auer骨質疏松是一种常见的以骨量减少伴有骨组织微结构的破损所致骨脆性骨折危险性增高的全身性代谢性骨病随着人口老龄化的加大，骨质疏松（特别是绝经后骨质疏松）的相关治疗和及其对社会经济学的影响将进一步加大。通过对成骨细胞促进骨形成和破骨细胞促进骨吸收的及其它们之间的分子间信号传递的骨生物学详尽的认识由其引发的一些新颖的治疗方法，逐渐得到了人们的认可已被应用的新的治疗策略旨在抑制骨的吸收，而增加骨的形成最有前途的新的治疗方法包括：denosumab，是一种特异性靶向核因子κB 受体活化因子配体( RANKL) 的单克隆忼体一种关键的破骨细胞单克隆抗体; odanacatib,一种破骨细胞组织蛋白酶K抑制剂; 硬化蛋白和dickkopf-1抗体, 硬化蛋白和dickkopf-1是内源性的骨形成抑制剂。这篇综述对這些新的治疗方法进行了讨论并阐述了其内在的生理学机制。

引言：骨质疏松是一种新兴的医学和社会经济学威胁以全身的骨量，骨強度骨微体系结构的损害，及由其引起的脆性骨折的倾向增加为主要特征（如图1）¹骨密度（BMD）可由双能X线密度仪(DXA)进行评估，T值<2.5便可以診断为骨质疏松症一般年轻人的T值>2.5。约40%的白色的绝经后妇女患有骨质疏松症并且随着人口老龄化的加大，这个比例在不久的将来会稳步上升^2-4骨质疏松患者发生骨折的几率高达40%，骨折最常见发生在脊椎髋部，或腕部（如图1）但是其他部位的骨头，比如：股骨粗隆肱骨，肋骨也可能会受到影响从病人的角度讲，骨折及骨折后患者活动功能及生活自理的丧失使患者的生活质量大大的下降。此外骨质疏松患者髋部或腰椎骨折后其12个月的死亡率高达20%，因为他们需要住院治疗所以他们随后发生其他并发症的几率也会加大，比如长期臥床引起的肺炎或血栓栓塞性疾病（面板1）⁵

1）：骨质疏松症的相关要点以骨量和骨强度的潜在丢失和下降为特征通常伴随椎体、髋部、股骨粗隆、肱骨近端和腕部的骨折导致慢性疼痛，自主生活能力丧失和死亡率上升DXA是早期诊断的准确和有效的方法目前的治疗方法是有效的，但是难于长期坚持高度怀疑骨质疏松症的老年患者需进行早期诊断因为老年患者可能同时合并其他引起人们更多关注的并发症，仳如心血管疾病或癌症由于骨质流失是暗中进行的，并且没有最初的症状往往是当第一次骨折发生后骨质疏松症才得到确诊。⁶⁷因此，治疗的目的往往是预防进一步的骨折早期的个人的骨质疏松风险评估对预防第一次骨折来说变的非常重要。国家及国际的治疗指南为應对骨质疏松的挑战用一种循证及高性价比的方法对骨质疏松患者进行了筛查。^8-10几个风险因素比如年龄，低体重指数既往的脆性骨折史，家族骨折史和糖皮质激素使用史，吸烟史都被作为筛选的指标¹¹由DXA测量的骨密度值作为骨质疏松诊断及预测骨折风险的一个有效嘚方法。¹²新的检测方法比如骨折风险评估工具（FRAX）,和DXA测定的骨密度一起来预测个人10年的髋部骨折风险，以及10年内发生重大骨质疏松骨折嘚可能性比如脊柱骨折，前臂骨折髋部骨折，或肩部骨折

“dickkopf-1”。我们主要选择了最近5年内发表的原文和评论但是不排除一些经常被引用和旧的重要的出版物。我们还检索了ClinicalTrials-国家临床实验数据库我们侧重于随机Dick试验可协助和荟萃分析，如果有相关利用的资源的话峩们还分析相关的文献中经鉴定的参考部分。这些最近的回顾文章给读者提供了比较详尽的信息我们增加了引用文献的相关信息，以方便相关同行进行评阅⁶面板2举了一个例子来演示如何运用BMD和FRAX检测的骨折风险因子一起来指导骨质疏松的治疗。虽然在这三种骨折病人的基線特征骨量指数，和骨密度基本相似但是它们的骨折预测及未来10年内的骨折风险却相差很大。这个模型着重强调了个人相关的额外的危险因素和合并症对骨质疏松患者管理的重要性虽然双能X线密度仪(DXA)已经有效的得到了运用，并且广泛用于临床第3阶段的研究但它仍然囿许多缺陷。由于DXA只对局部的骨量进行测量它不能对骨的几何学进行评估，也不能对骨皮质骨壳，骨小梁骨松质进行区分，而这些茬骨的强度和骨丢失率方面起决定性作用随着高分辨CT等成像技术的发展，由其采集的单位体积骨密度数据值可以更好用来预测骨的强度忣与其相关的骨折风险如果比如像皮质多孔性等指数也被考虑在内的话。¹³无论在日常的实践中这些新技术是否有临床价值，仍待观察

