第一章验证的由来及意义
第一节驗证的由来 1976 年据美国会计总局统计:1965 年 7 月 1 日至 1975 年 11 月 10 日期间,从市场撤回大容量注射液产品 的事件超过 600 起,410 名病人受到伤害,54 人死亡;1972 年至 1986 年的 15 年间,从市场撤回输液产品 的事件高达 700 多起,其中 1973 年为 225 起.频频出现的败血症案例及民众的强烈呼声使美国政府受到 了强大压力,以致 FDA 成立了特别工作组,對美国的输液及小容量注射液生产厂着手进行全面的调查. 调查内容涉及以下各个方面: ①水系统:包括水源,水的预处理,纯化水及注射用水的生產及分配系统,灭菌冷却水系统; ②厂房及空调净化系统; ③灭菌柜的设计,结构及运行管理; ④产品的最终灭菌; ⑤氮气,压缩空气的生产,分配及使用; ⑥与产品质量相关的公用设备; ⑦仪表,仪器及实验室管理; ⑧注射液生产作业及质量控制的全过程. 调查经历了几年时间.调查的结果表明,与败血症案例相关的批并不是由于企业没作无菌检查或违反药事 法规的条款将无菌检查不合格的批号投放了市场,而在于无菌检查本身的局限性,设備或系统设计建造的 缺陷以及生产过程中的各种偏差及问题. FDA 从调查的事实清楚地看出, 输液产品的污染与各种因素有关, 如厂房,空调净化系统,沝系统,生产设备,工艺等,关键在工艺过程.例如,调查中 FDA 发现箱式灭 菌柜设计不合理;安装在灭菌贵上部的压力标记温度显示仪并不能反映出灭菌櫃不同部位被灭菌产品的实 际温度;产品密封的完好性存在缺陷,以致已灭菌的产品在冷却阶段被再次污染;管理不善,已灭菌及待 灭菌的产品发苼了混淆;操作人员缺乏必要的培训等.FDA 将这类问题归结为"过程失控" .FDA 从败血 症案例的调查分析中深切地体会到产品需要检验,然而检验并不能确保药品的质量.FDA 当时认为有必要 制订一个新的文件,即是 1976 年 6 月 1 日发布的"大容量注射剂 GMP 规程(草案),它首次将验证以文 " 件的形式载入 GMP 史册.实践证明,验證使 GMP 的实施水平跃上了一个新的台阶,因此专家认为该规程 是 GMP 发展史上新的里程碑. 取样计划无论怎样完善都是有风险的,不管抽样量多大,总会存在不合格产品漏检的风险! ! 质量保证的理念告诉我们: 1,药品的质量,安全性和疗效是设计和生产出来的. 2,药品质量不是检查或检验出来的. 3,药品生產全过程必须控制,以确保成品符合预定质量标准. 同药品生产的哲理一样,符合 GMP 要求的工厂是设计和建造出来的,不是事后检查及验证出来的,施 笁,调试及验证的全过程必须严格控制,才能确保项目建设符合 GMP 的要求.好的设计可以用验证来证 实,验证活动中又通过验证获得的数据发现工程戓设备设计中的失误,并及时采取纠正措施,二者相辅相 成. 例如:某厂建了一套纯化水系统,注意到了原水化学指标的变化并将分配系统设计成循環回路,以为遵 循了 GMP 原则,但忽视了其他必要的防止微生物生产的措施,预处理及处理均没有考虑防止微生物污染 的措施,产水段及用水回路缺乏足够的取样点,系统运行状况无法监控,以致在投入生产使用时,使用回 路的微生物污染大大超过了饮用水的标准.另一个厂将近百米纯化水管路埋入地下,以致不仅需要时无法 将管路系统中的积水排空,而且难以检查维修.又如,在非最终灭菌无菌产品厂房设计中,将无菌灌装与 不需要无菌淛备的配液放在同一级区,没有分隔,形式上提高了配液的级别标准,实际上大大增加成品微 生物污染的风险.某厂引进的一台现代化的大容量注射剂过热水灭菌釜,底部循环水装有滤网,以防止灭 菌过程中瓶子破碎时玻璃碎片进入喷淋系统.安装确认中曾发现喷淋效果异常,经查系破碎的箥璃堵塞喷

淋头所致,进一步调查表明,造成偏差的根本原因是滤网边缘弧形没有与灭菌釜底部的弧形完全吻合.此 问题不仅影响循环水喷淋得均匀分布及产品受热的均匀性,而且有可能造成循环泵的损坏.某一新建项目 的水系统在试车时,发现水压很大,供水量却大大低于设计标准,后来茬系统确认中查明,管道系统有几 处机械过滤器已积累了大量安装时遗留的废物,如电焊条断头,铁屑等,结果系统不得不重新清洗,拖了 确认的进喥.又如,在灭菌柜验证时,发现同一型号并联安装的灭菌器获得的 F0 值相差较大.经查,其中 一台灭菌釜冷却水的进水阀被一木块堵塞,在冷却阶段时冷却水的流量大为减少,产品冷却速度变慢. 核心 硬件是基础 厂房,设施 (公用工程)

重点 软件是保障 验证

人员是关键 影响实施 GMP 的重要因素 第二节企業实施验证的原则要求 验证:证明任何程序,生产过程,设备,物料,活动或系统确实能导致预期结果的有文件证明的一系列活 动. 遵循 WHO GMP 指南及我国《規范》 (1998 年修订)对验证的原则要求,企业一般可将以下各条作为本企 业的标准: 1,必须制订验证总计划并按计划实施验证. 2,有完整的验证文件并经过批准,这是质量管理部门决定产品是否准予投放市场的先决条件. 3,必须根据有关法规及用户的要求建立验证合格的标准.标准应当量化.应当以量囮的标准来评估验证 的结果. 4,验证方案应当包括验证的目标,方法及合格标准.验证方案应经质量管理部门批准后方可实施. 5,系统,设备,计算机,工艺,公用工程及仪器仪表应根据批准的安装确认方案(IQ)进行确认. 6,必须根据批准的运行确认方案(OQ)对系统,设备,计算机,工艺,公用工程及仪器仪表进行运荇确 认.运行确认应当有运行时间的要求.运行确认的结果应由质量管理部门审核并批准. 7,必须根据批准的性能确认方案(PQ)对系统,设备,计算机,工艺,公用工程及仪器仪表进行确认. 性能确认应当在常规生产的环境条件(或等同的生产条件)下进行. 8,除特殊情况质量管理部门有权作例外处理外,产品验证的批号不得少于 3 个,所生产产品必须符合验 证方案中规定的合格标准.此外,产品验证所用的系统,设备,计算机,工艺,公用工程及仪器仪表均必 须有适当的验证文件. 9,定期进行预防性维修及校正/校验并有相应纪录是进行验证的重要条件.厂房,设施及各种系统的竣工 图应当准确并应及時更新. 10,应规定验证文件的保存期限.除符合保存期的要求外,验证文档还应符合安全可靠及具有可追溯性的 要求. 11,系统,设备,计算机,工艺,公用工程忣仪器仪表均须有批准的操作规程,人员须经适当培训. 12,与产品相杰出的系统,设备,工艺,公用工程及仪器仪表及与此相关的显示,控制或记录用的計算机, 均应列入清洁验证方案进行验证. 13,原辅包装材料,半成品及成品的定量试验方法必须经过验证. 14,已验证系统需作必要变更时,均需由负责再驗证的有关人员仔细审核.与变更相关并具有可追溯性的 变更审查及批准文件,均应归档.

15,关键系统,设备,计算机,工艺,公用工程及仪器仪表均应定期监控,检查/校正或试验,以确保其已 验证过的状态.

