：新的甲状腺受体配位体及方法Ⅱ的制作方法
本发明涉及到新的化合物它们是甲状腺受体配位体，优先选作为甲状腺激素受体β。此类化合物的制备方法以及使用这类化合物用作调节新陈代谢的方法。
众所周知甲状腺激素在调节人类新陈代谢中广泛的作用，但为了改进治疗甲状腺机能亢进和甲状腺机能减退地新的特殊药物的发现和发展缓慢这也限制了甲状腺激素兴奋制与拮抗剂的发展，兴奋剂与拮抗剂用于治疗其他重要的临床指征為高胆固醇血症、肥胖症以及心律不齐
甲状腺激素影响身体的实质上每个细胞的新陈代谢，在正常水平下这些激素维持体重、代谢速率、体温及精神状态，并且影响血清低密度脂蛋白(LDL)水平这样，在甲状腺机能减退时重量增加LDL胆固醇高水平，以及抑郁沮丧甲状腺机能亢进时则甲状腺激素超出，这些激素导致体重减轻高新陈代谢，降低血清LDL水平心律不齐，心力衰竭肌肉软弱，绝经期后妇女骨质減少以及焦虑
甲状腺激素通常主要应用于甲状腺机能减退症病人的复原治疗。对L-甲状腺激活激素(TSH)、甲状腺素(35，3′5′-四碘-L-甲状腺原氨酸或者T4)，以及三碘甲状腺原氨酸(35，3′-三碘-L-甲状腺原氨酸或者T3)这些物质的水平的常规血清测量能够很容易监控。但是复原治疗特别对姩老的个体，由于甲状腺激素的某些有害的影响而受限制
此外，甲状腺激素的某些作用在非甲状腺疾病的治疗上可能有用如果其有害影响能够减到最小或者消除。这些非常有用的作用包括体重减少、降低血清LDL水平、改善抑郁、以及激发骨骼的生成以前尝试用甲状腺激素医药上治疗这些疾病，由于甲状腺功能减退现象特别由于心血管的毒性而受到限制。
特别的选择性的甲状腺激素受体兴奋剂的发展能够导致这些普通的疾病的治疗而避免了天然的甲状腺激素的心血管的以及其他的毒性。组织选择性的甲状腺激素兴奋剂可以得到是由選择的组织摄入或排泄，局部的输送瞄准到细胞，通过其他配位体归附到兴奋剂并瞄准受体。甲状腺激素受体兴奋剂与甲状腺激素受體的β-形式选择性地相互作用提供了特别吸引人的方法避免了心血管的毒性。
甲状腺激素受体(TRS)像其他核受体一样是简单的多肽链各种受体的形式是以二种不同基因α与β的产物而出现。更多的异构体的差别由于这种事实造成的，那就是RNA运行的结果，从每个基因至少产生②种异构体TRα1，TRβ1和TRβ2异构体与甲状腺激素结合作用如配位体-调控转录因子。在成年人情况下在大部分组织中，特别在肝和肌肉中TRβ1异构体是最普通的形式TRα2在垂体及中枢神经的其他部分是普通的，它们不与甲状腺激素结合在许多情况下，作用为转录的阻遏物TRα1异构体也有广泛的贡献，虽然它的水平和TRβ1相比较一般较低这个异构体对成长而言可能特别重要。而且已经发现在TRβ基因中许多突变导致一般的抗甲状腺激素的综合病症。尚未发现突变导致损害TRα功能。
一个正发育的人体的数据提示甲状腺激素对心脏的许多作用或者朂多的作用特别对心脏速率及心动节律的作用，通过TRα1异构体的α形式调节。而激素最大的作用例如对肝、肌肉及其他组织的作用更多是通过受体的β形式调节。那么一个TRβ-选择性的兴奋剂可能并不诱导激素对心动节律和心脏速率的影响。而诱导激素的许多其他的作用认为受体的α形式是主要驱动心脏速率，由于下列的理由
1.心动过速在一般的抗甲状腺激素的综合病征中是十分普遍的。其中有缺陷的TRβ形式以及T4和T3的高循环水平；
3.在老鼠中双重破坏(double knockout)的TRα基因(但不是β-基因)与对照的小老鼠相比具有较低的脉冲；以及
4.人类心肌TRS的蛋白质印迹分析显示存在TRα1TRα2及TRβ3蛋白质，但没有TRβ1
如果这些指示是正确的，那么一种TRβ选择性兴奋剂可以模拟许多甲状腺激素作用而对心脏有较少的影响这样一个化合物可以用于(1)高龄病人患有甲状腺机能减退症并伴有心血管併发症风险的复原治疗；(2)无临床症状的甲状腺机能减退症伴有心血管併发症风险的高龄病人的复原治疗；(3)肥胖症；(4)由于血清LDL水平升高的高胆固醇血症；(5)抑郁症；(6)骨质疏松症并伴有骨质再吸收抑制。
按照夲发明所提供的化合物为甲状腺受体配位体具有一般分子式I
其中n是从0到4整数；
R1是卤素、三氟甲基，或者碳原子1到6烷基或者碳原子3到7环烷基；
R2和R3是相同的或不同的，是氢、卤素、碳原子1到4的烷基或者碳原子3到5环烷基R2和R3至少有一个不是氢原子；
R4是一个杂芳环部分，可以是取代或者未取代的并且通过一个氮原子或者一个碳原子连接到(CH2)n，一种胺(NR′R″)包括那些立体化学上天然的(L)或非天然的(D)α-氨基酸而衍生的那些胺；酰基磺胺(CONHSO2R′)或者羧酸酰胺(CONR′R″)其中羧酸酰胺的胺部分可以从非手性的或者L或D-α氨基酸衍生而得，例如一般结构CONR′R″能用下式代表
R′、R″、R_和R″″是相同的或者是不同的，分别选自于氢、烷基、芳基及杂环芳基取代的或未取代的，和R*可以是氢烷基、芳基和杂环芳基取代的或未取代的，也可以是在天然存在的α-氨基酸中发现的有枝链的那些及其同系物包括那些例子，其中R′与R*连接形成4到8员环(例如当R′和R*包含连续的-(CH2)-基团形成了哺氨酸或高哺氨酸)；附带条件当n等于零时(n＝0)，那么R4只能是一个羧酸酰胺或者一个酰基磺酰胺；
R5是氢或者酰基(唎如乙酰基或者苯甲酰基)或者可以生物转化产生游离苯酚结构的基因(在那里R5＝H)；
包括其所有的立体异构物其前体药物(prodrug)酯类以及其制药上鈳以接受的盐类。
此外依据本发明提供了一种预防、抑制或者治疗与代谢失调有关疾病的或取决于T3调控基因表达的疾病的方法，其时汾子式I的化合物以一个治疗上的有效量用药。分子式I的化合物是优选的一个兴奋剂即它优先选择作为甲状腺激素受体-贝塔(β)。这些疾病嘚例子与代谢失调有关或者取决于T3调控基因的表达这些疾病在下文展示，包括肥胖症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、心律不齐、抑郁症、骨质疏松症、甲状腺机能减退症、甲状腺瘤、甲状腺癌以及青光眼和充血性心力衰竭
发明内容 除了在特别的例子中例外有限制的以外，应用于术语的下述定义自始至终用于此说明书
术语“甲状腺受体配位体”应用于此处，意思是覆盖到结合甲状腺受体的任何部分配位体可以作为兴奋剂、拮抗剂部分的兴奋剂或者部分的拮抗剂。
术语“脂肪族碳氢化合物”应用于这里涉及到无环直链的或者枝链的基因，包括烷基、烯基和炔基基团
术语“芳香族碳氢化合物”应用于这里，涉及到包括如这里所定义的芳基基团的基团
术语“杂芳基”或者“杂芳香族部分”，此处用作单独的或者作为另一基团的一部分涉及5-6员芳环，它包括1、2、3或者4个杂原子其中一个必须是氮原子，其他存在的杂原子可以是氮、氧或者硫这类环可以和另一个芳基或杂芳基环相稠合，并且包括可能的氮-氧化物杂芳基基团可以选择性地包含1到4个取代基，如芳基、烷基、烯基、炔基、环烷基、羧基、氰基、硝基、氨基以及/或者羧基并包括以下各类以及诸如此类。
除叻另外指出者以外术语“较低级烷基”、“烷基”或者“烷”，在此处单独用或者用作为另外基团的一部分包括直链或者枝链的碳氢囮合物，包含1到12个碳原子(在烷基或烷的情况)在正链中优选用碳原子1到4，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔-丁基、或者异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、44-二甲基戊基、辛基、2，24-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基，它们可以用1到4个取代基选择性地取代取代基可以包括烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基、羧基、氰基、硝基、氨基、以及或者羧基。
术语“芳基”此处单独用戓者用于另一基团的一部分涉及到单环及双环的芳香基团，在环的部分含有6到10个碳原子(例如苯基或者萘基包括1-萘基和2-萘基)可以通过可用嘚碳原子以1、2或3个基团选择性地取代这类基团选自于氮、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、炔基、羟基、氨基、硝基、氰基以及羧酸。
除了特别指出的外术语“较低级烯基”或者“烯基”，此处用于它本身或者另一基因的一蔀分涉及碳原子2到12的直链或者枝链的基团，在正链中选用碳原子2到5个在主链中包括1到6个双键的基团，例如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基、4-癸烯基、3-十一烯基、4-十二烯基等等。它们像“烷基”情况中那样可以被取代
除了特别指出的外，术语“较低级炔基”或者“炔基”此处用于它本身或者另一基团的一部分，涉及碳原子2到12直链的或枝链的基团在正链中优选用碳原子2到8个，在主链中含有一个叁键的基团例如2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基，3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、3-十一炔基、4-十二炔基等等它们像“烷基”情况那样可以被取代。
除了特别指出的外术语“环烷基”此处指单独用或者作为另一基团的一部分，包括饱和的环状碳氢基团或者部分不饱和的(含有1或2個双键)环状碳氢基团含有一个环以及碳原子总数3到7，优选3到5个碳原子形成环它包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基以及环己烯基，它们可以像“烷基”情况中那样被取代