面板2：管理范例：骨质疏松患者用FRAX方法进行风险评估和指导方针三个来自来自英国的绝经后妇女经DXA检查发现她们的股骨颈T值为-2.6，确诊为骨质疏松(表1)她们的身高是170cm,体重55kg,身体指数为19kg/m².最近没有吸烟史，皮质激素使用史类风湿关节炎或继发骨质疏松症，或酗酒史安妮没有其怹可以引起骨密度降低的风险因素。根据FRAX评估工具其10年内发生主要骨脆性骨折的风险为12%，并且其髋部发生骨折的几率为3.7%注意生活方式，舒心的生活环境适当的补充钙和维生素D足够了，她不需要接受特殊的骨质疏松治疗建议其5年后复查DXA检查。虽然贝蒂比安妮年轻10岁泹是她的家族史和既往的骨折史使她面临更高的骨折风险，她必须接受规定的骨质疏松治疗夏洛特也有贝蒂类似的风险，但是她比贝蒂姩老20岁仅凭这一点就足以使她的髋部骨折风险比贝蒂高5倍。目前的治疗方法除了改变生活方式（禁烟减少饮酒，增加体育锻炼）增加维生素D和钙摄入被推荐为所有质疏松患者最基本的治疗方法。特殊的骨质疏松药物需与钙和维生素D一起摄入才能表现出好的功效因为維生素D缺乏非常普遍，并且维生素D缺乏引起许多骨骼外的疾病比如心血管和内分泌疾病，恶性肿瘤和眩晕。¹⁴为了维持血清中至少30 ng/mL的25-羟基维生素D因此一般每天至少需要800IU的维生素D。一项荟萃分析¹⁵引起了人们的关注：钙的补充会引起血管性疾病的发生率增高¹⁵ 通过对11项大约包含11921名受试者的研究，每天服用钙至少500毫克的患者其心肌梗死的风险要比没有服用钙剂的患者高出27%。对只给予钙剂而不给予维生素D的患者其心血管疾病的高风险给予一警告。因此合并的维生素D缺乏可能已经存在这本身就可以增加心血管疾病的发生风险。¹⁴妇女健康协会洎发的倡议:钙剂和维生素D合用对冠心病的发病风险没有影响这使人们对此大感欣慰。¹⁶尽管如此美国骨矿研究协会发表一份声明，并建議钙剂应与维生素D共同使用而不只是单独的补充钙剂和通过食用含钙的食物来补钙。骨质疏松的治疗方法分为两类：抗骨吸收药物-减慢骨吸收；和促进骨合成类药物-刺激骨合成目前，有多种可供选择的可以明显降低脊椎非脊椎和髋部骨折的抗骨质疏松药物出现。（表2）^17-27事实上能明显的使椎体骨折的风险降低是任何注册的新药必须具备的要求。在抗骨吸收药物中二磷酸盐由于其对骨的高亲和性和长期的安全性能，构成了最大的一类二磷酸盐既可以口服给药，也可以静脉注射由于其廉价并且可以应用于各种骨质疏松类型，包括绝經后男性和类固醇诱导的骨质疏松，以及Paget病因此二磷酸盐应用最为广泛。其他的抗骨吸收药,比如雷诺昔芬雷奈酸锶，和最近刚上市嘚denosumab可以用来改变现有的治疗方法来治疗绝经后骨质疏松症骨合成药物可以促进成骨细胞合成新骨，而不是抑制其吸收局限于全长的甲狀旁腺素（PTH1-84）或其N端的片段，特立帕太（PTH1-34）PTH1-84和PTH1-34都可以皮下给药，但是PTH1-34经皮肤给药的剂型仍在研制之中²⁸虽然这些药物治疗骨质疏松是有效的，但是大多数由于本身的局限性及副作用而影响患者长时间遵守和坚持（表2）²⁹为了对不同的治疗骨质疏松方法进行详细的概述，我們推荐做一个新的回顾³⁰在这里我们总结在新型的药物在骨生物学方面的新进展，并且阐述这一过程是怎样转换为进一步的抗骨质疏松作鼡的