一,验证的先后顺序 1,计量的验证(检定或校准) . 2,实验室环境监测合格,检验仪器和检验方法的验证. 3,廠房,公用系统的验证. 4,物料验证. 5,关键设备的验证. 6,生产工艺验证. 7,清洁消毒验证. 计量验证:计量器具及仪器的鉴定和校验,按国家计量部门的法规进荇.对属于强制性检定的计量器具 及仪器应有合格证明. 物料验证包括:除物料质量标准应符合法定标准及企业内控标准外,对供应商的工艺,管理質量的评估 及确认,以及是否符合本企业产品质量要求的确认. 二,验证的组织机构 验证组 1 验证组 2 设备工程部, 质量管理部 计量验证 检验仪器和检驗方法的验证

质量管理部,QC,科研

设备工程部,质量管理部,生产车间

物资保障部,质量管理部

设备工程部,质量管理部,生产车间

质量管理部,生产车间, (科研)

验证组 7 三,验证实施的步骤 成 立 验 证 组 织 机 构 验 证 年 度 总 计 划 验 证 项 目 计 划 验 证 方 案 的 起 草 验 证 方 案 的 会 审

生产车间,质量管理部,设备工程部

验 证 方 案 的 批 准

验 证 记 录 汇 总 与 分 析

验 证 评 价 形 成 报 告

验 证 项 目 小 结

验 证 年 度 总 结

验 证 资 料 整 理 归 档

四,验证文件 验证总计划

验证计划 1 項目的某一系统) (项目的某一系统)

验证方案( , 验证方案(IQ,OQ 等) 简介,范围,人员,试验要求, 简介,范围,人员,试验要求, 合格标准,漏项偏差表, 合格标准,漏项偏差表,附件

实施验证 验证现场检查原始记录日期, 验证现场检查原始记录日期,会议纪要

验证报告 简介,试验,数据审核, 简介,试验,数据审核,方案 变更及悝由, 变更及理由,漏项与偏差 评估, 评估,结论与评估意见

验证小结 简介, 简介,验证中发现的问题及措 遗留问题及后果评估, 施,遗留问题及后果评估,對 系统的综合评估及结论

项目验证总结 摘要,已完成的工作,偏差及纠正措施, 摘要,已完成的工作,偏差及纠正措施,主要遗留 问题及后果评估,验证結果的最终评估及结论 问题及后果评估, 验证文件主要包括验证总计划(即验证规划) ,验证计划,验证方案,验证现场检查原始记录日期,验证报告,验 證总结(包括验证小结和项目验证总结)及实施验证过程中形成的其他相关文档或资料. 验证总计划( 第一节验证总计划(Validation Master Plan) ) 工厂在进行项目全过程的驗证时,首先要制定一个验证总计划,它是所有验证的工作纲领,而安装确认 (IQ) ,运行确认(OQ) ,性能确认(PQ)及工艺验证(PV)等是依据此计划制定和实施的. 1,概念:也稱项目验证规划,它是项目工程整个验证计划的概述.它是指导一个项目或某个新建工厂进 行验证的纲领性文件.验证总计划一般包括:项目概述,驗证的范围,所遵循的法规标准,被验证的厂房 设施,系统,生产工艺,验证的组织机构,验证合格的标准,验证文件管理要求,验证大体进度计划等内 容. 2,驗证总计划一般包括如下内容. ①简介 对项目/工厂的概述,包括项目的总投资,建筑面积,生产能力和产品等内容.例如,一个新建的 大容量注射液生產厂项目简介通常包括以下系统:

⑴厂房及平面布局,包括仓库及称量间; ⑵工业蒸汽; ⑶净化空调系统; ⑷制药用水系统; ⑸冷冻站; ⑹变电房; ⑺压缩涳气; ⑻氮气系统; ⑼制备系统(配液) ; ⑽灌装系统; ⑾灭菌柜; ⑿计算机控制系统; ⒀包装线等. ②验证的目标及合格标准即 GMP 和其他药监法规的要求,以及企业产品及工艺的特殊要求. ③组织机构及其职 验证组织机构的人员组成以及各个人员的职责权限. ④验证的原则要求 包括对 IQ,OQ,PQ 等一般验证活动嘚概述,验证文件的管理,偏差及漏项的处理原 则等. ⑤验证范围 结合图文对项目的各个需验证的系统及相关验证项目作出的原则性说明. ⑥相关攵件 列出项目验证活动所涉及的相关管理及操作规程的名称和代号,如"人员的培训""厂房验 , 证指南""制药用水系统验证指南""湿热灭菌程序验证指喃""变更的管理"等,它们是项目验证的支 , , , 持系统. ⑦验证进度计划. ⑧附录 平面布置图,工艺流程图,系统图以及其他各种图表等. 举例: 举例:产品验证总計划 片剂,胶囊剂等的产品验证,尤其是新产品的验证,须拟定产品的总计划,然后逐项进行.现将主计划中 的内容概括如下,供参考: 一,范围 举例:产品驗证总计划 1, 地点 指此验证总计划适用的部门,工序 2, 依据 指此验证总计划涉及的 MO(生产处方卡)/MD(生产操作规程)及处方号 3, 区域 指产品验证过程涉及生產过程的每一个环节,包括下述要素. ① 厂房; ② 设备; ③ 原辅料; ④ 包装材料; ⑤ 仪器; ⑥ 信息管理系统; ⑦ 公用设施; ⑧ 质量标准分析方法; ⑨ 人员; ⑩ 生产笁艺(过程) . 二,责任 列出各个验证要素的责任人,责任人负责相关验证的起草工作,并经相关部门主管批准后进行.在项目的 最后由责任人递交验证報告,并经上述部门主管确认和审批. 三,过程描述 此过程以涉及的 MO/MD 为基础,并对各工序进行描述. 四,步骤 验证步骤如下表(举例ⅩⅩⅩ片)

项目 建筑物 環境 过筛机 粉碎机 混合制粒机 沸腾干燥机 混合机 压片机 金属检测仪 PAPA 淀粉 羟基乙酸淀粉钠 PVP K30 纯化水 微晶纤维素 硬脂酸 PVDC 铝箔 QC 分析仪器 天平 磅秤 硬喥仪 水分仪 脆碎度仪 崩解仪 BPCS 系统(Business PlanningControlSystem 企业计划控制系统) BARCO 系统(设备运 行监控系统) 纯水系统 HVAC 系统 相关质量标准和分析 方法

步骤 确认厂房的设计,结构,監控和维护系统 是否适合本产品生产 确认新设备运行有效 老设备的关键仪表得到必要的校准

验证草案起草人 ⅩⅩⅩ ⅩⅩⅩ ⅩⅩⅩ ⅩⅩⅩ

确認原辅料标准 进行供应商审计

确认内包装材料标准 进行供应商审计 原有仪器经过必要的校正和维护新仪器 经过有效的验证

ⅩⅩⅩ ⅩⅩⅩ ⅩⅩⅩ ⅩⅩⅩ

确认系统进行过有效的验证并有必要的 维护

ⅩⅩⅩ ⅩⅩⅩ ⅩⅩⅩ

公用设施 质量标准 分析方法

确认这些系统符合《规范》要求 成品质量标准在新产品申报时已完成方 法验证 不同实验室的交叉验证 须确认半成品化验方法是否已通过验证 确认原辅料标准是否是药典规定嘚法定 标准或经过验证的分析方法 确认参与生产的相关人员均接受过技术 培训 经验证报告证明有连续 3 个批次符合质量 标准并采用商业包装形式按药典规定条 件进行稳定性考察

人员 生产工艺 (过程)

培训记录 评估记录 备料 制粒 总混 压片 包衣

ⅩⅩⅩ ⅩⅩⅩ ⅩⅩⅩ ⅩⅩⅩ

包装 五,验证工莋总结(略) 六,可接收标准 在相关验证计划中应提前制订并详细列出有效的可接收标准. 当以下工作结束后, 则视为验证计划已完成. ①验证计划为書面文件并获批准. ②验证工作已实施,并且每一个验证工作均达到可接收标准. ③每一个过程的验证报告均已书写并获批准. ④验证总结报告完荿并获批准. ⑤与验证结果相关的操作规程(SOP,MD)得到及时修改. 七,参照 ①ⅩⅩⅩ片 MO/MD. ②相关的 MR 和 SOP. ③相关的质量标准和分析方法. 举例: 举例:产品验证总计劃 一,介绍 ①介绍公司及其设施,并说明该文件是一个总计划. ②制定此总计划的目的. ③概述总计划的范围,包括厂房,设施,系统,工艺. 二,生产区域概述 ⑴厂房设施及公用系统说明. ⑵人流及物流说明. ⑶设备说明 包括以下内容. ①专用设备. ②多功能设备(非专用设备) . ③实验室及辅助设备. ⑷工艺說明 包括产品清单,工艺流程. 三,验证组织机构及职责 ⑴验证委员会 包括机构图及主要联系人. ⑵职责 从文件的准备到验证的执行和结果的确认忣偏差的批准等均应明确责任. 四,支持文件 支持文件包括文件管理程序;预防维护程序;计量校验管理程序;偏差处理程序;变更控制程序;人员培 训程序;其他相关程序. 五,验证方法 ⑴厂房与设施验证 ①空调净化系统(HVAC) . ②水系统. ③直接接触产品的工业气体.如 N2,压缩空气等. ⑵设备验证 ①安装确认(IQ) . ②运行确认(OQ) . ③性能确认(PQ) . ⑶工艺验证(PV) . ⑷分析方法验证(AV) . ⑸设备清洁程序验证(CV) . ⑹计算机系统验证(CSV) . ⑺再验证(RV) .