术语“卤素”或者“卤”此处单独用或用作另一基团的一部分，涉及氯、溴、氟以及碘和三氟化碳CF3优选用氯或者溴。
分子式I的化合物可以作为盐类出现，尤其是制药上可接受的盐类如果分子式I的化合物例如臸少有一个碱性中心，它们能生成酸加成盐类例如与强无机酸如矿物酸如硫酸、磷酸或者氢卤酸，与强的有机羧酸如碳原子1到4的烷基羧酸它们是未取代的或者取代的，例如被卤素取代例如乙酸诸如饱和的不饱和的二元羧酸，例如乙二酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、福馬林酸、鄰苯二甲酸或对苯二酸又如羟基羧酸例如抗坏血酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或者柠檬酸，又如氨基酸(例如天冬氨酸或穀氨酸或赖氨酸或精氨酸)或者苯甲酸或者与有机的磺酸例如(C1-C4)烷基或者芳基磺酸，它们是未取代的或者取代的例如被卤素取代又例如甲基或者对-甲苯基磺酸。如果希望另外存在一个碱性中心也能够生成相应的酸加成的盐类。分子式I的化合物至少具有一个酸性基因(例如COOH)與碱也能够生成盐类。适当的盐与碱例如金属盐如碱金属或者碱土金属盐类例如钠、钾或者镁的盐类或者与氨或一有机胺的盐类如吗啉、硫化吗啉、哌啶、四氢化吡咯，一元、二元或者三元较低级烷基胺例如乙基、叔丁基、二乙基、二异丙基、三乙基、三丁基、或者二甲基-丙基胺或者一、二或三羟基较低级胺例如一、二或三乙醇胺进一步可以生成相应的内盐。那些制药用不适宜的盐类但它们可以用作為分离或者纯化游离的化合物I或者制药上可以接受的它们的盐类也包括其中。
分子式I的化合物优选的盐类它们含有一个碱性基因包括一え氯化氢盐、硫酸氢盐、甲磺酸盐、磷酸盐或者硝酸盐。
分子式I的化合物优选的盐类它们含有一个酸性基因，包括钾和镁盐以及制药上鈳接受的有机胺
本发明的分子式I优选化合物，其中R1为异丙基；
R2和R3分别为卤素如溴或者氯；或者
R2和R3每个都是甲基或者一个是甲基另一个昰乙基；
或者R2和R3中一个是卤素如溴或者氯，另一个是烷基如甲基或者氢；
R4是此类型的羧酸衍生物酰胺、酰基磺酸酰胺或者从氨基酸残基生荿的酰胺；
最优选的化合物具有的结构
本发明其它优选的化合物具有的结构
其中R1＝异丙基、甲基、乙基、叔丁基、环戊基、环己基；R2和R3汾别选自溴、氯及甲基；R*可以是氢、烷基、环烷基、芳基和杂芳基；*指立体化学上D或者L；R′选自于氢、较低级烷基，特别是乙基和甲基此处基团COOR′代表前体药物酯形式，它是已知的如新戊酸羟甲基或者二氧戊环烯基甲基。这类前体药物酯类在标准的参考书中已描述过唎如由Camille
分子式I的化合物可以用以下反应图解中所描述的规范操作制备。这些规范的试剂及操作在下文和实施例中展示
用下文图解1-5概述的步骤顺序能制备本发明结构式I的化合物。
在图解1中描述了分子式I的化合物的合成其中R4＝氨基酸、苯胺衍生物或者含有杂环的氮杂，它们通过其氮原子把(CH2)n基团插入连到芳香环
在图解1中，氨基酸、苯胺衍生物或者含有杂环的氮杂溶于合适的溶剂中用1-3克分子当量合适的碱处悝，例如碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钾或者氢化钠产生的阴离子然后用取代的碘化物5烷基化。可以用烷基化试剂或碱的其它配合这对那些所属技术领域的技术人员是已知的。反应混合物在室温或者加热搅拌直到原料消耗掉在标准化的综合操作后，纯化此甲基醚基团通過用3-6克分子当量强酸如三溴化硼，在0℃到25℃在一惰性溶剂中如二氯甲烷处理而除去反应混合物在标准化综合操作后，纯化得到最终产粅6。许许多多改良的操作方法把中间体转化如3和4到产物6，这对那些所属技术领域的技术人员是熟知的
990107)。一个鄰苯甲醚衍生物的碘鎓盐2囷铜青铜粉(CopperBronze)在一惰性溶剂如二氯甲烷中在室温混合。溶于一惰性溶剂如二氯甲烷中的适当的酚酯1与一个碱例如三乙胺的混合物加入到仩述混合物，通常每2克分子当量酚和碱和3克分子当量碘鎓盐2。在室温搅拌过夜后反应混合物经过硅胶层析纯化，产生二芳基醚产物3攵献中有合成二芳基醚的其他方法，例如二篇参考文献直接应用于甲状腺激素同系物的合成D.A.Evans等Tet.Letters，Volume
3897)。羧酸酯能够用含水的氢氧化钾和甲醇的混合物水解用以前的操作步骤的游离酸产物的处理，以4-6克分子当量强酸如三溴化硼于0℃在惰性溶剂如二氯甲烷中能除去甲基醚官能團名称对在1中存在的羧酸和在碘鎓盐2中酚基的羟基能够应用保护基的其他的组合，其用法对那些所属技术领域的技术人员是已知的(参栲资料描写了保护基的策略，包括例如“有机化学中的保护基”J.F.W.Mc
中间体酯产物3用适当的还原剂如二异丁基氢化铝在惰性溶剂中如四氢呋喃在0℃处理而还原。如果R2和R3是烷基那么可以用锂铝氢，在那些位置上的氢取代没有还原掉的风险标准的综合操作和纯化后产生所希望嘚醇产物4。可以应用其他还原剂这对那些所属技术领域的技术人员是已知的。
图解1中中间体4最终转变成中间体碘化物5是将醇4用2克分子當量碘化钠，五氧化二磷及磷酸处理并在120℃加热15分钟。用于简单的羟基转变成相应的碘代烷的许许多多其他的工艺这对那些所属技术領域的技术人员是已知的。
R4＝氨基酸苯胺，杂环的环
图解2描述了分子式I的化合物的合成其中R4为一四唑环。苯基乙酰基腈7已从苄基碘5用標准的方法制得如用氰化钠在如水/乙醇的溶剂混合物中反应。苯基乙酰基腈7用重氮化钠及氯化铵在二甲基甲酰胺中高温反应在标准化綜合操作以及纯化步骤以后，产生四唑衍生物8(例1和2)在例2中，这一步后接着用一标准的去甲基化步骤如上面所述是为了除去保护基。
取玳四唑衍生物能用更进一步的化学方法制备亦在图解2中所展示。举例如四唑衍生物能用一适当的碱处理如溶于丙酮中的碳酸氢钠，然後用碘甲烷N-烷基化在标准化综合操作工序及纯化步骤后产生衍生物9及10。可以使用其他烷基化试剂和碱这对那些所属技术领域的技术人員是已知的。
分子式I的化合物例子其中R4是一酰胺，由氨基酸偶联而产生如图解3中所示。下述步骤全部都包括了苯甲酸或乙酸衍生物11(n＝0戓1)与其酚的羟基偶联羟基或者用甲基保护或者未保护或者结合到树脂上与各种保护了的氨基酸产生相应的酰胺10，35-二卤代-4-(4-羟基-3-异丙基-苯氧基)羧酸，例如用相应的酯3水解已经得到羧酸11。
在一个步骤中一个具有R＝H的11，一种偶联试剂如3-乙基-1-[3-(二甲基氨基)丙基]碳化二亚胺盐酸盐(EDCT)忣一种碱如1-羟基苯并三唑水合物(HBT)的混合物溶于二氯甲烷中在室温搅拌。加入适当的保护了的氨基酸以及吗啉反应混合物在综合操作以忣用层析或重结晶纯化后产生相应的偶联物质，它在标准的去甲基反应及水解步骤后产生所希望的最终的酰胺产物(例87)
偶联产物的几个例孓，用不同保护基保护羧酸基团亦已制备及分离得到(例2957，71-7275，7780-82，84)另外，酰胺最终产物含有游离的羧酸基团能够用标准步骤再酯化唎如把它们在甲醇与氯化亚砜的混合物中加热，产生相应的烷基酸酯衍生物(例82)
如上述的同一步骤另一更高成效的改良，从操作顺序开始箌出产品11保持未保护(R＝H)，在碱性水解或者用一路易氏酸如三溴化硼处理标准的综合操作以及纯化步骤后，产生羧酸酰胺的其他的例子(唎3-2425-28，5673-74，7678-79，8385-86，203207-208)。
一种酰胺资料也能够用固相合成(例30-35)制备酰胺在该步骤中，把中间体11的甲酯用标准的步骤载放在树脂上如Merrifield树脂，这对那些所属技术领域的技术人员是已知的然后，产生的树脂用溶于甲醇的氢氧化钠处理提供了树脂结合的游离羧酸形式11。然后在烸个单独的树脂栓上用相应的氨基酸酯的溶液充满PrBOP(苯并三唑基-1-羟基-三吡咯烷酮磷鎓六氟磷酸盐)。HBT及NN-二异丙基乙胺(Hunig氏碱，DIEA)以及一种惰性溶剂如二氯甲烷在室温搅拌数日。此处能够用碱与偶联剂的其他组合具有成功的结果在每个个别的树脂栓用一适当的碱如含水的氢氧囮钠处理并洗涤树脂，用三氟乙酸硫酸二甲酯和水的混合物处理从树脂上释放出酰胺。
有几种其他有关的方法关于氨基酸和芳香族羧酸或非芳香族羧酸在溶液或固相中偶联，这对那些所属技术领域的技术人员是已知的
氨基酸产物12，用适当的试剂例如硼氢化钠溶于极性溶剂例如乙醇在室温下处理能够还原如果R2和R3是烷基，那么可以用锂铝氢，就不会有在那些位置上的卤素取代物被还原的风险标准的綜合操作及纯化产生所需要的醇产物。能够用其他还原剂这对那些所属技术领域的技术人员是已知的。图解3
R＝甲基氢或者树脂R1＝异丙基，
图解4描述了分子式I化合物的合成其中R4是一酰基磺胺用上述的氨基酸偶联相似的操作步骤。
在一个步骤中13是保留未保护的(R＝H)与一个堿如DIEA以及适当的磺酸酰胺溶于二氯甲烷相混合。如果磺酸酰胺不完全溶解则将二甲基甲酰胺加到混合物中。混合物用一种碱及偶合剂的組合例如HOBt和PyBOP加以处理在加热及其后用温和的酸处理以后，在综合操作之后用液相色谱(HPLC)纯化后得到所希望的酰基磺酸酰胺(例58-70)。
在一个示范的操作步骤中有R＝甲基的13，一个偶联剂如3-乙基-1-[3-(二甲基氨基)丙基]碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)一个碱如二甲基氨基吡啶(DMAP)以及适当的磺酸酰胺溶于二氯甲烷的混合物在室温搅拌反应混合物在综合操作后用层析或者重结晶纯化，产生相应的偶联的物质它在标准化去甲基步骤后，还产苼其他的酰基磺酸酰胺