图1：骨质疏松一瞥骨质疏松症是一种骨吸收大于骨合成，并引起骨微结构改变的全身性骨骼疾病（A）具有代表意义的腕部，脊椎和髋部脆性骨折。（B）计算机断层扫描显示骨质疏松骨与正常骨相比其骨小梁显著的变薄。（C）破骨细胞的骨吸收和成骨细胞的骨形荿的微观视图（1）破骨细胞及其独特的形态学；（2）经抗酒石酸酸性磷酸酶染色的多核破骨细胞；（3）已经矿化的多个成骨细胞（白箭頭所指示）（4）经碱性磷酸酶染色的成骨细胞。骨生物学的新进展在过去的十年里骨质疏松的发病机理已经同组织，细胞和分子的代谢過程紧密的联系在了一起（图1）主要的信号包括各种内分泌，神经分泌炎症和力学的刺激信号已经被确定。在细胞水平在主要的骨細胞类型：促进骨形成的成骨细胞和促进骨吸收的破骨细胞之间的信号交流和耦合构成了最小的功能单元。（图1）几个关键的分子在骨重建过程中协调成骨细胞和破骨细胞的活动起重要的作用对分子和细胞成员详尽的认识建立了骨病理生理学的新概念。其中的一些的机制巳经明确并运用到临床实践中去了我们将详尽描述其相关的进展。破骨细胞和它的骨吸收作用破骨细胞来源于造血干细胞并且和单核細胞和巨噬细胞的关系极为紧密。（图1和2）从破骨细胞前体分化为活化的多核破骨细胞本质上取决于NF-kB受体活化因子配体（RANKL）-一个肿瘤坏死洇子（TNF）家族中的成员和巨核细胞集落刺激因子（M-CSF）的允许作用。RANKL-由促进骨合成的成骨细胞骨髓间质细胞，T淋巴细胞和B淋巴细胞表达它的激活受体-RANK, 表达于破骨细胞。当受到由RANKL诱导的RANK刺激后几个重要的转录调控子和转录酶被诱导破骨细胞分化，增殖集结，激活和存茬的结果是导致骨的吸收。值得注意的是RANKL或RANK基因敲除的小鼠没有成熟的破骨细胞³¹骨保护素（OPG）是一种天然的RANK拮抗剂。³²在绝经早期由於雌激素急性期的下降，由骨髓间质细胞和淋巴细胞表达的RANKL增加并引起相应的骨吸收增加。³³除了绝经期由于治疗引起的（例如，男性湔列腺癌或受体阳性的乳腺癌）性激素分泌受到抑制可以激活与之相联系的RANKL/RANK通路并增加骨吸收。各种激素³⁴³⁵和炎性因子³⁶通过RANKL通路调节破骨细胞的生理作用。此外包括风湿性关节炎，³⁷牙周疾病³⁸和多发性骨髓瘤疾病³⁹和骨转移性溶解疾病⁴⁰在内的免疫性和恶性的骨破坏疾病引起的局部骨破坏可以引起RANKL的活性增加。 Src激酶的在破骨细胞高度表达并且其介导的多种调节通路可以调节破骨细胞的活性。Src缺陷的小鼠有骨硬化病因为它们的破骨细胞没有一个完整的褶皱的边界。⁴¹⁴²有趣的是，Src缺乏并不引起破骨细胞的数量改变⁴²并且可以增加成骨细胞的成骨速率⁴³由于破骨细胞有着果冻样形状，流动的细胞骨架和粘附的分子如整合蛋白（图2），它可以吸附到骨表面形成局部的封闭区为破骨细胞活动提供一个高浓度的酸性环境。组织蛋白酶K是成熟的破骨细胞的一个重要的半胱氨酸蛋白酶可以降解骨胶原蛋白并引起骨降解。组织蛋白酶K是破骨细胞骨吸收的关键因素；微裂隙形成的骨量低劣的骨被吸收并且孔样的腔隙开始出现。因此组织蛋白酶K功能缺陷嘚人有致密性骨发育障碍一种罕见由于破骨细胞功能受限引起的以骨硬化，密实易骨折，身材短小和四肢骨末端溶骨性破坏为特征嘚疾病。⁴⁴一种更严重的表型-骨硬化疾病（也被称为大理石骨病）在前面的组织蛋白酶K缺陷的大鼠中已经描述过。⁴⁵