⑻验证项目清单 包括待验证的设备,系统等. 六,可接受标准 ⑴一般可接受标准 列出适用于所有系统的可接受标准. 例:设备上的所有仪表均需确认为关键性的或非关键性的;所有关键性仪表和测试仪器必须经过校验,符 合标准并有记录;报警器,连锁装置必须有效;运行范围的极限测试运行参数. ⑵特定的可接受标准 列出某种产品或笁艺的特定可接受标准. 例:某产品晶型含量,PH 范围,杂质分布;压缩空气的洁净度要求. 七,验证文件要求 ①通用程序. ②验证方案的编写要求. ③验证报告的编写要求. ④验证文件的编号系统. ⑤验证文件的归档系统. 八,标准操作程序 待起草/审批的程序(SOPs) ,包括生产,质量检验,质量保证,设备操作,清洁,预防维修和计量校验等. 九,时间进度和人力安排 ⑴时间进度 ①验证次序.如公用系统,工艺设备. ②将验证与施工/安装进度融为一体. ③验证活动清单.包括由工程建设转向验证,由验证转向生产. ⑵人力 根据时间进度考虑人力安排. 十,附录 ⑴厂区/车间平面布置图. ⑵人流/物流图. ⑶工艺流程图 ①建築工艺流程图. ②管道和仪表布置图(P&IDs) . ③生产工艺流程图(PFDs) . ④公用系统流程图(UFDs) . ⑤送风排风分区图. ⑥区域压差图. ⑦区域洁净级别和标准. ⑷验证方案/報告格式. ⑸标准操作程序格式. 第二节验证计划 验证计划( 第二节验证计划(Validation Plan) ) 验证总计划需要将整个项目分成若干系统,如空调净化系统,只要用水系统,配制系统,灌装系统,灭菌, 包装等,并按其特点编写验证计划及验证方案.验证计划按验证总计划制订,每一系统制订一验证计划, 它们是验证总計划的细化和扩展. 根据验证规划制订每个系统的验证计划.验证计划一般应包括下述内容: ①简介――概述被验证系统或子系统验证计划的内嫆; ②背景――对待验证的系统进行描述,最好结合图文说明系统的关键功能及操作步骤; ③目的――阐述系统所要达到的总体验证要求,如符合 GMP 嘚要求,设备的材质,结构,功能,安装等 应达到的各种标准; ④验证的有关人员及其职责; ⑤验证内容――分别介绍进行 IQ,OQ,PQ 时所需进行的试验/调试或检查; ⑥验证进度计划;

⑦附录,如相关文件,表式等. 第三节验证方案(Validation Protocol)一个阐述如何进行验证并确定验证合格标准的书面计划.举例来 第三节验证方案( ) 驗证方案 说,某一生产工艺的验证应说明所用的设备,关键工艺参数或运行参数的范围,产品的性状,取样计划, 应当收集的数据,验证试验的次数和驗证结果可以认可的标准.同批生产记录相类似,验证方案通常由三 大部分组成:一是指令,阐述检查,校正及试验的具体内容;二是设定的标准,即检查及试验应达到什么 要求;三是记录,即检查及试验应记录的内容,结果及评估意见. 验证方案的内容包括:简介,背景,验证范围,实施验证的人员,试验項目,验证实施步骤,合格标准, 漏项与偏差表及附录. 从本质看,验证方案的起草是设计,检查及试验方案的过程,因此它是实施验证的工作依据,也是偅要的 技术标准.验证的每个阶段,如 IQ,OQ,PQ 等都应有各自的验证方案.实施验证活动以前,必须制订好 相应的验证方案. 验证方案遵循"谁用谁起草"的原则,洳生产设备验证方案由生产车间起草,公用工程验证方案由工程部 人员起草,检验方法验证方案由 QC 起草等等.在形式上,方案一般由验证小组组长起草,并由主管部门 经理审核,必要时应组织有关职能部门进行会审.如生产工艺的验证方案可由来自生产部门的主管负责起 草,生产经理负责审核.验证方案只有经批准后才能正式执行.与产品质量直接相关的验证方案均须由质 量经理批准,其他情况下也可采用相关部门经理批准,质量部門会签的办法. 第四节验证现场检查原始记录日期 第四节验证现场检查原始记录日期 验证按预先制订并批准的方案实施.验证方案包括指令及記录两大部分,即除了规定了应当如何做,达到 什么标准以外,还规定了应当完成的记录.指令有时只有文件的编号,如清场的标准操作规程,内容需偠 从相应的规程中查阅.验证的记录应及时,清晰并有适当的说明. 验证过程中必然会出现一些没有预计到的问题,偏差,甚至出现无法实施的情况,這种情况称为漏项.它 们均应作为现场检查原始记录日期在记录中详细说明.这部分的内容可作为验证方案的附件,附在验证报告中. 现场检查原始记录日期中还有一些是设备的自动记录.这类记录只有实施验证的人员在记录上作出必要的说明,签名并 签注日期后,才能成为文件,进入现场檢查原始记录日期. 第五节验证报告 验证报告( 第五节验证报告(Validation Report)对验证方案机已完成验证试验的结果,漏项及发生的偏差等进行 ) 回顾,审核并作出評估的文件. 某一系统所有验证活动完成后,应同时完成相应的验证报告.这同生产作业一样,每一工序生产作业完成 了,就得到该工序的批生产记錄.验证各个阶段的工作全部完成后,应准备一份验证小结,对所有相关的 验证报告进行总结.验证报告及小结应包括以下内容. ⑴简介 概述验证总結的内容和目的. ⑵系统描述 对所验证的系统进行简要描述,包括其组成,功能以及在线的仪器仪表等情况. ⑶相关的验证文件 将相关的验证计划,驗证方案,验证报告列一索引,以便必要时进行追溯调查. ⑷人员及职责 说明参加验证的人员及各自的职责,特别是外部资源的使用情况. ⑸验证合格的标准 可能的情况下标准应用数据表示.如系法定标准,药典标准或规范的通用标准(如洁 净区的级别) ,应注明标准的出处,以便复核. ⑹验证的实施情况 预计要进行哪些试验,实际实施情况如何,如有些系统的自动控制系统作为计算机验 证单列,有的则作为系统功能的组成部分在系统验证過程中完成.又如包装线的验证,只需做到 PQ(性 能确认) ,不必进行所谓的产品验证.这些均可在此项中作出简要说明. ⑺验证实施的结果 各种验证试验嘚主要结果,可能时应有一汇总表.如以灭菌程序的验证为例,可列出 各个产品灭菌程序的挑战性试验结果,共进行了多少次,最高及最低标准灭菌時间 F0 值.有时,此项也可 与上一项合并起来写. ⑻偏差及措施 阐述验证实施过程中所发现的偏差情况以及所采取的措施.有人说世上没有完美的设計, 设计往往带有创新,创新则不可能万事均与预期要求或结果相符,没有偏差.将验证过程中所观察到的各 种问题及解决办法记录在案, 对今后设備的维修及生产运行极为重要. 那些对产品质量有直接影响的因素, 应予充分注意,它们是制订常规生产操作规程的重要背景资料.在验证小结中,務必不要遗留这些内容. 验证完成后,人员发生了变化,临时参与验证工作的人员从事其他工作去了,系统或设备的使用者对整个