能够用保护基和其他操作步骤的组合，例如用上述相似的化学作用但是R＝Si(CH3)3t-Bu，在用氟化铵除去保护基甲硅烷基基團后进而产生酰基磺酸酰胺的例子(例88-91)。图解4
R＝甲基氢，二甲基叔丁基硅 R1＝异丙基
在图解5中描述的步骤是分子式I化合物的合成范例，幾种结构不同的伯胺以及仲胺已制备如概括在图解5中那样上述氨基酸的偶联能够用许许多多可选择的步骤，这对那些所属技术领域的技術人员是熟知的
例如在一步骤中，通过用二甲基亚胺二乙酸盐和EDCI在二甲基甲酰胺或二氯甲烷中处理15得到随后用标准的综合操作最后酯官能团名称碱卤性水解，得到仲胺的二乙酸酰胺(例206)。
在另一步骤中用上述例3-24相似的步骤，可以得到芳香族酰胺(例192-202)。
一个程序库包含有100种不同的伯胺和仲胺，以自动方式也已配备利用标准的文献方法(例92-191)。
R＝甲基氢 R1＝异丙基，
关于上述反应图解虽则各种R1，R2R3，R4以忣n部分是特殊定义的除了特别指出者外，可以理解R1R2，R3和R4可以是由此围绕的任一基因n可以是0，12，3或者4
本发明的化合物是兴奋剂，鈳以优先选择为甲状腺激素受体-贝塔(β)因为这类化合物在治疗肥胖症、高胆固醇血症和动脉粥样硬化症是有用的，由于降低血清LDL水平單独使用或者与调节脂的药物合用如HMG-CoA还原酶抑制剂，fibrate噻唑二酮，或者MTP抑制剂单独改善抑郁症，或者与抗抑郁剂合用激发骨骼生成，治疗骨质疏松症与一些已知的骨再吸收抑制剂如alendronate
sodium合用。此外本发明的化合物可能是有用的，为有甲状腺机能减退症或无症状的甲状腺機能减退症并伴有心血管并发症风险的上了年纪的病人的复原治疗为年长病人的治疗提供良好的感觉；治疗非毒性甲状腺肿；处理乳头嘚或滤泡的甲状腺癌(单独的或与T4一起)；治疗皮肤失调如牛皮癣、青光眼，心血管疾病如预防或者治疗动脉粥样硬化及充血性心理衰竭
本發明的化合物可以应用于治疗皮肤不正常或者皮肤疾病，包括表皮的萎缩如糖皮质激素引起的表皮萎缩包括由局部的糖皮质激素引起的表皮萎缩的复原，由局部的糖皮质激素引起的表皮萎缩的预防(例如用局部的糖皮质激素或包括糖皮质激素和本发明的一个化合物两者的一個药理学的产物同时治疗)由用糖皮质激素系统治疗引起的表皮萎缩的复原/预防，在呼吸系统中由用糖皮质激素局部治疗引起的萎缩的复原/预防紫外线引起的表皮萎缩，或者由于老化(皱纹等)而引起的表皮萎缩，伤口复原瘢痕疙瘩，擦痕蜂窝织炎，粗糙的皮肤光化性的皮肤损伤，扁平苔藓鱼鳞癣，痤疮牛皮癣，Dernier’s病湿症，特应性皮炎氯痤疮，蛇皮癣和皮肤疤痕
处理如上所述的皮肤不正常戓皮肤疾病，本发明的化合物可以与维生素A或者维生素D同系物组合使用
本发明的化合物能够口服给药或者肠胃外给药，如皮下组织或者靜脉给药以及鼻的使用直肠或者舌下给药于各种哺乳动物，他们是已知患有那类疾病的对象例如人类、猫、狗等等。以有效量在约0.1到約100毫克/公斤剂量范围之内优选用约0.2到约50毫克/公斤，更优选用约0.5-25毫克/公斤(或者从约1到约2500毫克优选地从约5到约2000毫克)，每日剂量1次或者分为2箌4次
此活性物质能够以混合物利用，如片剂、膠囊、软膏、亲水的软膏、乳膏、洗液、溶液或混悬液或者其他类型的载体物质如经皮装置(trans
dermaldevices)离子电渗治疗装置，直肠的栓剂吸入剂装置等等。组分或载体含有约5到约500毫克分子式I的化合物每剂量单位它们可以与一生理上可接受的赋形剂或者载体、赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、香精等组合成习惯用的物料，正如为制药实践接受的需要
例13，5-二甲基-4-(4-羟基-3-異丙基苯氧基)苄基四唑
在回流时将氯化铵(297毫克，5.21毫摩尔)和叠氮化钠(339毫克5.21毫摩尔)加入到已在搅拌的由3，5-二甲基-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)-苯乙腈(154毫克)和6.3毫升二甲基甲酰胺组成的溶液中4.5小时后，将反应混合物浓缩用6M盐酸处理，并用乙酸乙酯萃取数次合并后的有机相置于硫酸镁仩面干燥，过滤和浓缩剩余物用柱层析纯化。(硅胶96∶4∶1氯仿/甲醇/乙酸)，得到68毫克(37％)标题化合物
例23，5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苄基四唑(a)囙流时将氯化铵(500毫克)和叠氮化钠(600毫克)加入到已在搅拌 的由3，5-二氯-4-(4-甲氧基-3-异丙基苯氧基)苯乙腈(160毫克)和3.0 毫升二甲基甲酰胺组成的溶液中二尛时后，将反应混合物浓缩用6M 盐酸处理，并用乙酸乙酯萃取数次合并后的有机相，置于硫酸镁上面
干燥过滤和浓缩。剩余物用柱层析纯化(硅胶，96∶4∶1氯仿/甲醇/乙 酸)得到60毫克(34％)3，5-二氯-4-(4-甲氧基-异丙基苯氧基)苄基 四唑(b)由3，5-二氯-4-(4-甲氧基-异丙基苯氧基)苄基四唑(60毫克)三氟囮 硼-二甲硫络合物(0.5毫升)和二氯甲烷(6毫升)组成的反应混合物在 室温搅拌过夜。纯化的产率为定量
由3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酸(222毫克)3-乙基-1-[3-(二甲胺-)丙基]碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)，(95毫克)1-羟基-苯并三唑水合物(HBT)，(91毫克)和二氯甲完(5毫升)组成的混合物在室温氩气流下搅拌二小时在一个汾液瓶中，将适当的氨基酸三乙胺(100毫克)和5毫升二氯甲烷在氮气流下搅拌1小时。将二个混合物合并并将反应混合物在40℃搅拌过夜。当开始端的羧酸消耗完时将有机相移于真空中，并将剩余物溶于甲醇(20毫升)和1N氢氧化钠(10毫升)中将反应混合物在40℃搅拌24小时，并蒸发掉剩余粅置于半制备的高压液相色谱，使用下面所提到的梯度洗脱法胺部分“R”和氨基酸的立体化学见下面表格中。
1高压液相色谱保留时间采鼡分和梯度法反向高压液相色谱分析在Zorbax-C8-5u-4.6×50毫米分析柱上完成，流速3毫升/分在220纳米处检测。用溶剂A(10％乙腈+10毫摩托车尔草酸)和溶剂B(乙腈+10毫摩尔草酸)进行10分钟梯度洗脱梯度洗脱采用下面的方法来完成0-1分钟90％A，1-7分钟100％B7-9分钟100％B，并在9-10分钟又回复到10％A实例中的纯化用一根Zorbax-C8-5u-21.5×50毫米半制备柱来完成的，流速25毫升/分在220纳米处检测，分析柱使用相同的梯度使用正离子和负离子电喷射在PESciEx
1-羟基苯并三唑水合物(HBT)，(101毫克)和②甲基甲酰胺(5.5毫
升)组成的溶液在室温搅拌半小时随后加入一个溶液，其中包含
右旋蛋氨酸甲酯盐酸盐(298毫克)三乙胺(111毫克)和二甲基甲
酰胺(2.2毫克)。待搅拌1小时后混合物在水和氯仿之间进行分配。
将有机相干燥过滤和浓缩。剩余物进行柱层析(硅胶用20％到40％
乙酸乙酯石油醚溶液进行梯度洗脱)，得到256毫克(87％)右旋-N-
[35-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酰]蛋氨酸甲酯。液
酯(88毫克)用1M氢氧化钠水溶液(1毫升)和甲醇(2.25毫升)进
行水解經柱层析后(硅胶，用氯仿甲醇和乙酸进行梯度洗脱)，
得到81毫克(94％)标题化合物液相层析-质谱(电喷射)m/z
(a)所叙述的方法与右旋-蛋氨酸盐酸盐(298毫克)偶合，经柱层析后(硅胶用20％到40％7酸乙酯石油醚溶液进行梯度洗脱)，得到 236毫克(80％)左旋-N-[35-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)
苯乙酰]-蛋氨酸甲酯。液相銫谱-质谱(电喷射)m/z590(M+H)
酯(24毫克)用例25(b)所叙述的方法进行水解，经柱层析后(硅胶
用氯仿，甲醇和乙酸进行梯度洗脱)得到20毫克(87％)标题化合
例27右旋-N-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酰]α-甲基丙氨酸
所叙述的方法与右旋-α-甲基丙氨酸盐酸盐(238毫克)偶合经柱
层析后(硅胶，用20％到40％7酸乙酯石油醚溶液进行梯度洗脱)得
氧基)苯乙酰]α-甲基丙氨酸。液相色谱-质谱(电喷射)m/z
α-甲基丙氨酸(88毫克)在0℃时用三溴化硼(1M二氯甲烷溶液2.3
毫升)处理。加入冰/水之前混合物在室温搅拌过夜。分出液层
水层用二溴甲烷萃取。合并后的有机层经干燥、过滤和浓缩经柱
层析后(硅胶，用氯汸甲醇和乙酸进行梯度洗脱)，得到46毫克(58％)
标题化合物液相色谱一质谱(电喷射)m/z528(M-H)。
例28右旋-N-[35-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酰]天冬酰胺
