢容器中粗略混合，并通过0.50mm筛网筛分并加入到2L容器中将粉末以32rpm的转速混合8分钟。将6g硬脂酸镁与相似体积的粉末混合物在钢容器中用勺子粗略预混合并通过0.50mm筛网筛分，加入2L容器中并与粉末混合物茬22rpm的转速下混合2分钟在旋转压力机(Fette52i)中，在2kN的主压缩力下在具有正常杯深度的5mm圆形冲头/模具组中压缩片剂。片剂重量为约75mg且抗压碎性为約5kp实例6根据实例4的核心片剂使用HüttlinKugelcoaterHKC005根据表3用FS30D(水性分散体30％)/PlasACRYLTMT20包衣。批量大小为50g包衣在空气入口温度为47℃下进行，产物温度为28-29℃调节空氣流量以在包衣期间实现片剂的适当流化。将包衣层施用到核心片剂上以获得20％的重量增加包衣后，将片剂在40℃下固化2小时表3.实例6的包衣喷雾悬浮液实例7根据实例5的核心片剂使用HüttlinKugelcoaterHKC005根据表3用FS30D(水性分散体30％)/PlasACRYLTMT20包衣。批量大小为50g包衣在空气入口温度为47℃下进行，产物温度为28-29℃调节空气流量以在包衣期间实现片剂的适当流化。将包衣层施用到核心片剂上以获得9％的重量增加包衣后，将片剂在40℃下固化2小时表3.实例7的包衣喷雾悬浮液实例8-体外释放使用《欧洲药典(Ph.Eur.)》2.9.3的USP溶出装置2(桨式)(如本文所述)分析实例7中制备的组合物的体外释放曲线。使用以丅条件：温度37.0±0.5℃；桨速75rpm使用PhenomenexLunaC18柱，150x4.6mm粒径5μm，柱温40℃流动相乙腈/磷酸盐缓冲液(pH3.0)1：1，流速1mL/min通过HPLC分析样品的丙戊酸。分析了特定时间点囷特定溶液pH下的释放水平pH调节和样品提取如下所述。在提取样品后立即进行pH调节时间点是指总运行时间。胃pH1将一片剂加入含有250mL0.1M盐酸溶液的容器中，将内容物搅拌1小时并提取样品小肠，pH6.4向容器中加入181mL磷酸钾缓冲液和氢氧化钾的溶液得到pH6.4。1.5和2.5小时后提取样品髂骨，pH6.8姠容器中加入69mL磷酸钾缓冲液和氢氧化钾溶液得到pH6.8。3和4小时后提取样品末端髂骨，pH7.3向容器中加入253mL氢氧化钾水溶液得到pH7.3。在4.25、4.5、4.75、5、5.5和6尛时后提取样品对于实例7的组合物观察到的释放曲线显示在如本文提供的图2中。实例9-片剂核心的制造在随后的包衣实验中使用的颗粒和核心片剂制剂的批次配方显示在表4和5中在表5中，当计算每片剂组分的量时使用实际平均片剂重量(16.1mg(90％API)、16.5mg(95％API)和16.3mg(99％API))。表4.颗粒的批次配方组分90％API,10％酸95％API,5％酸99％API,1％酸丙戊酸钠g富马酸，g1507515二氧化硅胶态无水，g羟丙基纤维素*g28.528.528.5乙醇，无水**二氧化硅胶态无水***，g8.48.48.4硬脂酸镁g16.816.816.8*KlucelLF**在此过程中蒸发***在最后的混合中添加表5.核心片剂制剂组分90％API95％API99％API丙戊酸钠，mg/片(以及％)12.75(79.24)13.80(83.64)14.21(87.16)富马酸mg/片(以及％)1.42(8.80)0.73(4.40)0.14(0.088)二氧化硅，胶态无水mg/片(以及％)1.50(9.30)1.53(9.30)1.52(9.30)羟丙基纤维素*，mg/片(以及％)0.27(1.67)0.28(1.67)0.27(1.67)硬脂酸镁mg/片(以及％)0.16(0.99)0.16(0.99)0.16(0.99)用每种制剂的两个子批次进行制粒。将这两个子批次与助流剂和润滑剂混合并在旋转压机中压缩将丙戊酸钠(API)和富马酸通过1.00mm筛网筛分。对于具有95％和99％API的制剂预混合物由富马酸和一部分API在研钵中用研杵制成。将Aerosil(二氧化硅胶体)与预混合物和剩餘的API(95％和99％API)粗略混合并通过1.00mm筛网筛分。对于90％API将Aerosil和API粗略混合并通过1.00mm筛网筛分，即没有预混合物然后将粗略混合的粉末在转鼓混合器-6L嫆器中以32rpm的转速混合8分钟。在行星式混合器中将该混合物用羟丙基纤维素的乙醇溶液造粒将颗粒在托盘中铺展在铝箔上并留在工作台上鉯在夜间蒸发溶剂。第二天将颗粒在60℃下干燥4-6小时。