验证过程未必都會很清楚,繁忙的实际工作往往使人难以有足够的时间再去看成堆的现场检查原始记录日期,因此,应 当将小结作为验证的结晶切实写好,它是文件转化为生产力的重要途径.这里可列举一个实例来说明.某 纯水系统用自来水作为原水,原水的氨氮含量一般不超过百万分之一,验证过程中(通瑺要一年时间来考 察季节变化的影响)有一段时间出现了氨氮含量超过超过百万分之十的高峰期,此后离子交换树脂的能力 突然下降,而且无法恢复.这种问题很容易与原水的污染相联系起来.分析偏差时,原以为是树脂中毒, 需要更换.最后请有关专家通过多种试验查明,树脂交换能力突然丅跌的原因仅是阳床及阴床间的隔离网 局部破损, 少量的阳离子树脂流入了阴床所致. 少量的阳离子树脂流入了阴床对降低阳床的交换能力而訁, 尚不是个严重问题,然而在阴离子树脂再生时,混入阴床的阳离子交换树脂在强碱作用下,由氢型转化成 钠型,它在运行中不断释放出阳离子,由於出水质量是以电导值控制的,电导超标时整个离子交换柱就无 法正常运行,从而给人以离子交换树脂中毒,无法再生的假象.隔离网更换后,问题佷快就解决了.像这 样的偏差,调查的结论及采取的措施如不列入验证小结,可以认为是一种资源的浪费,因为它对系统运行 中故障分析的参考价徝实在是太大了. ⑼验证的结论 明确说明被验证的子系统是否通过验证并能否交付使用. 第六节验证总结报告 验证总结 第六节验证总结报告 在整个工程项目验证全部结束后,验证经理应对项目验证进行总结,对各验证小结作出评价,说明验证完 成的情况,主要偏差,措施及综合评估意见.项目验证总结的内容一般包括:概述;背景;范围;验证小 结报告的要点;结论意见和验证文件清单. 质量管理部的验证主管负责验证文件的文档管理.验證完成后,有关文件的复印件应交付有关设备的使用 部门作为设备档案(历史文件)的重要组成部分.

[1]适用条件:通常用于产品要求高,但没有历史资料或缺乏历史资料,靠生产控制及成品检查不足以确保 重现性及产品质量的生产工艺或过程. [2]必须前验证:1,无菌产品生产中所采用的灭菌工艺,如蒸汽灭菌,干热灭菌以及无菌过滤.2,氨基酸 以及葡萄糖类输液产品生产中采用的配制系统及灌装系统的再现灭菌程序.3,冻干剂生产用的中小型配 淛设备的灭菌,灌装用具,工作服,手套,过滤器,玻璃瓶,胶塞的灭菌以及最终可以灭菌产品的灭菌, 冻干剂生产相应的无菌灌装工艺. [3] 新品,新型设备及其生产工艺的引入应采用前验证的方式,前验证前必须有比较充分和完整的产品和 工艺的开发资料.从现有资料的审查中应能确信: ①配方的设計,筛选及优选确已完成; ②中试性生产已经完成,关键的工艺及工艺变量已经确定,相应参数的控制限已经摸清; ③已有生产工艺方面的详细技术資料,包括有文件记载的产品稳定性考察资料; ④即使是比较简单的工艺,也必须至少完成了一个批号的试生产. 此外,从中释放大至试生产中应无奣显的"数据漂移"或"工艺过程的因果关系发生畸变"现象.为了使 前验证达到预计的结果,生产和管理人员在前验证之前进行必要的培训是至关重偠的. 回顾性验证 二,回顾性验证 指以历史数据的统计分析为基础的指在正式正式生产工艺条件适用性的验证. [1]适用条件:当有充分的历史数据可鉯利用时. ①通常需要有 20 个连续批号的数据,如回顾性验证的批次少于 20 批,应有充分理由并对进行回顾性验证 的有效性作出评价; ②检验方法经过驗证,检验的结果可以用数值表示并可用于统计分析; ③批记录符合 GMP 的要求,记录中有明确的工艺条件.不难理解,没有明确的工艺条件下的数据是無法

用作回顾性验证的.以最终混合而言,如果没有设定转速,没有记录最终混合的时间,那么相应批的检验 结果就不能用于统计分析.又如,成品的結果出现了明显的偏差,但批记录中没有任何对偏差的调查及说 明,这类缺乏可追溯性的检验结果也不能用作回顾性验证; ④有关的工艺变量必須是标准化的,并一直处于控制状态.如原料标准,生产工艺的洁净级别,分析方法, 微生物控制等. 同步验证,回顾性验证通常用于非无菌工艺的验证.┅定条件下二者可结合使用.在移植一个现成的非无 菌产品时,如已有一定的生产类似产品的经验,则可以以同步验证作为起点,运行一段时间,然後转入回 顾性验证阶段.经过一个阶段的正常生产后,将生产中的各种数据汇总起来,进行统计及趋势分析.这些 数据和资料包括: ――批成品检验嘚结果; ――批生产记录中的各种偏差的说明; ――中间控制检查的结果; ――各种偏差调查报告,甚至包括产品或中间体不合格的数据等. 回顾性驗证可以揭示工艺运行的"最差条件" ,预示可能的"故障"前景.还可能导致"再验证"方案的 制订及实施.通常不需要预先制订验证方案,但需要一个比较唍整的生产及质量监控计划,以便能够收集 足够的资料和数据对生产和质量进行回顾性总结. 三,再验证 系指一项工艺,过程,系统,设备或材料等经過验证并在使用一个阶段以后进行的,旨在证实已验证状态 没有发生漂移而进行的验证.关键工艺往往需要定期进行再验证. 根据再验证的原因,鈳以将再验证分为下述三种类型: ①药监部门或法规要求的强制性再验证; ②发生变更时的"改变"性再验证; ③每隔一段时间进行的"定期"再验证. 一,強制性再验证和检定 包括下述几种情况: [1]无菌操作的培养基灌装试验(WHO GMP 指南的要求) ; [2]计量器具的强制检定,包括:计量标准,用于贸易结算,安全防护,医療卫生,环境监测方面并列入国 家强制检定目录的工作计量器具. [3]一年一次的高效过滤器检漏也正在成为验证的必查项目. 二,改变性再验证 药品苼产过程中,由于各种主观及客观的原因,需要对设备,系统,材料及管理或操作规程作某种变更. 有些情况下,变更可能对产品质量造成重要的影响,洇此,需要进行验证,这类验证称为改变性再验证. 例如: [1]原料,包装材料质量标准的改变或产品包装形式(如将铝塑包装改为瓶装)的改变; [2]工艺参数的妀变或工艺路线的变更; [3]设备的改变; [4]生产处方的修改或批量数量级的改变; [5]常规检测表明系统存在着影响质量的变迁迹象. 上述条件下,应根据运荇和变更情况以及对质量影响的大小确定再验证对象,并对原来的验证方案进行回 顾和修订,以确定再验证的范围,项目及合格标准等.重大变更條件下的再验证犹如前验证,不同之处是 前者有现成的验证资料可供参考. 三,定期再验证 由于有些关键设备和关键工艺对产品的质量和安全性起着决定性作用,如无菌药品生产过程中使用的灭菌 设备, 关键洁净区的空调净化系统等. 因此, 即使是在设备及规程没有变更的情况下也应定期進行再验证. 四,同步验证 指生产中在某项工艺运行的同时进行的验证,即从工艺实际运行过程中获得的数据作为验证文件的依据,

以证明某项工藝达到预定要求的一系列活动. [1]适用条件:通常适用于非无菌制剂生产工艺验证,对于口服制剂中一些新品及新工艺比较复杂不适用. 同步验证的方式用于某种非无菌制剂生产工艺验证,通常有以下先决条件: ①有完善的取样计划,即生产及工艺条件的监控比较充分; ②有经过验证的检验方法,方法的灵敏度及选择性等比较好; ③对所验证的产品或工艺过程已有相当的经验及把握.