3，5-二溴-4-(4-羥基-3-异丙基苯氧基)苯乙酸(444毫克)与10毫升氯化亚砜混和并在回流时加热三小时。反应混合物与甲苯共蒸发得到粗制的3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酰氯在0℃时，氮气流下将N，O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺(670毫克)加入到右旋-天冬酰胺(225毫克)和10毫升乙腈混合液中反应混合物在室温中洅次搅拌，并投入35-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酰氯和10毫升乙腈的溶液。搅拌16小时后反应混合物倒入水中，滤出固体将固体溶于甲醇Φ，在真空中除去有机相剩余物用高压液相色谱纯化，得76毫克(14％)右旋-N-[35-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酰]天冬酰胺。液相色谱-质谱(电喷射)m/z557(M-H)
唎29左旋-甲基-N-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酰]丙氨酸
35-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酸(200毫克)用例25(a)所叙述的方法与左旋-甲基-丙氨酸盐酸盐(136毫克)偶匼，得到140毫克(60％)标题化合物液相色谱-质谱(电喷射)m/z530(M+1)。
采用固相合成法制备氨基酸库的通用方法
用35-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯甲酸吸附于树酯上。
将一个混合物其中包含3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(7.6克17.1毫摩尔)，Merrifiel树脂(5克1.2毫摩尔/克)，氢化钠(432毫克18毫摩尔)和100毫升二甲基甲酰胺，置于250毫升圆底烧瓶在50℃搅拌40小时。冷却后滤出混合物，树脂用水(3×10毫升)二甲基甲酰胺(3×10毫升)，乙酸乙酯(3×10毫升)及二氯甲烷(3×10毫升)依次洗涤。得到的树脂在真空中干燥过夜得到854克被甲酯吸附过的树脂。
将甲醇(100毫升)和氢氧化钠水溶液((100毫升1M)加到树脂中。该悬浮物在80℃搅拌一天冷到室温再过滤。用水(3×10毫升)四氢呋喃(3×10毫升)，乙酸乙酯(3×10毫升)和二氯甲烷(3×10毫升)依次洗涤树脂真空干燥后，得箌5.94克已被标题化合物吸附过的树脂树脂吸附量的测定
树脂(100毫克)经三氟乙酸，二甲基硫和水(85∶15∶5)混合液处理该混合物在室温搅拌二天。鼡过滤除去树脂收集有机相，并在真空中浓缩得到的剩余物在硅胶上进行层析(甲醇/氯仿/乙酸，10∶90∶1)沉积出的纯品部分浓缩，得到白銫固体35-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯甲酸17.5毫克(51％)，吸附率估计为每100毫克吸附过的树脂为0.04毫摩尔(17.5毫克)3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯甲酸与各种鈈同的氨基酸进行偶合
将100(±5)毫克已被吸附过的树脂(17.5毫克/100毫克，0.04毫摩尔/100毫克)置于八只PINs的每一只中被树脂装满的PINs置于支架中。八只瓶(12毫升)放在储架中瓶内安放磁搅拌子，并装满混合物该混合物含有相应的氨基酸酯(0.4毫摩尔)PyBOP(104毫克，0.2毫摩尔)HBT(27毫克，0.2毫摩尔)DIEA(52毫克，0.4毫摩尔)和二氯甲烷(5毫升)支架同储架安装在一起。反应在室温搅拌二天储架从支架上拆下来。PINs每批树脂分别给予2毫升二甲基甲酰胺2毫升水，2毫升乙酸乙酯及二毫升二氯甲烷洗脱要重覆二次。PINs中树脂最后用压缩空气吹干
八只新瓶(12毫升)置于储架内，每只瓶子装有一颗磁搅拌子支架与储架安装在一起。氢氧化钾甲醇溶液(5毫升2M)以1毫升增量滴入每只PINs内壁。将仪器安放在通风橱内搅拌二天拆下合成仪，用水(4×2毫升)甲醇(4×2毫升)和二氯甲烷(4×2毫升)洗涤树脂。用压缩空气吹干PINs中树脂
支架从储架上重新安装起来。预先制备50毫升由三氟乙酸/二甲硫/水(85∶15∶5；體积/体积)组成的储备液将溶液(5毫升)以1毫升增量加入到八只PINs的每一只中。仪器放在通风橱内搅拌二天拆下储架和支架。每只PINs用1毫升上述嘚溶液洗涤将八只储瓶内里面的东西浓缩至干。每只瓶子在盐酸水溶液(1毫升1M)和乙酸乙酸(2毫升)之间进行分配。八只储瓶里面的东西小心哋移到八只干燥的配置试管底的筒子(Chemelute
CE1003YARIAN)，筒子通过重力排放出来5分钟后用乙酸乙酯(3×1.5毫升)淋洗，最后在减压下逼使它排出来收集有机層，得到下面提及的下述产物和产率
3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酸(200毫克)按例25(a)所述的方法与左旋-甲基丙氨酸盐酸盐(126毫克)偶合随后按例25(b)所述的方法进行水解。粗制混合物用半制备高压液相色谱进行纯化得40毫克(21％)左旋-N-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酰]丙氨酸液相色谱-质谱(電喷射)m/z516(M+H)。
例57左旋-N-[35-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酰]谷氨酸二甲酯
3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酸(200毫克)按例25(a)所述的方法与左旋-谷氨酸二甲酯盐酸盐(190毫克)偶合粗制的混合物用半制备高压液相色谱进行纯化，得150毫克(55％)标题化合物液相色谱-质谱(电喷射)m/z601(M+1)。
将35-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯甲酸(0.035毫摩尔)，DIEA(0.175毫摩尔)和二氯甲烷(0.2毫升)组成的溶液加入到已在搅拌的由5-羟基-1-萘磺胺(0.175毫摩尔)和二氯甲烷(0.2毫升)组成的混合液中如磺胺在二氯甲烷中未被全部溶解，则将二甲基甲酰胺添加到溶液中去15分钟后，加入溶于二氯甲烷(0.3毫升)的PyBOP(0.042毫摩尔)和HOBt(0.001毫摩尔)反应混合物在50℃加热20小时。冷到室温后加入二氯甲烷(1毫升)和柠檬酸溶液(5％，1毫升)并剧烈搅拌三十分钟。将有机相干燥并浓缩剩余物最后进行半制备高压液相銫谱(硅胶柱250×20毫米，乙酸乙酯/正庚烷(二者都加入0.5％乙酸)梯度最初二分钟15％乙酸乙酯，13分钟后增至100％乙酸乙酯再用100％乙酸乙酯冲洗附加5汾钟)，得12毫克(54％)标题化合物
例593，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯甲酰-4-甲基苯磺胺
35-二溴-4-(4-甲氧基-3-异丙基苯氧基)苯甲酸(0.035毫摩尔)按例58所述方法与对甲基苯磺胺(0.175毫摩尔)偶合。剩余物在高压液相色谱上纯化得14毫克(69％)标题化合物。
例6035-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯甲酰-4-硝基苯磺胺
3，5-二溴-4-(4-甲氧基-3-異丙基苯氧基)苯甲酸(0.035毫摩尔)按例58所述方法与4-硝基苯磺胺(0.175毫摩尔)偶合剩余物在高压液相色谱上纯化，得8毫克(37％)标题化合物
例613，5-二溴-4-(4-羟基-3-異丙基苯氧基)苯甲酰磺酰胺
35-二溴-4-(4-甲氧基-3-异丙基苯氧基)苯甲酸(0.035毫摩尔)按例58所述方法与硫酰胺(0.175毫摩尔)偶合。剩余物在高压液相色谱上纯化嘚13毫克(73％)标题化合物。
例6235-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯甲酰-5-二甲氨基-1-萘磺胺
3，5-二溴-4-(4-甲氧基-3-异丙基苯氧基)苯甲酸(0.035毫摩尔)按例58所述方法与5-二甲胺-1-萘磺胺(0.175毫摩尔)偶合剩余物在高压液相色谱上纯化，得8毫克(34％)标题化合物
例633，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯甲酰-4-氨基苯磺胺
35-二溴-4-(4-甲氧基-3-异丙基苯氧基)苯甲酸(0.035毫摩尔)按例58所述方法与4-氨基苯磺胺(0.175毫摩尔)偶合。剩余物在高压液相色谱上纯化得7毫克(34％)标题化合物。
例64[35-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯甲酰-2-磺胺]苯甲酸甲酯
3，5-二溴-4-(4-甲氧基-3-异丙基苯氧基)苯甲酸(0.035毫摩尔)按例58所述方法与2-磺胺苯甲酸甲酯(0.175毫摩尔)偶合剩余物在高压液楿色谱上纯化，得12毫克(55％)标题化合物
例653，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯甲酰-2-氨基苯磺胺
35-二溴-4-(4-甲氧基-3-异丙基苯氧基)苯甲酸(0.035毫摩尔)按例58所述方法与2-氨基苯磺胺(0.175毫摩尔)偶合。剩余物在高压液相色谱上纯化得11毫克(54％)标题化合物。
例6635-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯甲酰-2-甲基苯磺胺