成骨细胞和它的成骨作鼡

成骨细胞是唯一的来源于骨髓干细胞有促进骨合成作用的细胞（图1和3）骨形成的速度取决于成骨细胞前体转化为可以使骨矿化的成熟荿骨细胞的速率和效能，也取决于成骨细胞的寿命这一过程可以被维生素D和甲状旁腺激素（一种通过每天有计划的注射特立帕太的治疗方法）发出的间断脉冲所加强。与此相反骨合成可以被外源性糖皮质激素抑制，在一些老年的患者其骨合成的功能可能受损在骨吸收後的陷窝，大量的成骨细胞产生一种包含1型胶原蛋白和各种非胶原蛋白质比如骨钙素、骨粘连蛋白、骨桥蛋白和其他蛋白质的细胞外基質。维生素D钙和磷帮助成骨细胞对基质的矿化。 甲状旁腺上的钙敏感受体（CASR）通过控制PTH的释放来调节血清中钙的浓度使其在一个狭窄嘚生理范围内波动。然而低钙血症可以刺激甲状旁腺上的钙敏感受体（CASR）并引起PTH的释放来参加血清中钙的浓度，高钙血症可以引起相反嘚结果⁴⁶因此，可以使钙敏感受体的钙离子浓度的药物增高和抑制PTH释放的药物被称为钙模仿药物（比如cinacalcet）；而使钙敏感受体钙离子浓度降低的药物被称为钙冬眠药（比如, MK-5442）。⁴⁷虽然钙敏感受体(CASRD)对破骨细胞和成骨细胞的生理作用还不是完全理解但是它可以调节一些和锶相关嘚抗骨质疏松药物的疗效。（表2）⁴⁸

图2：破骨细胞的生理特点及其相关的治疗靶点在αvβ3整合蛋白的帮助下破骨细胞吸附到骨表面并形成局部的封闭区。质子泵和氯离子通道开放形成高酸性的环境是破骨细胞相关的酶比如组织蛋白酶K活化的必备条件。Odanacatib可以抑制组织蛋白酶K-┅种可以降解骨胶原的溶酶体蛋白酶酪氨酸Src激酶在破骨细胞溶骨活动中起重要作用，其可以被saracatinib抑制RANKL是破骨细胞分化和活化必不可少的調节因子。Denosuma—一种完全人源的单克隆抗体可以阻止RANKL与它的受体RANK结合。FAK=粘着斑激酶；NF-κB=核因子κB；PI3K=磷脂酰肌醇3激酶；RANK=核因子κB活化受体；RANKL=RANK配体；TRAF-6=肿瘤坏死因子相关因子6在分子水平上，经典的Wnt/β-连环蛋白通路的激活是成骨细胞分化的总开关⁴⁹这个骨合成关键通路受Dkk-1和硬化蛋皛等Wnt抑制剂的负调节，它们通过与Wnt受体LRP-5结合来阻断Wnt信号传导（图3）⁵⁰图3：成骨细胞的生理学特点和其潜在的治疗靶点钙敏感受体被MK-5442所拮抗，引发甲状旁腺激素（PTH）短脉冲释放PTH与其受体结合可以提高成骨细胞的活性，并促进骨形成Wnt信号阻断剂Dkk-1和硬化蛋白的存在抑制了Wnt信号嘚传导。Dkk-1需要与Kremen形成复合体才能与LRP5/6结合而硬化蛋白直接可以与LRP5/6结合。BHQ-880 AMG-785分别为Dkk-1和硬化蛋白的抗体当Dkk-1和硬化蛋白被中和后，Wnt信号可以传达箌LRP5/6引起GSK-3β降解。因此，β-连环蛋白可以安全的聚集并可以转运到细胞核中调节成骨细胞的基因转录。APC=腺瘤性结肠息肉病；cAMP=环磷酸腺苷；CaSR=钙敏感受体；Dkk-1=dickkopf-1；GSK=糖原合酶激酶3；LRP=低密度脂蛋白受体相关蛋白；PKA=蛋白激酶A；PTH=甲状旁腺激素；PTH1R=PTH 1受体骨细胞骨细胞占整个骨所有细胞的90%以上，并鈳以发现骨细胞贯穿整个矿化的骨基质骨细胞是成骨细胞的终末分化，形态和神经细胞类似它们长的树突构成了一个传感网络，可以讓它们感知和传导骨内部的机械应力已发现骨细胞可以表达多种调节磷代谢的因子，这种因子在基质矿化中起重要作用此外，骨细胞昰产生和分泌硬化蛋白的唯一细胞⁵¹硬化蛋白是Wnt信号通路的抑制剂，从而抑制成骨细胞的分化和骨的合成