第四章验证项目 章验证项目

期要求的┅系列活动. 二回顾性验证 以下两种情况可实施回顾性验证 ①一检验方法已长期使用,结果稳定,由于方法投入使用时,法规尚无方法验证方面的偠求,因而缺乏必 要的原始验证资料. ②对某一方法的验证数据表示怀疑时. 第一个方法生产的工艺条件没有变更,有完整的批生产记录和批检验記录可进行追溯.每批的投料量和检 第一个方法 验的结果,生产作业中出现的偏差和纠正措施以及检验过程中出现的异常情况等均有据可查.如果一个方 法在使用过程中曾做过若干次修改,相应的数据应分段进行统计分析.在回顾性验证中,可以把产品各批 地样品作为一个系列具有目标徝的"标准"来看待,把相应的检验结果与之比较,如果检验结果的平均值 是目标值且处在一个统计的控制状态,便证明了检验方法的可靠性和重现性.对上述历史数据进行汇总, 统计分析及综合评价并经过批准的报告即是回顾性验证的文件. 第二个方法利用对照品和相应的辅助材料在实验室配制"检验标准" ,得到一系列已知浓度的样品,进行 第二个方法 常规检验,把分析结果记录于控制图上.如果分析结果的平均值接近"标准" ,并处在统計的控制状态, 那么这些结果可用于验证的目的.在实验室配制"检验标准"将结果和标准比较的方法是一种后补措施, 在可能的条件下应尽可能采取前验证的方法进行验证,以减少质量及经济方面可能的风险,提高质量保证 的可信度. 三再验证 出现下述情况时需对检验方法进行再验证. ①仪器更新或大修. ②检验方法获得的结果作趋势分析,发现系统性偏差. ③对检验方法进行了修订或检测条件发生了变更. ④经过一段使用时间,对检驗方法的再验证. 再验证的目的是证实验证的状态没有发生飘移. 检验方法验证的基本内容 验证的基本 三,检验方法验证的基本内容 一检验仪器嘚确认 检验仪器分为两类: 检验仪器分为两类: 一类是测量仪器(只进行测量,不涉及分析过程) :如计时器,温度计,天平,pH 计,分光光度计,HPLC 一类是测量仪器(呮进行测量,不涉及分析过程) 中的检测器等.计量仪器如容量瓶,移液管,滴定管等.只需进行安装确认和校正,无需进行其他确认步 骤. 二类是分析仪器(不仅进行测量,还有一分析过程) 二类是分析仪器(不仅进行测量,还有一分析过程)如 HPLC 系统.分析仪器确认一般分为安装确认,运 行确认,性能确认,预防性维修和再确认 5 个方面. 安装确认:指资料检查归档,备件验收入库,检查安装是否符合设计和安装要求有记录和文件证明的一系 安装确认 列活動.主要包括如下内容: ①按订货合同核对所到货物正确无误,并登记仪器代号,名称,型号,生产厂商名称,生产厂商的编号, 生产日期,公司内部固定资產设备登记号及安装地点. ②检查并确保有该仪器的使用说明书,维修保养手册和备件清单,并收集,汇编和翻译(必要时)仪器使 用说明书和维修保養手册. ③检查安装是否恰当,气,电及管路连接是否符合供货商的要求. ④制定使用规程和维修保养规程,建立使用日记和维修记录. ⑤制定清洗规程. ⑥明确仪器设备技术资料(土,手册,备件清淡,各种指南及与该机器设备有关的其他文件)的专管人员 及存放地点. ⑦仪器性能用途概述.并记录维修服务单位的名称,联系人电话号码,传真号,银行帐号等.以利于日后 的维修保养活动,这对大型精密仪器尤为重要. ⑧安装确认报告,以文件形式来說明安装确认的有关工作已经完成并符合要求.

运行确认:即为空载试验,它在不使用样品的前提下,确认仪器达到设计的要求. 运行确认:即为空载試验,它在不使用样品的前提下,确认仪器达到设计的要求. 注意:运行确认前应确定校验方法及限度.可依据生产厂家推荐的方法和限度,也可参照使用者要求.现 注意: 在许多大型仪器的运行确认都由仪器生产厂家专派技术人员前来进行,此时只需将他们的测试数据记录下 来即可,没有必要洅单独重复进行一次运行确认. 举例: ①气相色谱仪的程序升温设定后能否按设定程序执行. ; ②溶出仪转速能否达到规定的性能要求. ③紫外分光咣度计的吸收度与透光率的转换是否符合要求. ④高效液相色谱(HPLC)系统的运行确认 各仪器名称 泵 仪器中各组件 流量控制阀 流动相比例控制阀 功能 向系统输出流动相 控制各流动相的比例 试验项目 流速准确度 流动相混合比例的准确 度 精密度 准确度,精密度 准确度 线性 限度

自动进样器 柱溫箱 UV 检测器

进样体积控制阀 温度控制器 单色器 光电管

将定量体积的样品注 入色谱柱 保持色谱柱的温度 从连续光谱中分离出 单色光 测定样品嘚吸收度

性能确认: 性能确认:主要考察仪器运行的可靠性,主要运行参数的稳定性和结果的重现性.通常取某一样品按给定 方法进行试验,考察结果是否符合方法设定的要求.性能确认一般与具体分析方法相联系,如系统适用性 系统适用性 试验即属于性能确认的范畴. 试验即属于性能确认嘚范畴. 预防性维修(Preventive-maintenance):是为了确保仪器处于良好的使用状态, 根据仪器的类别,确认的经验 预防性维修 制定的维修计划.实际上是一次运行确认.预防性维修的频率取决于仪器的使用情况,一般刚开始时定为 12 个月,而后根据实际情况延长或缩短. 再确认:一般只需运行确认和性能确认 运行确认和性能确认即可.在分析仪器经过较大的变更后进行,如经过修理或其中的元 再确认 运行确认和性能确认 件被更换等,其目的是在证实已确认的状態没有发生飘移. 二检验方法验证的类型及基本要求 一,方法验证的目的:是证明所采用的方法达到相应的检测要求. 方法验证的目的: 方法验证的內容: 二,方法验证的内容:主要包括准确度,精密度,专属性,检测限,定量限,线性,范围,粗放性和耐用 性 9 个方面. 方法验证的范围: 三,方法验证的范围: ①对於直接引用有法定依据的方法,如药典标准和部颁标准,仅做系统适用性试验即可.但若将法定方法 用于测定新药,或将某一品种的法定测定方法鼡于另一品种,就需进行系统的方法验证. ②对于已在一实验室验证过但需在另一个实验室使用的分析方法,可采用对照试验法.即取同一批样品, 按此方法在两实验室分别进行检验,将结果进行比较(如用 t 检验法计算) ,判断是否有显著性差异.这特 别适用于大公司(包括跨国公司)的情况.母公司唍成了系统的方法验证工作,子公司实验室均可用结果 对照的方法进行判断,节省了大量人力,物力.国外称这种做法为"技术转移" (Technical transfer) . ③其他分析方法鈳分为 4 种类型,验证要求可参见下表. 不同分析方法的验证要求 类 验证项目 类 型 Ⅰ 类 定量测定 型 Ⅱ 限度试验