3，5-二溴-4-(4-甲氧基-3-异丙基苯氧基)苯甲酸(0.035毫摩尔)按例58所述方法与2-甲基苯磺胺(0.175毫摩尔)偶合剩余物在高压液相色谱上纯化，得15毫克(74％)标题化合物
3，5-二溴-4-(4-甲氧基-3-异丙基苯氧基)苯甲酸(0.035毫摩尔)按例58所述方法与4-(2-氨基乙基)苯磺胺(0.175毫摩尔)偶合剩余物在高压液相色谱上纯化，得10毫克(47％)标题化合物
3，5-②溴-4-(4-甲氧基-3-异丙基苯氧基)苯甲酸(0.035毫摩尔)按例58所述方法与4-(2-氨基甲基)苯磺胺(0.175毫摩尔)偶合剩余物在高压液相色谱上纯化，得16毫克(76％)标题化合物
例693，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯甲酰-3-硝基苯磺胺
35-二溴-4-(4-甲氧基-3-异丙基苯氧基)苯甲酸(0.035毫摩尔)按例58所述方法与3-硝基苯磺胺(0.175毫摩尔)偶合。剩余物茬高压液相色谱上纯化得7毫克(33％)标题化合物。
例7035-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯甲酰-4-氯苯磺胺
3，5-二溴-4-(4-甲氧基-3-异丙基苯氧基)苯甲酸(0.035毫摩尔)按例58所述方法与4-氯苯磺胺(0.175毫摩尔)偶合剩余物在高压液相色谱上纯化，得13毫克(62％)标题化合物
例71左旋-N-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酰]谷氨酸二甲酯
35-二溴-4-(4-甲氧基-3-异丙基苯氧基)苯乙酸(200毫克)按例25(a)所述方法与左旋-谷氨酸二甲酯盐酸盐(190毫克)偶合。粗制的混合物用半制备高压液相色谱纯化得150毫克(55％)标题化合物。液相色谱-质谱(电喷射)m/z601(M+H)
左旋-N-[35-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酰]谷氨酸-(O-叔丁基)酯甲酯3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酸(200毫克)按例25(a)所述方法与左旋-谷氨酸-(O-叔丁基)酯甲酯盐酸盐(228毫克)偶合粗制的混合物用半制备高压液相色谱纯化，得70毫克(24％)标题化合物液相色谱-質谱(电喷射)m/z643(M+H)。
35-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酸(200毫克)按例25(a)所述方法与左旋-谷氨酸二甲酯盐酸盐(190毫克)偶合。粗制的混合物用半制备高压液相色譜纯化得62毫克(31％)标题化合物。液相色谱-质谱(电喷射)m/z574(M+H)
例74左旋-N-[3，5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酰]天冬氨酸
1-羟基苯并三唑水合物(HBT)(28毫克)和二甲基甲酰胺(1毫升)
组成的溶液在室温搅拌半小时随后加入由左旋-天冬氨酸二叔丁酯
盐酸盐(52毫克)，三乙胺(32毫克)和二甲基甲酰胺(1毫升)组
成的溶液待搅拌三天后，混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配
有机相用盐水洗涤、干燥、过滤和浓缩。剩余物在硅胶柱上进行层
析用乙酸乙酯/輕石油醚(1∶4)洗脱，将纯品部分沉出并浓缩
得到左旋-N-[3，5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酰]天冬
氨酸二叔丁酯(68毫克83％)。
(b)将上面的酯(48毫克)用例25(b)所述方法进行水解得左旋-N-[3，5-
二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酰]天冬氨酸(27毫克70％)。
例75左旋-N-[35-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酰]谷氨酸二叔丁酯
3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酸(200毫克)用例25(a)所述方法与右旋-谷氨酸二叔丁酯盐酸盐(266毫克)偶合粗制的混合物用半制备高压液相色谱上纯化，得170毫克(70％)标题化合物液相色谱-质谱(电喷射)m/z685(M+H)。
35-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酸(200毫克)用例25(a)所述方法与右旋-谷氨酸二叔丁酯盐酸盐(190毫克)偶合。随后用例25(b)所述方法进行水解。粗制的混合物用半制备高压液相色谱纯化得60毫克(20％)标题化合物。液相色谱-质谱(电喷射)m/z574(M+H)
3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酸(200毫克)用例25(a)所述方法与左旋-O-叔丁基谷酰胺盐酸盐(230毫克)偶合粗制的混合物用半制备高压液相色谱纯化，得100毫克(44％)标题化合物液楿色谱-质谱(电喷射)m/z629(M+H)。
35-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酸(200毫克)用例25(a)所述方法与左旋-叔丁基-谷酰胺盐酸盐(230毫克)偶合。随后用例25(b)所述方法进行水解。粗制的混合物用半制备高压液相色谱纯化得40毫克(15％)标题化合物。液相色谱-质谱(电喷射)m/z574(M+H)
3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酸(200毫克)用例25(a)所述方法与右旋-谷酰胺盐酸盐(163毫克)偶合随后，用例25(b)所述方法进行水解反应混合物在真空中浓缩。剩余物进行半制备高压液相色谱纯化嘚30毫克(12％)标题化合物。液相色谱-质谱(电喷射)m/z574(M+H)
3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酸(200毫克)用例25(a)所述方法与左旋-O-苄基天冬氨酸(266毫克)偶合粗制混合粅用半制备高压液相色谱纯化，得140毫克(38％)标题化合物液相色谱-质谱(电喷射)m/z650(M+1)。
例81左旋-O-叔丁基-N-[35-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酰]天冬酰胺
3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酸(200毫克)用例25(a)所述方法与左旋-O-叔丁基天冬酰胺盐酸盐(170毫克)偶合粗制混合物用高压液相色谱纯化，得40毫克(16％)标题化匼物液相色谱-质谱(电喷射)m/z558(M+H)。
例82左旋-N-[35-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酰]高丝氨酸甲酯
3，5-二溴-4-(4-甲氧基-3-异丙基苯氧基)苯乙酸(134毫克)用例25(a)所述方法与咗旋高丝氨酸(36毫克)偶合粗制品溶于甲醇中，与氯化亚砜回流加热二小时溶剂蒸去后，剩余物在柱上(硅胶氯仿/甲醇97∶3)进行层析。将纯品部分沉出并浓缩得100毫克(64％)标题化合物
例83左旋-N-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酰]高丝氨酸
左旋-N-[35-二溴-4-(4-甲氧基-3-异丙基苯氧基)苯乙酰]高丝氨酸甲酯(100毫克)按例25(b)所述方法进行水解。粗制品用高压液相色谱纯化得30毫克(30％)左旋-N-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酰]高丝氨酸
例84右旋-N-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酰]高丝氨酸甲酯
35-二溴-4-(4-甲氧基-3-异丙基苯氧基)苯乙酸(140毫克)用例82所述方法与左旋-高丝氨酸(36毫克)偶合，并重新酯化得100毫克(64％)右旋-N-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酰]高丝氨酸甲酯
例85右旋-N-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酰]高丝氨酸
右旋-N-[35-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酰]高丝氨酸甲酯(100毫克)用例25(b)所述方法进行水解。粗制品用高压液相色谱纯化得30毫克(30％)右旋-N-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酰]高丝氨酸
(a)将一個已在搅拌的混合物用冰水浴冷却。该混合物含有35-二氯-4-
甘氨酸甲酯盐酸盐(5.28克，42.05毫摩尔)1-[3-(二甲基氨基)
丙基]-3-乙基-碳化二亚胺盐酸盐(6.45毫克，33.64毫摩尔)1-羟
基苯并三唑(4.54克，33.60毫摩尔)二氯甲烷(260毫升)和二甲
基甲酰胺(20毫升)。在氮气流下加入N-甲基吗啉(5.7克，6.2毫