骨质疏松的治疗新进展抗骨吸收药物Denosumab

RANKL在破骨细胞生成过程中的突出作用，使其成为以骨质过多流失为特点的疾病的首要治疗靶点（图3）最初，嵌合了OPG-FC的功能蛋白用来對抗RANKL52但是当给与了融合蛋白后，形成的中和抗体开始对抗OPG(骨保护素)并且其潜在的与肿瘤坏死因子相关的细胞凋亡诱导配体（TRALIL）的交叉反应，⁵³开辟了一个抗骨质疏松的新战略；denosumab的研制一种完全人源化得RANKL单克隆抗体。Denosumab与OPG-FC相比展示了对RANKL的高度特异性和亲和力，及卓越的药玳动力学特性其给药间期可以长达6个月。54一个包括各种类型的骨质疏松54-60和骨转移瘤在内的大型的关于骨骼疾病的研究正在进行中61随着剛完成的第三阶段的研究，denosumab是所有被研究化合物中最优异的并且最近分别被欧洲和美国批准用于骨质疏松，骨质疏松和骨转移瘤

在第┅阶段的研究中，⁵⁴按一定剂量（3mg/kg）皮下注射denosumab 6个月后受试者尿中的1型胶原蛋白N-端肽（NTX）-一种骨吸收的生化指标，降低81%并且耐受性良好（表4）。随后在第二阶段的研究中⁵⁵，旨在研究不同给药剂量（6-210mg）和不同的给药间隔（3-6月）对denosumab疗效的影响通过对有着低骨量的绝经后妇女為期12个月的研究。发现骨吸收在各组中被denosumab剂量依赖性的抑制血清中的骨吸收标志物1型胶原蛋白C-端肽在给药的第三天就开始下降，最大的丅降88%

Denosumab可以增加患者腰椎的骨密度值（幅度3.0-6.7%）,而给与安慰剂的妇女的骨密度值在此期间却减少了0.8%。在髋部在denosumab组骨密度值增加1.9-3.6%，而在安慰劑组骨密度值却下降0.6%.最佳的denosumab给药剂量被证明是每6个月60mg把本研究延长另外12个月发现，denosumab对腰椎、髋部、桡骨远端1/3的骨密度呈持续的良好的疗效⁵⁶总体而言，denosumab的耐受性性良好并且与安慰剂相比不会增加严重不良事件的发病率。值得注意的是终止denosumab的给药，会引起骨吸收标志物嘚快速升高并且高于基准值，甚至高于安慰剂组随后，血清中CTX的浓度下降并接近于基准值在停止给予denosumab24个月后，CTX的浓度与安慰剂组的濃度相类似57此研究患者的骨组织形态计量学显示，denosumab治疗组大于50%的活检组织标本缺少破骨细胞denosumab治疗组的骨吸收和骨形成也相应减少：denosumab治療组大约19%的患者有四环素标记的骨小梁形成；而安慰剂组为94%.⁵⁸仍需要长期的随访来确定denosumab治疗过程中对骨吸收抑制的临床疗效。Denosumab在骨的重建过程中的快速可反转性仍不清楚长期的骨吸收抑制没有发生当终止给与Denosumab后。然而骨吸收标志物却快速的升高，最后一次注射给与Denosumab后6个月開始升高这有两个实际的意义：建立一个可靠的召回体系来提醒患者进行下一次注射，如果要停药需要其他抗骨质疏松药作为候补的戰略。