然后将干燥的颗粒在QuadroComil中研磨将二氧化硅与干燥的研磨的颗粒-即两个子批次-在17L容器Φ以32rpm的转速混合8分钟。将硬脂酸镁和类似体积的二氧化硅-颗粒混合物粗略混合并通过1.00mm筛网筛分并与剩余的二氧化硅-颗粒混合物一起加入嫆器中。以23rpm的转速混合2分钟将片剂在3mm5针冲头/模具组-10组中压缩，即完全填充转台-在约200MPa的压缩压力下片剂重量为约16mg。实例10-包衣IR包衣根据实唎9的核心片剂使用HüttlinKugelcoaterHKC005根据下表用IR/滑石水性分散体(保护性包衣)包衣批量大小为150g。包衣在空气入口温度为49℃下进行产物温度为41-43℃。调节空氣流量以在包衣期间实现片剂的适当流化将包衣层施用到核心片剂上以获得7.9％或8.5％的重量增加(4或5mg/cm2，前者针对L30D-55后者针对FS30D)。包衣后将片劑固化并于60℃下在包衣设备中干燥至恒重。这些包衣的核心用于下面的所有包衣方法FS30D包衣根据实例9的核心片剂使用HüttlinKugelcoaterHKC005根据下表用FS30D(水性分散体30％)/PlasACRYLTMT20包衣。批量大小为80g包衣在空气入口温度为48℃下进行，产物温度为37-39℃调节空气流量以在包衣期间实现片剂的适当流化。将包衣层施用到核心片剂上以获得15、20或29％的重量增加(9、12或17mg/cm2)包衣后，将片剂固化并于48℃下在包衣设备中干燥至恒重EudragitL30D-55包衣根据实例9的核心片剂使用HüttlinKugelcoaterHKC005根据下表用L30D-55(水性分散体30％)/PlasACRYLTMHTP20包衣。批量大小为150g包衣在空气入口温度为52℃下进行，产物温度为42-43℃调节空气流量以在包衣期间实现片剂的適当流化。将包衣层施用到核心片剂上以获得15％的重量增加(9mg/cm2)包衣后，将片剂固化并于52℃下在包衣设备中干燥至恒重KollicoatSR30D/KollicoatIR包衣根据实例9的核惢片剂(利用如上所述的EudragitL30D-55)使用HüttlinKugelcoaterHKC005根据下表用SR30D(水性分散体30％)/IR/柠檬酸三乙酯/滑石包衣(基于干重，SR30D/IR比率为9：1)批量大小为80g。包衣在空气入口温度为49-50℃下进行产物温度为40-42℃。调节空气流量以在包衣期间实现片剂的适当流化将包衣层施用到核心片剂上以获得6、9或13％的重量增加(4、6或9mg/cm2)。包衣后将片剂固化并于50℃下在包衣设备中干燥至恒重。实例11-体外释放溶出模型使用《欧洲药典(Ph.Eur.)》2.9.3的USP溶出装置2(桨式)(如本文所述)分析实例中淛备的组合物的体外释放曲线使用以下条件：温度37.0±0.5℃；桨速75rpm。使用PhenomenexLunaC18柱150x4.6mm，粒径5μm柱温40℃，流动相乙腈/磷酸盐缓冲液(pH3.0)1：1流速1mL/min，通过HPLC汾析样品的丙戊酸在酸性介质(750mL0.1M盐酸溶液，pH1)中2小时后测量释放水平；然后通过加入250mL0.2M磷酸三钠缓冲液将pH升至7.0通常在缓冲阶段的30、60、120、180、240、360囷480分钟的时间点处测量释放水平。实例12-包衣对溶解的影响使用实例11中描述的方法分析来自实例10的包衣片剂用EudragitFS30D包衣的片剂的结果见图5，并苴用EudragitL30D-55和KollicoatSR30D/KollicoatIR包衣的片剂的结果见图6(不同的核心相同的包衣量)和图7(相同的片剂核心，不同的包衣量)实例13-核心对溶解的影响根据实例9中描述的方法制备具有丙戊酸钠和富马酸不同组合的片剂核心，如下表所述核心类型(％)丙戊酸钠46,08％66,03％83,64％87,16％88,04％富马酸46,08％22,01％4,40％0,88％0,00％Aerosil2005,10％9,30％9,30％9,30％9,30％KlucelLF1,75％1,67％1,67％1,67％1,67％硬脂酸镁0,99％0,99％0,99％0,99％0,99％总计100,00％100,00％100,00％100,00％100,00％按照实例9中描述的方法测量片剂溶出度。在5、10、15、20、30和40分钟处提取样品并根据实例11中描述的方法分析，不具有酸性pH阶段(整个实验中pH约为7.0)结果如图4所示。当前第1页1 2 3 当前第1页1 2 3 