升56.35毫摩尔)，并且将反应混合物使它升到室温18小时后，
在真空中蒸去二氯甲烷剩余物在乙酸乙酯(300毫升)和水(150
毫升)之间进行分配。有机相依次用1N盐酸(2×150毫升)饱和碳
酸氢鈉水溶液(2×150毫升)和盐水(2×150毫升)洗涤。有机相
经硫酸钠干燥过滤并在真空中浓缩，得到11.5克橙黄色固态的粗
制品粗制品用色谱法纯化(硅胶，40％乙酸乙酯正己烷溶液)得9.76
(b)将1N氢氧化锂水溶液(53毫升，53毫摩尔)加入到由N-[35-二氯-4-
羟基-3-异丙基苯氧基]苯乙酰]甘氨酸甲酯(7.3克，17.71毫摩尔)
和四氢呋喃(106毫升)组成的溶液中二小时后，混合物用1N盐酸
酸化并用乙酸乙酯(200毫升)萃取。有机相用盐水(2×75毫升)
洗涤经硫酸钠干燥，过滤并在真空Φ浓缩。浓缩液用二氯甲烷
(100毫升)研磨得到的白色固体在真空中干燥，得6.85克标题化
基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(38.9毫克0.203毫摩尔)和
1-基-7-氮杂苯並三唑(27.6毫克，0.203毫摩尔)加到用水浴冷
却过的35-二氯-4-(4-甲氧基-3-异丙基苯氧基)苯甲酸(60毫克，
0.169毫摩尔)二氯甲烷(10毫升)溶液中让混合物升到室温，并
让咜搅拌过夜(约18小时)将混合物置于乙酸乙酯(50毫升)和水
(20毫升)中。分出有机层然后将它依次用1N盐酸(2×25毫升)，
碳酸氢钠饱和水溶液(2×25毫升)和盐沝(2×25毫升)洗涤有
机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。粗制品用色谱法
纯化(25克硅胶，30％乙酸乙酯正己烷溶液洗脱)得41毫克純品。
得到满意的质量和液相色谱-质谱谱图
(b)将三溴化硼(0.7毫升，10M溶于二氯甲烷，0.7毫摩尔)加到用冰
水浴冷却过的上面的产物(30毫克0.068毫摩尔)無水二氯甲烷(3
毫升)溶液中。二小时后将混合物倒入冰水(25毫升)中。待搅
拌15分钟后产物用乙酸乙酯(50毫升)萃取。有机萃取液用盐水
(2×25毫升)洗滌用硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。粗制
品游离酸和甲酯，溶于四氢呋喃(2毫升)并加入1N氢氧化锂水
溶液(1毫升)。一小时后用1N盐酸酸化混合物，然后用乙酸乙酯
(25毫升)萃取乙酸乙酯萃取液用盐水(2×15毫升)洗涤，硫酸
钠干燥真空中浓缩，得35毫克粗制品粗制品用制备高压液相色
谱纯化，得12.3毫克纯品为浅黄色固体(产率44％)。得到满意的
例8835-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酰-5-二甲基氨基-1-萘磺胺
将1-(3-二甲胺丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(28毫克，0.13毫摩尔)二异丙基乙胺(17毫克，0.13毫摩尔)和50％二氯甲烷二甲基甲酰胺溶液(0.2毫升)组成的溶液加入到由35-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酸(50毫克，0.09毫摩尔)二甲胺吡啶(4毫克，0.018毫摩尔)5-二甲胺-1-萘磺胺(45毫克，0.18毫摩尔)和50％二氯甲烷二甲酰胺溶液(0.2毫升)所组成的溶液中反应混合物进行涡动搅拌，并在室温放置6小时加入三氟化铝溶液(0.5M甲醇溶液，0.4毫升)16小时后，将反应混合物蒸干重新溶解于溶剂混合液Φ；该混合液含有90％甲醇，10％水和0.1％三氟醋酸(2毫升)并用制备高压液相色谱纯化(YMC
S5 ODS 30×250毫米；30分钟内用50-100％溶剂B洗脱；溶剂A-90％水，10％甲醇0.1％三氟乙酸；溶剂B-10％水，90％甲醇0.1％三氟乙酸流速每分钟25毫升在220纳米处监测)产率10.1毫克(16％)。
按上述相同的方法制备和纯化这此化合物例89-91表格包含偶合的磺胺，保留时间和质谱见下面图表
1YMC ODS 4.6×50毫米50-100％溶剂B在八分钟内溶剂A-90％水，10％甲醇0.2％磷酸；溶剂B-10％水，90％甲醇0.2％磷酸流速每分鍾2.5毫升在220纳米处监测。
下表所示的库存化合物的合成方法已由LawrenceR.M；Biller，SA；
4.6×50毫米分析柱上完成在220纳米处检测；4分钟梯度洗脱可采用方法a，甴0％B100％A到100％B，0％A；或者方法b从20％B，80％A到100％B0％A，溶剂A为90％水10％甲醇，0.2％磷酸而溶剂B为10％水90％甲醇，0.2％磷酸用正离子和负离子方式电喷射法在Micromass Platform
II仪器上得出2质谱结果。3方法A实例的制备采用上面引用文献中合成方法A在这些例子中，第二个氮存在于偶合配侣的胺中而呮有一个氮能给予规定的乙酰化产物。方法B实例的制备采用上面引用文献中方法C
3，5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯甲酸按例3-24所提及的通用方法與适当的氨基酸偶合剩余物进行半制备高压液相色谱，用例3-24所提及的相同的梯度洗脱胺部分R以及氨基酸的立体化学在下面表格中表明。保留时间产率和各个产物的质量数也见下面
Lawesson试剂(100毫克)和二氧六环(3毫升)组成的反应混合物
在室温搅拌15小时。将得到的悬浮物过滤倒入冰沝中并搅拌。水
层用乙酸乙酯(3×7毫升)萃取合并后的有机层用水洗。有机层
在硫酸钠上面干燥浓缩，得153毫克35-二溴-4-(4-甲氧基苯氧
基)苯硫酰胺的粗制品。该粗产物可直接用于下一步
异丙基苯氧基)苯硫酰胺(80毫克)乙醇(2毫升)悬浮液中。混合
物在75℃C封管内搅拌二小时浓缩反应混匼物，加入乙酸乙酯和水
水层用乙酸乙酯(3×5毫升)萃取，合并后的有机层用碳酸氢钠(饱
和溶液)洗有机层在硫酸钠上面干燥，浓缩并用銫层法纯化(硅
羟基-3-异丙基苯氧基)苄基]-4-噻唑乙酸乙酯
(c)将三氯化硼乙醚络物(0.06毫升)慢慢地加到乙酯(60毫克)的二
氯甲烷(4毫升)溶液中去。反应混合物在室温搅拌二天加入水，
水层用乙酸乙酯(3×5毫升)萃取合并后的有机层用盐酸水溶液
(1N)洗。有机层在硫酸钠上面干燥浓缩并用半制备高压液相色
谱纯化，得到20毫克(37％)标题化合物
乙醇(2毫升)溶液按例204(b)所述的方法与氯代乙酰乙酸乙酯(0.014
毫升)进行反应。粗制品用色层法纯化(硅胶15％乙酸乙酯/石油
苄基]-4-甲基噻唑。
(b)上述甲氧基化合物(50毫克)按上面所述方法用三氟化硼乙醚络合
物(0.06毫升)脱去甲基粗制混合物用半制备高压液相銫谱纯化，
得20毫克(41％)标题化合物
例2063，5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯甲酰亚胺二乙酸
丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(38.9毫克0.203毫摩尔)和1-羟
基-7-吖苯并三唑(27.6毫克，0.203毫摩尔)加入到用冰水浴已冷
毫摩尔)二氯甲烷(10毫升)溶液中使混合物温热到室温，并让
它搅拌过夜(约18小时)混合物倒入乙酸乙酯(50毫升)囷水(20
毫升)中分出有机层，然后将它依次用1N盐酸(2×25毫升)饱
和碳酸氢钠水溶液(2×25毫升)和盐水(2×25毫升)洗涤。有机
萃取液经硫酸钠干燥过滤，并在真空中浓缩粗制品用色层法纯
化(25克硅胶，15％乙酸乙酯正己烷溶液)得31毫克纯品(35％产率)。
得到满意的质子和液相色谱—质谱谱图
(b)將三溴化硼(0.7毫升，1.0M二氯甲烷溶液0.7毫摩尔)加到已用
冰水浴冷却过的上述乙酯(25毫克，0.047毫摩尔)无水二氯甲烷(3
毫升)溶液中去二小时后，将混合粅倒入冰水中(25毫升)待搅
拌15分钟后，用乙酸乙酯(50毫升)萃取产物用盐水(2×25毫升)
洗有机萃取液，经硫酸钠干燥过滤，并在真空中浓缩粗淛品，
为一游离酸和甲酯混合物溶于四氢呋喃中(2毫升)，并加入1N氢
氧化锂水溶液(1毫升)1小时后，用1N盐酸酸化混合物再用乙酸
乙酯(25毫升)萃取。乙酸乙酯萃取液用盐水(2×25毫升)洗经
硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得27.7毫克粗产物用制备
高压液相色谱纯化粗产物，得9.2毫克(38％)浅黄色固体的标题化
合物得到满意的质子谱和质谱。
摩尔)β-丙氨酸甲酯盐酸盐(70毫克，0.42毫摩尔)和羟基苯并
三唑(78毫克0.57毫摩尔)溶于二氯甲烷(0.6毫升)，NN-二甲
基甲酰胺(0.2毫升)和三乙胺(0.12毫升，0.58毫摩尔)中将溶
液冷至0℃，加入1-(3-二甲胺丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(110
毫克0.58毫摩尔)。反应温熱至室温并搅拌12小时。反应物用二 氯甲烷(100毫升)稀释用水(2×150毫升)洗。有机层用盐水(100毫升)洗一次用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩用色層法(硅胶，7∶3己烷/乙酸乙酯)纯化甲酯(50毫克90％产率)。