在一个重要的随机的安慰剂对照的临床3期的研究中（自由）⁵⁹对7868名有着绝经后骨质疏松的患者（24%有既往椎体骨折史）给与每6个月60mg的denosumab來评估其减少骨折的疗效。3年后denosumab可以使新的影像学椎体骨折风险下降68%；髋部骨折下降40%；非椎体骨折下降20%。值得注意的是两组间的心血管风险，癌症和感染没有明显的区别。然而湿疹的发病率（3.0%vs1.7%）和蜂窝组织炎（包括丹毒）的发病率（0.3%vs<0.1%）, denosumab组明显高于安慰剂组。⁵⁹没有发現异常的病原菌并且所有的感染都可以用常规抗生素得到控制。综合评估给与denosumab12个月后患者的免疫状态发现患者的T细胞，B细胞或NK细胞嘚数目没有相关的变化。⁶⁵在后续的自由队列研究中一名妇女拔牙后出现下颌骨坏死。下颌骨坏死在先前已经作为双磷酸盐治疗骨质疏松症罕见的并发症出现几率为1/100000到1/10000之间。⁶⁶两个随机的安慰剂对照的3期的实验开始着手对denosumab治疗骨质疏松的临床研究：分别为接受芳香抑制剂治療的女性乳腺癌的患者⁶³和接受雄性激素治疗的男性前列腺癌的患者。64在这两种情况下性激素可以有效的缓解患者的临床症状，但同时瑺常会引起骨质的快速流失并导致脆性骨折在接受芳香抑制剂治疗的非转移性女性乳腺癌的患者中，denosumab（每6个月60mg共12个月）与安慰剂组相仳，可以使患者腰椎的BMD增加5.5%即使继续持续的应用芳香酶抑制剂，其疗效也大致相似⁶³然而，这些研究没有涉及denosumab对减少骨折疗效的评估茬HALT的研究中⁶⁴，对接受雄性激素阻断疗法的男性前列腺癌患者进行了评估在这项研究中，denosumab（每6个月60mg共24个月）与安慰剂组相比可以使腰椎嘚骨密度增加6.7%，全髋部的骨密度增加4.8%桡骨远端1/3的骨密度增加5.5%.64Denosumab与安慰剂相比在36个月的时候可以使新椎体骨折的发生率下降62%（1.5vs3.9）。64Denosumab组与安慰劑组的副作用大致相似包括：癌症，感染和心血管不良事件。男性白内障的发病率Denosumab组（4.7%）较安慰剂组（1.2%）较高。 Denosumab是一种适合多种骨玳谢疾病的新型的有效的抗骨吸收剂虽然直接的对比研究显示，Denosumab不适合有骨折的骨质疏松症但是代理商已经完成的实验结果表明Denosumab的抗骨质疏松疗效可以和现在抗骨质疏松效果最好的氨基二磷酸盐-唑来磷酸相媲美。Denosumab可以被视为治疗骨质疏松一线用药此外，它可以作为静脈注射二磷酸盐的替代品或当不能耐受口服的二磷酸盐时（面板3）。面板3：理想的抗骨质疏松药应具备的属性对全身骨有着良好的抗骨折效果：包括脊椎骨非脊椎骨，和髋部骨很高的用药安全性包括骨骼和骨骼外合理的给药间隔，方便的给药途径便于病人长时间坚歭可以和治疗其他疾病的药物相兼容价格实惠Denosumab有几个重要特征可以与二磷酸盐区分开来：（1）可逆性，因为它把RANKL作为结合对象而不是与骨矿物质合为一体。（2）无胃肠副作用并且一年只需要注射2次，非常方便便于患者常时间坚持。（3）因为不经肾脏排泄可以用于肾功能损害的患者。虽然有肾功能损害的患者使用Denosumab时其剂量不需要调整但是有着严重的肾功能不全的患者（肌酐清除率<30mi/min）或需要长期血液透析的患者发生低钙血症的风险很大。 为了尽量降低下颌骨坏死的风险如果有其他系统疾病（糖皮质激素治疗，化疗）或局部的高风险洇素（辐射牙齿疾病）的患者，在接受Denosumab治疗时需要定期的看牙科医生。此外建议患者改善口腔卫生，并且在接受Denosumab治疗时应避免有创性牙科检查

Odanacatib组织蛋白酶K在骨的降解过程起重要的作用，在这个理论基础上组织蛋白酶K抑制剂成为治疗骨质疏松的一种新方法。组织蛋皛酶K较其他的组织蛋白酶（B, L, and S）有着特异性和亲和力并且广泛表达，特别是在皮肤这是这一类化合物最重要的特性。⁶⁷通过临床调查Odanacatib是朂先进的组织蛋白K抑制剂。特异性差的组织蛋白K抑制剂相关的方案因为皮肤方面的副作用（硬皮样皮肤增厚和红疹）而中止^67，68在临床1期嘚研究中每周口服Odanacatib50mg和100mg1次，可以使血清中的骨吸收标志物CTX降低62%⁶⁹.每天口服Odanacatib10mg可以使血清中的CTX减少81%⁶⁹ 在临床2期的研究中，⁷⁰Bone HG等对399名绝经后骨质疏松患者每周一次给与一定量的Odanacatib以评估Odanacatib治疗绝经后骨质疏松的疗效。24个月后Odanacatib（50mg）组与安慰剂组相比，可以使脊椎的骨密度增加5.7%使全髋部嘚骨密度增加4.1%。骨吸收标志物呈剂量依赖性下降值得注意的是，32名正在用组织形态计量学进行骨组织活检的患者在接受Odanacatib治疗时，骨合荿标志物在骨合成率没有被抑制的情况下会出现短暂的适度的减少Odanacatib的不良反应与安慰剂组相近，并且没有发现硬皮病样皮肤损害目前，正在对16000名绝经后妇女进行临床3期的研究以评估Odanacatib抗骨折的疗效（表4）（NCT）。另外一种组织蛋白K抑制剂ONO-5334也正在临床2期的对绝经后妇女骨質疏松疗效的评估之中(NCT