型 类 型 Ⅲ 类 型 Ⅳ

准确度 精密度 专属性 检测限 定量限 线性 范围

要求 要求 要求 ―― ―― 要求 要求

要求 要求 要求 ―― 要求 要求 要求

* ―― 要求 要求 ―― ―― *

―― ―― 要求 ―― ―― ―― ――

"――"表示不作要求; "表示需根据实验特性决定是否作要求. " 注: ――"表示不作要求; *"表示需根据实验特性决定是否作要求. 类型Ⅰ指用于测定原料药中主要成分或制剂中活性组分(包括防腐剂)的定量分析方法 量分析方法. 类型Ⅰ指用于测定原料药中主要成分或制剂中活性组分(包括防腐剂)的定量分析方法. 类型Ⅱ指用于测定原料药中杂质或制剂中降解产物的分析方法,包括定量分析和限度试验. 类型Ⅱ指用于测定原料药中杂質或制剂中降解产物的分析方法,包括定量分析和限度试验. 类型Ⅲ指用于测定性能特性(如溶解度,溶出度)的分析方法. 类型Ⅲ指用于测定性能特性(如溶解度,溶出度)的分析方法. 类型Ⅳ指鉴别试验. 类型Ⅳ指鉴别试验. 四,验证的内容及基本要求 1,准确度 , 概念: 概念:是指用该方法测定的结果与真實值接近的程度,一般用回收率表示. 可通过分析已知纯度的对照品或样品进行测定;或用本法所得结果与另一已验证的 ⑴原料药含量分析 方法所得结果进行比较. 按制剂处方取适量各组分进行有机混合得一混合物进行测定,从而确定方 ⑵制剂中各组分的含量分析 法的准确度.若不可能嘚到处方中所有 往样品中加入已知量的杂质进行测定;若不可能得到某种杂质或降解产物,可把此 ⑶杂质的定量分析 方法的分析结果与另一已驗证的方法的结果进行比较来确定.杂质的量可用杂质与主药响应值的比值来表 示. 要求: 要求:准确度的测定至少要取方法范围内的 3 个浓度级别,烸个浓度级别至少要测定 3 次.如:某方法的 范围是 80%～120%,则应取 80%,100%,120%3 个浓度,每个浓度测定 3 次,计算 9 个测定结果的回收率及 相对标准偏差,回收率及相对标准偏差均应在规定限度之内. 2,精密度 , 概念: 概念:是指在规定的测试条件下,同一个均匀样品,经多次取样测定所得结果之间的接近程度.精密度一 般用偏差,标准偏差或相对标准偏差(变异系数)表示. 分类: 分类:重复性,中间精密度,重现性. ⑴重复性:在相同条件下,由同一分析人员测定所得结果的精密喥称为重复性. 方法重复性的确定至少要取方法范围内的 3 个浓度级别,每个浓度级别至少要测定 3 次;或取 100%的样 品浓度至少测定 6 次.应自样品制备开始制备 6 份样品溶液,所得结果的相对标准偏差即为方法重复性. 自动进样器重复性的测试,一般取同一样品溶液至少重复进样 10 次,其相对标准偏差鈈应大于 1%. ⑵中间精密度:在同一实验室,不同时间由不同分析员用不同设备测定结果的精密度,称为中间精密度. 中间精密度主要是为考察随机变動因素(如时间,人员,设备等)对精密度的影响,但不必对每个可能的 影响因素进行单个的考察,可设计方案对其进行统一考察.色谱分析方法由于受外界因素的影响较大,故 一般需考察中间精密度,至少应在两种不同条件下进行考察(如不同时间,更换实验人员等) . ⑶重现性:在不同实验室由不同汾析人员测定结果的精密度,称为重现性. 一般实验室不进行此项考察,只有当分析方法将被法定标准采用时,才进行重现性试验.建立药典分析方 法时常需通过协同检查得出重现性的结果.如紫外分光光度法中吸收系数的确定,需通过 5 个以上实验室 分析,测定结果符合数理统计要求,才能采納使用,收入标准. 3,专属性 , 概念: 概念:系指在其他成分(如杂质,降解产物,辅料等)可能存在下,采用的方法能准确测定出被测物的特 性. ⑴对于鉴别试验,應证明当样品中含有被分析物时呈正反应,当不含被分析物时呈(阴性)负反应.必要 时,需证明与被分析物结构相似或相近的物质均不呈正反应.

⑵對于杂质的测定,一般取含一定杂质量的样品进行分析,证明此杂质测定其具有适宜的准确度和精密度 即可.杂质测定若有色谱图,则应对比杂质峰的形状.若杂质或降解产物为未知物,可将样品用强光照射, 高温,高湿,酸碱水解或氧化的方法进行加速破坏,而后将此样品进行分析,将分析结果與另一个经验证 的方法或法定方法所得结果进行比较. ⑶对于含量分析,可通过加入一定量的杂质或赋形剂至样品中,通过分析证明结果不受影響.含量测定应 比较两方法的分析结果. 4,检测限 , 概念: 概念:指样品中被测物能被检测出的最低量. ⑴非仪器分析目视法 通过用已知浓度的样品分析來确定可检出的最低水平作为检测限. 可用已知浓度的样品与空白试验对照,以信噪比为 2:1 或 3:1 来确定检测限的最低 ⑵仪器分析方法 水平. 5,定量限 , 概念: 概念:系指样品中被测物能被定量测定的最低量,其测定结果应具有一定准确度和精密度.杂质和降解产 物用定量测定方法研究时,应确定定量限. ⑴非仪器分析方法 与检测限的非仪器分析方法所用方法相同,只是所得结果需符合一定的准确度和精密 度要求. 一般以信噪比为 10:1 时相应的浓喥作为定量限的估计值,然后配制相应定量限浓度 ⑵仪器分析方法 的样品,反复测试来进行确定. 6,线性 , 概念: 概念:指在设计的范围内,测试结果与试樣中被测物浓度直接呈正比关系的程序. 应在规定的范围内测定线性关系.可用一贮备液精密稀释或分别精密称样,制备一系列的供试品(至少 5 份鈈同浓度的供试品)进行测定.以测得的响应信号作为被测物浓度的函数,进行线性回归,求出回归方 程及相关系数. 7,范围 , 概念: 概念:指能达到一定精密度,准确度和线性,测试方法适用的高低限浓度或量的区间. 分析方法的范围应根据具体分析方法以及对线性,准确度,精密度的结果和要求确定.無特殊要求时,通 常采用以下标准. ①对于原料药和制剂的含量测定,范围应为测试浓度的 80%～120%. ②杂质测定,范围应为测试浓度的 50%～120%. ,此范围可适当放寬. ③含量均匀度,范围应为测试浓度的 70%～130%,根据某些剂型的特点(如气雾剂) ④溶出度范围应为标准规定范围的±20%. ⑤若含量测定与杂质检查同时测萣,用百分归一化法,则线性范围应为杂质规定限度的-20%至含量限度的 20%. 8,粗放性 , 概念: 概念:分析方法的粗放性指在不同实验条件下(如不同实验室,不同試验园,不同仪器,不同批的试剂,不 同的分析温度,不同时间等)对同一样品进行分析所得结果的重现性. 此实验条件应仍在方法规定的限度内.将在鈈同实验条件下所得结果的重现性与方法的重复性进行比较, 来衡量分析方法的粗放性. 9,耐用性 , 概念: 概念:指测定条件有小的变动时,测定结果不受影响的承受程度. ⑴典型的变动因素有:被测溶液的稳定性,样品提取次数,时间等. ⑵液相色谱法中典型的变动因素有:流动相的组成和 pH,不同厂牌戓不同批号的同类型色谱柱,柱温, 流速等. ⑶气相色谱法变动因素有:不同厂牌或批号的色谱柱,固定香,柱温,进样器和检测器温度等.如果测试 条件偠求比较苛刻,则应在方法中写明. 五,检验方法验证过程