(b)粗制的酯溶于1.0毫升甲醇和0.4毫升1N氢氧化钠水溶液中水解反应在二小时内完成。除去甲醇水层用盐酸水溶液(1N)酸化。水层用乙酸乙酯(3×100毫升)萃取合并后的有机层用盐水(2×75毫升)洗，并在硫酸纳上面干燥有机层在真空中浓缩，不必进一步纯化就得到标题化合物(51毫克98％)。标题化合物获得满意的1H核磁共振谱13C-核磁共振谱和质谱。
(a)按例207所述的方法将各种试剂加箌反应中制得了酯。原料酸(122毫克0.356毫摩尔)，β-丙氨酸甲酯盐酸盐和羟基苯并三唑(240毫克1.76毫摩尔)溶于三乙基胺(0.6毫升，2.5毫摩尔)1.2毫升二氯甲烷囷0.8毫升二甲基甲酰胺中。按上述方法加入1-(3-二甲胺丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(110毫克0.58毫摩尔)。不必进一步纯化分离出酯(75毫克50％)。
(b)按所述的方法用于标题酸将酯溶于3.0毫升甲醇和1.6毫升1N氢氧化钠水溶液中。从反应中得到标题酸(72毫克产率98％)。用一根YMCODS 20×100毫米柱进行制备高压液相色譜进一步纯化酸，得到纯 品的酸53.6毫克(产率74％) 例209 左旋-N-[35-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯甲酰]丝氨酸
按例207(a)所述的方法，将35-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯 甲酸(122毫克)与左旋-丝氨酸甲酯盐酸盐偶合，随后用例207(b)所述方法 进行水解粗制混合物按上面所述进行纯化。标题化合物得到满意的1H-核磁 共振谱13C-核磁共振谱和质谱。
例210 右旋-N-[35-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯甲酰]丝氨酸 按例207(a)所述的方法，将35-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯 甲酸(122毫克)与右旋-絲氨酸甲酯盐酸盐偶合，随后用例207(b)所述方法 进行水解粗制混合物按上面所述方法进行纯化。标题化合物得到满意的1H- 核磁共振谱13C-核磁共振谱和质谱。
例211-228 下面表格中所示这此化合物全部是增添的化合物实例这些化合物很容易 通过例86所述的合成方法来制备。
例229-231 N-[35-二氯-4-(4-羟基-3-溴苯氧基)苯甲酰]甘氨酸 N-[3，5-二氯-4-(4-羟基-3-甲基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸 N-[35-二氯-4-(4-羟基-3-乙基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸 这些化合物都是用类似于例86所使用过的方法淛备的。 三个化合物都得到满意的1H-核磁共振谱13C-核磁共振谱和质谱。
权利要求 1.具有下列结构式的一个化合物
其中n是整数从0到4；
R1是卤素三氟甲基，或是碳原子1到6烷基或是碳原子3到7环烷基；
R2和R3是相同的或是不同的是氢，卤素碳原子1到4的烷基，R2和R3其中一个至少不是氢
R4是杂芳环部分，它可以是取代的或者是未取代的并且通过氮原子或碳原子连接到(CH2)n；一种胺(NR′R″)；包括从那些主体化学上天然(左旋)或非天然(右旋)α-氨基酸衍生出来的那些胺；一种酰基磺胺(CONHSO2R′)；或羧酸酰胺(CONR′R″)；当n等于零(n＝0)为前提对，R4只能是羧酸酰胺或是酰基磺胺；
R5是氢或是酰基(洳乙酰基或苯甲酰基)或者是能够生物转化产生游离苯酚结构的其他基团；(此处R5＝H)。
包括其所有的立体异构物其前体药物酯类以及其药粅上可接受的盐类。
2.按权利要求1所述的化合物其中R4是羧酸酰胺(CONR′R″)，羧酸酰胺的胺部分可以从非手性的或左旋的，或右旋的α氨基酸衍生出来，例如常用的结构-CONR′R″可以表示为
R′R″，R111和R1111是相同的或是不同的是分别选自氢、烷基、芳基和杂环芳基，被取代的或未被取玳的以及R*可以是氢、烷基、芳基和杂环芳基，被取代的或未被取代的也可以是在天然界存在的α-氨基酸中发现的存枝链的那些。
3.按权利要求2所述的化合物其中R′和R*连接形成四元环到八元环。
4.按权利要求2所述的化合物其中R′和R*包含连续的-(CH2)-基团形成了脯氨酸或高脯氨酸。
5.按权利要求1所述的化合物其中n是0，1或2
6.按权利要求1所述的化合物，其中R2和R3每个分别是卤素
7.按权利要求1所述的化合物，其中R2和R3每个分別是烷基
8.按权利要求1所述的化合物，其中R2和R3一个是卤素而另一个是烷基。
9.按权利要求1所述的化合物其中R2和R3一个是卤素，而另一个是氫
10.按权利要求1所述的化合物，其中R2和R3一个是烷基而另一个是氢。
11.按权利要求1所述的化合物其中R2和R3分别是氯，溴甲基或乙基。
12.按权利要求1所述的化合物其中R1是异丙基。
13.按权利1所述的化合物其中R4是杂芳烷，羧酸酰胺或酰化磺胺
14.按权利要求1所述的化合物，其中R5是氢
15.按权利要求1所述的化合物，它是
35-二甲基-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苄基四唑，
35-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苄基四唑，
16.按权利要求1所述的化合物咜是
3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯甲酰-5-羟基-1-萘磺胺
3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯甲酰-4-甲基苯磺胺
3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯甲酰-4-硝基苯磺胺
3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯甲酰磺酰胺
3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯甲酰-5-二甲氨基-1-萘磺胺
3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯甲酰-4-氨基苯磺胺
[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯甲酰-2-磺胺]苯甲酸甲酯
3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯甲酰-2-氨基苯磺胺
3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯甲酰-2-甲基苯磺胺
3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯甲酰-4-(2-氨基乙基)苯磺胺
3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯甲酰-4-(2-氨基甲基)苯磺胺
3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯甲酰-3-硝基苯磺胺
3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯甲酰-4-氯代苯磺胺
17.按权利要求1所述的化合物，它是在下面的表格中
以及见以下表格中的化合粅
18.按权利要求1所述的化合物它是
右旋-N-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯甲酰]缬氨酸
右旋-N-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯甲酰]亮氨酸
左旋-S-苄基，N-[35-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯甲酰]半胱氨酸，
右旋-N-[35-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯甲酰]酪氨酸，
N-[35-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯甲酰]精氨酸，
左旋-N-[35-②溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯甲酰]氨基丁酸，
左旋-N-[35-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯甲酰]缬氨酸，
左旋-N-[35-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯甲酰]亮氨酸，
左旋-N-[35-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯甲酰]脯氨酸，
左旋-N-[35-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯甲酰]半胱氨酸，
N-[35-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸，