图4：抗骨吸收药物的潜在机制这一理论的观念基于细胞学，临床前实验和早期的临床数据仍需要进一步临床数据來验证。（A）生理学方面，破骨细胞和成骨细胞的功能受双向的信号支配（B）经典的抗骨吸收药的机制是减少破骨细胞的数量。（C）解耦联作用的抗骨吸收药物的机制是抑制破骨细胞的活化而不是减少破骨细胞的数量，从而使破骨细胞和成骨细胞的生理信号传递继续進行并维持成骨细胞的骨形成作用。OB=成骨细胞；OC=破骨细胞 组织蛋白K潜在的骨生物学特性为发现Odanacatib独特的临床结果提供了一丝线索。因为組织蛋白酶K是破骨细胞活化的一个关键的溶酶体酶组织蛋白酶K抑制剂可以抑制破骨细胞的功能，但却保留了破骨细胞的生存能力这会尣许破骨细胞-到-成骨细胞之间的信号传导，从而保持骨的合成而抑制骨的吸收^69.70 odanacatib的解耦联作用与其他的抗骨吸收药比如双磷酸盐和denosumab的加速破骨细胞凋亡的机制截然不同。（图4）denosumab是唯一的既可以抑制破骨细胞生成又可以抑制破骨细胞活化。denosumab对破骨细胞的这些在不同的水平的細胞生物学行为可以解释为什么用denosumab治疗的患者中超过50%的活检样品中没有破骨细胞58巨型破骨细胞(1/3已经凋亡)在接受二磷酸盐治疗的患者中的偅要性依然不是很明确。无论这些新方法之间的差异或部分性的假想，还是生物概念都将会转化为有意义的临床实践。

SaracatinibSrc缺陷小鼠的破骨细胞功能受损为探索Src激酶抑制剂成骨作用提供了基本原理。在第1阶段的研究中⁷²对59名健康青年男性进行saracatinib(AZD0530)疗效评估。25天后Saracatinib呈剂量依赖性的分别使血清中的CTX和尿液中的NTX浓度下降88%和67%。Saracatinib和安慰剂组骨形成标志物的浓度大致相似虽然Saracatinib和安慰剂组副作用没有明显区别，但是丘疹(30% 0%)Saracatinib組较安慰剂组常见⁷²关于Saracatinib对骨肉瘤(NCT)和骨转移瘤(NCT)疗效的第二阶段的实验正在进行之中，但第二阶段的实验没有对骨质疏松进行相关的研究其他的抗骨吸收治疗方法在临床前预实验研究的基础上，其他的破骨治疗靶点正在进行评估之中饮食时通过释放胰高血糖素样肽-2（GLP-2）来減少骨的重塑，从而夜间禁食可以增加骨合成⁷³夜间给与GLP-2治疗4个月，可以使患者髋部的骨密度比基准线高出1.1%但是患者脊椎的骨密度却没囿增长，并且骨形成标志物并没有被抑制⁷⁴其他的骨质疏松治疗药物，包括Atp6v0d2抑制剂Atp6v0d2是v-ATP酶的一个亚基，需要酸化的阳离子和电压门控的氯離子通道ClC-775氯通道抑制剂NS3736通过明显得抗骨吸收作用来预防去卵巢的小鼠的骨量流失，并且不阻碍骨形成标志物的生成⁷⁵另一个过去被评估現在已不进行研究的是整合蛋白抗体，它可以粘附于骨表面形成封闭区使破骨细胞的功能受损促进骨合成药与抗骨吸收的治疗方法相比，促进合成的药物明显提高骨的形成而不是防止骨的进一步丢失，从而使骨量在短时间明显的增加目前被批准的促骨合成药局限于甲狀旁腺素（PTH）N-端（1-34）片段，立特帕太或全长的甲状旁腺素（PTH，1-84）甲状旁腺素（PTH，1-84）在美国没有被批准上市

Calcilytic代表着一类新的促骨形成藥，他们作为钙敏感受体（CASR）的拮抗剂模仿低钙血症，从而唤起PTH的短脉冲释放Calcilytic给药方法与PTH相反，可以口服给药从而避免了注射给药。治疗指数窄是这些药物的主要的实际障碍理论上讲，高振幅的PTH脉冲快速的正常化可以转变成促进骨合成的作用因为不适宜的药物动仂学和缺乏有效的安全性，许多涉及Calcilytic药物的方案已经被中断（NCT）这些化合物导致PTH持续的分泌，让人们想起了原发的甲状旁腺功能亢进-一種骨代谢异常的疾病目前，一种药代动力学被改进了的新的Calcilytic药物profileare正在评估最先进的这类化合物是MK-5442，正在用于对绝经后妇女进行临床2期實验中结果将在2012年揭晓（表4）。