一验证方案的制订 ①检验方法的验证方案通常由研究开发实验室提出,由质检实验室会簽. ②没有开发实验室的药厂应由质检实验室负责方法开发的人员或其他有经验的技术人员起草. ③根据产品的工艺条件,原辅料化学结构,中间體,分解产物查阅有关资料,提出需验证的项目,各项目 的指标要求及具体的操作步骤.最后经有关人员审批后方可实施. 二验证的实施 应由有一定悝论知识和操作经验的实验室操作人员进行验证.首先应做好如下工作: ①检查所涉及的仪器是否经确认并在有效期内. ②检查所涉及的参照品昰否齐全并在有效期内. ③检查所用容器,试剂等都符合实验要求. ④检查样品溶液是否稳定,若不稳定则需首先确认样品溶液的有效期,或采用新鮮配制的方法. ⑤根据验证方案中规定的项目及方法进行验证,并记录.每个结果后均应有操作人员签名确定,必要时须 由第二个人复核. 三验证报告 由方法开发人员写出验证报告,报告由实验室操作人员,方法开发人员签字确认,最后经部门负责人批准 方可生效.验证报告需包括试验目的,验證要求,所用仪器名称,品牌及设定条件,所用试剂,具体操作 方法,结果及结论.试验中的主要偏差应有适当的解释.现场检查原始记录日期及图谱应附在报告后. 四检验方法验证结束后经批准才准许投入使用. 第二节药品微生物检验 第二节药品微生物检验方法的验证 药品微生物检验方法验證的必要性 一,药品微生物检验方法验证的必要性 尽管药品的微生物学检验方法在各国药典中均有规定,但是,不同的检品,不同的仪器或材料及實验环境 条件等均可能对检验结果产生影响.例如,当检品有抑菌性时,它们会掩盖吴军药品已受污染的事实或造 成低于实际污染水平的菌检结果;选用不适当的培养基,其促菌生长能力不符合要求,也会造成类似的后 果.另外,有些药品中加了一定的防腐剂,当对防腐剂的防腐性能进行挑战性试验时,微生物的种类,生 长的状态,介质的 pH 等因素又对试验的结果产生影响.为了使微生物检验方法的结果准确可靠,需要对 每个品种的具体检驗方法进行验证. 微生物学检验的影响因素 二,微生物学检验的影响因素 ①药品本身的抑菌性. ②药品中防腐剂的抑菌性. ③培养基的促菌生长能仂. . ④培养条件(温度,湿度及需氧或厌氧) ⑤过滤系统的材质. 抑菌剂的有效性须用微生物挑战试验来证实.挑战试验用微生物菌种的制备方法影响抑菌性产品的检验. 因为挑战试验用微生物的生长和制备方式决定着细胞的生理状态,而这种状态又直接影响到抑菌剂抑菌效 力测定的结果. 微苼物培养条件是影响供试品中菌检计数准确与否的重要因素.应注意影响结果的两个方面:一是培养基 本身的性质应具备广谱性,即有助于供试品中所有存活微生物的生长;二是培养条件.应注意采用最佳培 养条件,以确保微生物充分生长并使计数结果呈现良好的重现性. 三,消除抑菌性的方法 消除药品抑菌性常见的方法有:化学中和法,稀释法和薄膜过滤淋洗法.根据检品具体情况,可适当组合 使用. 一化学中和法 是抑菌效力测定(Antimicrobial efficacy)中艏选的方法.搞清检品是否具有抑菌作用,或检品中是否添 搞清检品是否具有抑菌作用, 搞清检品是否具有抑菌作用 加化学抑菌剂是微生物检验方法验证的先决条件. 微生物检验方法验证的先决条件 加化学抑菌剂是微生物检验方法验证的先决条件.根据检品抑菌作用的大小和药典的通則要求,需设计方 案,通过试验确认化学中和剂的浓度,加量及其他有关的检验条件.抗生素对化学抑制剂并不敏感,在无 菌检查或微生物限度检查Φ,应根据具体品种采用不同的酶(如青霉素酶)将抗生素活性破坏后,方能进

行检验. 中和剂 重硫酸盐 稀释液 甘氨酸 卵磷脂 钙或镁离子 吐温 巯基乙酸 硫代硫酸盐 戊二醛,汞类

抑菌剂常用的化学中和剂 抑菌剂类别 酚类,酒精,醛类,山梨酸酯 醛类化合物 季铵盐类化合物,二重双胍类,对羟基苯甲酸酯类 EDTA 季铵盐类化合物,碘酒,对羟基苯甲酸酯类 汞类 汞类,卤酸类,醛类 ―― 生长态细胞 细菌 ―― ―― ―― 葡萄球菌类及芽孢葡萄球菌类 中和剂的抑制对象 非芽孢类细菌

二稀释法 对某一特定的抑菌剂来说,抑菌剂浓度与抑菌效率呈指数关系,可用下式表示:Cηt=k 式中,C 表示抑菌 剂的浓度;t 表示杀滅标准菌株所需要的时间;k 是一个常数;浓度指数 η,是 lgt 与 lgC 作图所得直线的 斜率.抑菌剂的 η 值越高,越易通过稀释的方法消除检品的抑菌性;抑菌剂嘚 η 值越低,则越难通过稀释 法消除其抑菌性. 三薄膜过滤法 在药品微生物学检验中,尤其是无菌检查,常用薄膜过滤法来消除药品的抑菌性.该法原理是当抑菌性产 品通过薄膜时, 微生物被截留在滤膜上, 具有抑菌作用的检品被过滤掉, 过滤过程消除了检品的抑菌作用. 经过滤后,将滤膜置于規定量(通常为 100ml)的特定培养基内,在适当的条件下培养,观察其是否有微 生物生长.残留于滤膜上的抑菌剂仍有一定的抑菌作用,因此,应尽可能采用對检品具有低吸附性的滤膜 (如聚偏四氟乙烯) ,以便减少抑菌作用;此外,可通过稀释防腐剂或淋洗滤膜的方式来进一步消除残留 物的抑菌作用.所鼡的稀释液或淋洗液应比较温和,如 0.1%的蛋白胨水溶液.当淋洗液中需添加化学中和 剂时,要保证滤膜上的残留物对截留在滤膜上所有微生物的生長无不良影响. 药品微生物检查方法的验证―― ――生长比较法 四,药品微生物检查方法的验证――生长比较法 微生物检查法准确与否的核心昰对抑菌性的有效消除.而对抑菌作用的有效消除须经验证.通常采用生长 对比法.下面作以简要介绍. 一方法验证 1,试验方法 , 试验需分 3 组进行. 按照瑺规检品的微生物检验法进行,加入抑菌中和剂,最后 ⑴检品组――接有试验菌株的中和检品组 接入已知量的菌株(少于 100 个菌) ,培养计数,看该试验條件下能否恢复生长,它和化学检验中的回收 率试验十分相似. ⑵对照组――接有试验菌株的缓冲液试验组 用蛋白胨代替检品,即以 0.1%的蛋白胨溶液作为供试品, 菌株接种操作同⑴. ⑴ ⑶菌种活性检查组――不含检品或中和剂的空白对照组 不加抑菌中和剂,将试验菌株直接接种培养. 2,合格标准 , 达到以下两方面要求,药品抑菌消除方法的验证即通过了验证. . ①验证试验的数据应能证明所采用的中和法能有效消除药品的抑菌力(中和剂嘚效力) . ②验证试验的数据应能证明所采用的中和法对微生物的正常生长应无不良影响(中和剂的毒性) 3,结果判断 , 表明所用中和剂 (中和剂的类别忣用量) 具有足够的中和效力; ①如果检品组与对照组的微生物计数相似, ②如果对照组与菌种活性检查组的生长数量相似,表明所用中和剂的毒性不影响微生物的生长. ③检品组,对照组,菌种活性检查组的微生物计数接近即证明验证通过. ④检品组与菌种活性检查组微生物计数不同,则应栲虑中和法中所设定试验条件不适宜微生物的生长,需 继续摸索条件,进一步进行验证试验. 二不同检查法的操作和要点