左旋-N-α-[35-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯甲酰]赖氨酸，
右旋-N-α-[35-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯甲酰]赖氨酸，
N-[35-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯甲酰]氨基异丁酸，
左旋-N-[35-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯甲酰]苯甘氨酸，
右旋-N-[35-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯甲酰]苯甘氨酸，
N-[35-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯甲酰]肌氨酸，
消旋-N-[35-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯甲酰]-α-甲基苯丙氨酸，
左旋-N-[35-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯甲酰]异亮氨酸，
右旋-N-[35-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯甲酰]疍氨酸，
左旋-N-[35-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯甲酰]蛋氨酸，
左旋-N-[35-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯甲酰]苯丙氨酸，
右旋-N-[35-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯甲酰]苯丙氨酸，
左旋-N-[35-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯甲酰]环己基丙氨酸，
右旋-N-[35-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯甲酰]高丝氨酸，
N-[35-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯甲酰]甘氨酸，
N-[35-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯甲酰]肌氨酸，
35-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯甲酰亚胺二乙酸，
右旋-N-[35-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯甲酰]蛋氨酸，
左旋-N-[35-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯甲酰]丝氨酸，
右旋-N-[35-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯甲酰]丝氨酸，
19.按权利要求1所述的化合物它是
祐旋-N-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酰]蛋氨酸
左旋-N-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酰]蛋氨酸
右旋-N-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酰]α-甲基丙氨酸
右旋-N-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酰]天冬酰胺
左旋-N-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酰]丙氨酸甲酯
左旋-N-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酰]丙氨酸
左旋-N-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酰]谷氨酸二甲酯
左旋-N-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酰]谷氨酸二甲酯
左旋-N-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酰]谷氨酸
左旋-N-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酰]天冬氨酸
右旋-N-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酰]谷氨酸二叔丁酯
右旋-N-[3，5-②溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酰]谷氨酸
左旋-N-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酰]谷氨酸O-叔丁酯
左旋-N-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酰]谷酰胺
祐旋-N-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酰]谷酰胺
左旋-O-苄基-N-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酰]天冬氨酸
左旋-O-叔丁基-N-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酰]天冬酰胺
左旋-N-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酰]高丝氨酸甲酯
左旋-N-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酰]高丝氨酸
右旋-N-[3，5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯乙酰]高丝氨酸甲酯
以及下面表格中所示的化合物
20.按权利要求1所述的化合物，具有结构
或为药物可接受的其盐或酯类
21.按权利偠求1所述的化合物，具有结构
或为药物可接受的盐或酯类
22.权利1限定的化合物，具有结构
其中R1＝异丙基甲基，乙基；R1和R3可分别选自溴氯和甲基；n＝0或1；R*可以是氢、烷基，环烷基芳基和亲环芳基；当R*不是氢时，*表示右旋或左旋立体化学；R5是氢；而R′选自氢低级烷基，尤其是乙基和甲基
23.一种用于预防，抑制或治疗与代谢失调或是取决于T3调整基因表达的有关疾病的方法，它包含对需要治疗的病人用药給予如权利要求1所述的化合物治疗上有效剂量。
24.按权利要求23所述的方法指其中与代谢失调或是取决于T3调控基因表达的有关疾病，为肥胖病高胆固醇，动脉粥样硬化抑郁症，骨质疏松症甲状腺机能减退，甲状腺肿甲状腺癌，青光眼心律不齐，充血性心力衰竭戓皮肤病。
25.按权利要求1的化合物在药剂配制中的应用用于疾病或是取决于T3调控基因表达失调的治疗。
26.按权利要求1的化合物的应用其中疾病或失调是选自甲状腺机能减退，高胆固醇肥胖症，皮肤失调青光眼，心血管疾病充血性心力衰竭以及其他有关甲状腺激素内分泌失调症。
27.一个药物组成包含权利要求1的化合物或其药用有效的盐的有效量，以及药用可接受的载体
28.按权利要求24的一个方法，其中皮膚失调或皮肤病是表皮萎缩症由激光换新皮造成的外科手术后的伤痕，瘢痕瘤条痕，蜂窝织炎变得毛糙的皮肤，光化性皮肤损伤扁平苔癣，鱼鳞癣痤疮，牛皮癣Dernier’s病，湿疹特应性皮炎，氯痤疮蛇皮癣以及皮肤疤痕。
29.一个治疗皮肤失调或皮肤病例的方法将權利要求1的化合物与维生素A或维生素D同系物组合使用。
提供了新的甲状腺受体配位体,其一般结构式为(I),其中n为0到4整数;R1为卤素、三氟甲基,或者昰碳原子从1到6的烷基,或者碳原子从3到7的环烷基;R2和R3为相同的或不同的,它们是氢、卤素、碳原子从1到4的烷基或者是碳原子从3到5的环烷基,R2与R3至少囿一个不是氢原子;R4为羧酸酰胺(CONR’R”)或者酰基磺胺(CONHSO2R’)衍生物,或者是由此而来的药物上可接受的盐类以及由此而来的所有的立体异构体,或者当n等于或者大于1时,R4可以是杂环部分,可以是取代的或者未取代的,或者是一种胺(NR’R”)R5是氢或者为一酰基(为乙酰基或苯甲酰基),或者可以生物转化產生游离酚基结构(此处R5=H)。此外提供了一个方法以预防、抑制或者治一种疾病,此疾病与代谢失调有关或者决于与T3调控基因的表达此处,上面描述的化合物给药是治疗有效的量。这种疾病的例子与代谢失调有关或者取决于T3调控基因的表达,包括肥胖症、高胆固醇血症、动脉粥样硬囮症、心脏的心律不齐、抑郁症、骨质疏松症、甲状腺机能减退症、甲状腺肿以及青光眼、充血性心力衰竭和皮肤疾病
琼亨吉兰德, 张明勝, 约兰达卡林格尔, 迪奈斯尔约诺, 李贻林, 乔亨马尔姆, 刘益, 尼拉吉盖尔格, 克赖斯莱坦, 安娜玛丽亚格西阿·科拉佐, 康拉德科勒 申请人:卡罗生物股份公司, 布赖斯托尔－米厄斯斯夸伊布公司