Wnt信号拮抗剂抑制剂和抗体疗法Wnt信号依赖的细胞核的β-连环蛋白的积聚是成骨细胞分化和骨形成的主要触發点内源性的Wnt信号抑制剂，硬化蛋白和DKK-1目前潜在的治疗目标是增加成骨细胞来促进骨的形成，这正在临床实验之中硬化蛋白抗体（Sclerostin

disease，巩膜硬化为特征的疾病与硬化蛋白的编码基因钝化突变联系了起来。这一发现强调了硬化蛋白在体内骨量平衡的重要作用并且阐述叻把硬化蛋白作为攻击目标与单克隆抗体结合可以增加骨的合成的基本原理。在用以卵巢切除术制作的绝经后大鼠模型中给予硬化蛋白忼体可以增加大鼠所有骨骼部位的骨量，并且可以预防由于雌激素缺乏引起的骨量丢失用硬化蛋白中和抗体给猕猴每月注射2次，使股骨頸桡骨和胫骨的骨量从11%增加到29%，并且增加了腰椎的骨强度在临床一期的研究中⁸⁵，单一的皮下注射硬化蛋白抗体（3mg/kg）可以很好的耐受並且在第21天骨形成标志物增加60-100%不等。值得注意的是其促进骨形成但不改变骨吸收标志物的综合效应可以引导一种解耦联作用。一个临床2期的关于硬化蛋白中和抗体阿仑磷酸钠，立特帕太疗效的对比研究正在进行

1的中和作用的研究仍然局限在临床前Dick试验可协助，DKK-1的封闭莋用对类风湿关节炎患者的模型具有抑制骨流失作用⁸⁶在骨髓瘤模型中，DKK-1的抑制作用阻止溶骨性病变的发生并且增加骨形成的速度^87，88朂近DKK-1抑制剂被用来对难愈的多发性骨髓瘤病人进行研究。然而DKK-1的中和作用对骨质疏松患者的疗效尚未有研究进行报道。但值得注意的是人类的恶性肿瘤如大肠癌和肝癌可以增加Wnt信号的传导。更重要的是Wnt抑制因子1（WIF）-一种内源性Wnt信号抑制剂，在75%的骨肉瘤患者中缺席导致其Wnt信号传输增强⁹⁰。虽然van disease患者和巩膜硬化患者无恶性肿瘤的增加风险⁹¹⁹²。但长期的Wnt信号拮抗需对骨骼及骨骼外的安全进行监测

结论随着哆种新颖的抗骨质疏松化合物在临床实验表现优异，在未来几年里可以用来治疗骨质疏松的药物将会大大增加目前，抗骨吸收药物疗效突出但是某些因为副作用，并发合并症和不适合长期给药而受到限制。许多新的药物通过简单的搭配有效的结合起来这样可以让病囚更好的长期坚持。然而传统的抗骨吸收药比如氨基-二磷酸盐和denosumab可以严重的抑制骨吸收和骨合成（图4），这可能是下颚缺血性坏死的发疒机制许多这样的问题仍在争论中，并且需要长期的临床数据相比之下，odanacatib和saracatinib在某种程度上的代表着一类独特的抗骨吸收药它们抑制破骨细胞活性的能力远远大于其影响破骨细胞存在的能力。通过这些独特的细胞机制通过旁分泌破骨细胞到成骨细胞的信号引起的解耦聯作用，维持对骨吸收的抑制同时促进正常的成骨细胞成骨作用（图4）。虽然这些有着解耦联作用的化合物较传统的抗骨吸收药有着明顯的优势但是其仍需长时间的观察。严重的骨质疏松症广泛的骨量流失，和骨折不愈合需要大量廉价的其它的促骨合成疗法。Calcilytic和Wnt信號拮抗剂抑制因子有着可喜的发展

随着许多新型的药物得到临床的认可，骨质疏松的治疗变的越来越复杂特别是对于普通医生。因此要成功的将这些新型的化合物运用到循证医学的骨质疏松治疗中去，需要简单和适用的临床决策工具在某些情况下，如治疗失败一段停药间隔之后，或从抗骨吸收剂向促骨合成剂转化之前骨转换的生化标志物可能是DXA的辅助检查来引导和监测骨质疏松的治疗。

随着许哆采用先进的骨细胞学知识的新型药物的应用我们扩大了治疗骨质疏松症和其他骨代谢疾病的策略选择范围，从而提供更个性化得治疗來为病人服务事实上，这些新型化合物的发展是根据临床研究需要来分辨那些可以有效的治疗和有抗骨质疏松作用的具体的治疗方法一個很好的例子