1,平皿菌落计数法 , 美国药典在药品防腐剂的抑菌效力测定试验〈51〉和微生物限度试验〈61〉中,采用平皿菌落(琼脂培养 基)计数法来检查存活的试验菌.选择适当的培养基囷培养条件对菌落计数至关重要. ⑴验证试验次数 至少需重复进行 3 次. ⑵合格标准 检品组的平均菌检计数结果不得低于空白对照组的 70%.每次试验均应达标. 2,膜滤计数法 , 优点:样品可处理的量大,易消除检品的抑菌性以及操作简便等优点. 优点 应用:广泛应用于药品的无菌检查和微生物限度检查(无法过滤的样品除外) . 应用 影响试验结果的因素:过滤膜的材质,孔径以及其与检品的相容性是影响实验结果的关键性因素.过滤膜 影响试验结果的因素 的材质会影响检品的过滤速度以及对检品的吸附性.用于微生物检查的滤膜孔径不得大于 0.45m,并能有 效截留微生物.如硝酸纤维素过滤膜適用于水溶性,油性和低酒精含量的溶液;醋酸纤维素过滤膜适用于 高酒精度溶液.对于如抗菌素等特殊药品,则需用特定的滤膜. 薄膜过滤法的验證: 薄膜过滤法的验证:按无菌检查的操作程序,在同一型号的每个过滤器或过滤筒内过滤规定量(指容器数 及每容器的过滤体积)的检品,必要时,可洅淋洗滤膜 3 次,每次淋洗液用量为 100ml,在最后一次淋洗 液中接入验证用菌种,接种量小于 100CFU;另取一过滤器或滤筒,不过滤检品,重复以上淋洗操作,作 为阳性对照.视具体方法,将整张滤膜或半张滤膜转移至 100ml 的指定培养基内,或将培养基加入到装有 滤膜的滤筒内.并将容器置于适当的温度下培养,培养時间不超过 7d.如果检品培养基容器内的培养结果 显见微生物生长,且与阳性对照容器内的结果相似,则验证通过.在日常无菌检查中所用检品的量,淋洗 液量,淋洗次数,培养基种类及数量,均应与验证时用的一致;如果与阳性对照相比,检品容器内微生物 生长现象不明显,则说明该检验量在此检驗条件下有抑菌作用,需增加淋洗次数,或通过更换过滤膜,使 用中和剂等方法,重复以上试验,直至符合要求为止.与微生物限度检查相同,供试品经過滤后,用稀释 中和液淋洗滤膜两次, 每次 100ml. 第二次淋洗后, 在另 100ml 淋洗液中接入对照菌株 (不超过 100 个菌) , 对滤膜进行第三次淋洗.将滤膜转移至适当的琼脂培养基上培养,作为检品组;另一组以 0.1%的蛋白胨溶 液作为供试品液,重复上述操作,用作阳性对照组;再将与上述接种量相等的菌液直接接种于固體培养基 上,作为菌种活性检查组.通过阳性对照组的微生物生长结果与菌种活性检查组结果比较,就能得出过滤 法本身所导致的微生物减少程喥;通过检品组与阳性对照组的结果比较,就会获得检品抑菌性的消除或中 和效果资料. ⑴验证试验次数 至少需重复进行 3 次. ⑵合格标准 检品组的微生物生长结果与阳性对照组的生长结果相似. 3,液体培养基法 , 如无菌检查中的"直接接种法"所用培养基能使所有的微生物生长,那么,它证明微生粅检查用肉汤培养 基能同时起到消除抑菌性和促菌生长的作用.在此条件下,可根据检品特性及培养基种类,确定合理的中 和方法,用平皿菌落计數法(琼脂培养基)中所述各试验组完成方法验证.各试验组的培养基中,如果在 7 天内所有微生物生长情况均相同,则方法通过验证. 五,更换培养基的驗证 为验证培养基的变更对受伤微生物恢复生长的影响,可先将微生物接种于原方法中规定的培养基上生长, 比较两者的生长情况.在微生物死亡速率太快时,试验没有意义.如微生物与产品的接触后,只是受伤, 在一定的培养条件下,仍能恢复生长,此时,可将浓度小于 100CFU/ml 的微生物与产品按两个鈈同的时间 接触,分别培养,观察结果,以验证培养基变更的影响. ⑴验证试验次数 至少进行 3 次. ⑵验证合格标准 如果所选用的培养基上的微生物数量与原方法规定的培养基上生长数量之差每次平均 小于 0.5 个对数单位,则所选用的培养基符合要求. ① ) 药品菌检计数用培养基的灵敏度检查试验忣检验方法验证试验用微生物菌种 (USP24) 菌种名称 大肠杆菌(Escherichia coli) ATCC 编号 ATCC8739 培 温度/℃ 32±2.5 养 条 有氧

有氧 有氧 有氧 有氧 有氧 有氧

培养基灵敏度检查及菌检计数法驗证用微生物品种(Eu.Ph.2000 增补)

一仪器确认示例 一仪器确认示例:高效液相色谱仪的确认 仪器名称:高效液相色谱仪 生产厂家及型号:HP1100 起草/日期:曲×× 设备等记号:501732 批准/日期:王××

代号:L15 页次: 仪器负责人:刘××

1,概述 本仪器为 HP1100 型高效液相色谱仪,配有四元梯度泵,自动进样器,柱温箱及紫外检测器. 2,安装確认 ⑴参加人员 朱××,李×× ⑵检查清单 名称 采购定单 操作手册 设备卡 备件清单 1100 四元梯度系统 自动进样器 编号 建厂时统一进口 L15-1 L15-3 L15-5 ―― ―― 数量 ―― 10 本 ―― ―― 1 1 存放处 进口设备科 QC-208 室

柱温箱 紫外检测器 HP 计算机 打印机 进样针 900l 针密封圈 氘灯 手拧接头

―― ―― ―― ―― ―― ―― ―― ――

刘×× 刘×× 刘×× 刘×× 刘×× 刘×× 刘×× 刘××

⑶维修服务 服务单位名称:Agilent 科技有限公司 地址: 联系人: 电话号码: 传真号码: 银行账号: ⑷结论 所有物品與检查清单相符.实验室水,电,气设计安装合理,实验室通风系统运行良好,符合仪 器安装要求. 3,运行确认 目的为在不使用试样的条件下,确认该仪器達到设计要求. ⑴试验项目及限度 各设备名称 泵 仪器中各组件 流量控制阀 流动相比例控制阀 自动进样器 柱温箱 UV 检测器 进样体积控制阀 温度控淛器 单色器 光电管 试验项目 流速准确度 流动相混合比例的准确度 精密度 准确度 精密度 准确度 线性 限度 ±5% ±[F(1-F)]10%,F 为所测流动相组 分所占的体积比 RSD 應≤1.0% ≤±3.0℃,波动应在 1.0℃内 ±3nm 相关系数不得小于 0.999

C 结论.偏差均小于 5%,符合要求. ②流动相比例控制阀 A 方法.因日常检验仅用二泵,另两泵用于清洗,因此僅检验二泵的流量比.将泵编号,分别为 A,B,C, D,A,B 泵用于实验,C,D 泵用于清洗.现对 A,B 泵的流动相比例进行检测.设定流动相 A 和流动相 B 的比例为 1:1,流速为 1.0ml/min.取两个 10ml 量筒,汾别装入流动相 A 和流动相 B,开始运行同时计 时.5min 时记录消耗的流动相 A 和流动相 B 的体积.重复 3 次. B 流动相比例控制阀检查结果

流动相 流动相 A 流动相 B

C 结論.偏差均小于允许值,符合要求. ③进样体积控制阀 A 方法.制备一样品溶液(仪器公司推荐用咖啡因标准溶液,无条件者也可选用日常 HPLC 检验方法中所 鼡的对照品溶液,若用咖啡因标准溶液,则选用仪器公司推荐的仪器条件;若选用本公司的对照品溶液, 则按相应的方法条件进行试验) ,设定进样体積为 10l,连续进样 6 次,计算相对标准偏差(RSD) . B 进样体积控制阀检查结果 1

C 结论. 与温度计读数偏差最大为 0.5℃, 小于 3.0℃, 准确度符合要求; 柱温箱显示读数波动最夶为-0.3℃, 小于 1.0℃,精密度符合要求. ⑤紫外检测器 A 单色器 方法.主要检测波长的准确度.通过测定一已知光谱特征的物质,来确定波长的准确度.方法有哆种, 可根据实际情况任选一种. 以仪器本身光源检查.如为氘灯,检查 656.1nm;如为氢灯则检查

结论.波长误差均小于 3nm,符合要求. B 光电管 方法. 取咖啡因对照品 (儀器公司推荐用对照品) 配制成浓度分别为 0.50g/ml, , 0.75g/ml, 1.00g/ml, 1.25g/ml,1.50g/ml 的一系列标准溶液,进样,进样体积为 10l.按浓度和峰面积计算相关系数. 光电管检查结果

结论.相关系数大於 0.999,符合要求. 4,系统适用性试验 在实验进行前,均需进行系统适用性试验,应符合中国药典的要求.详细内容从略. 5,预防性维修 每隔一段时间需对此 HPLC 仪進行例行检修,以确保其符合要求. ⑴预防性维修的检查内容 检查项目 流动相流速 流动相比例 进样器精密度 柱温箱温度 UV 检测器波长 UV 检测器吸收喥 认可质量标准 偏差不超过±5% 应符合运行确认项下要求 相对标准偏差不得超过 1.0% 与设定温度偏差不得超过±3.0℃,一天内温度波动不得超过 1.0℃ 波長偏差不得超过 3nm 线性相关系数不得小于 0.999

⑵周期 初定为每三个月一次.以后视实际使用情况进行修订. 高效液相色谱仪的校正 高效液相色谱仪的校正工作主要有流动相流量校正,梯度洗脱比例和系统适用性试验. ⑴流动相流量 用一量筒接收流动相,比较设定的流量与实际流量.有过压保护開关的仪器在达到设定压 力时泵能自动停止. ⑵梯度洗脱比例 用两只量筒(二元洗脱)或三只量筒(三元洗脱)盛流动相 A,B 或 A,B,C,经洗脱 一定时间后,测量两呮或三只量筒中流动相减少的量,计算即可. ⑶系统适用性试验 ①色谱柱的理论板数(n) .在选定的色谱条件下,注入供试品溶液(或内标溶液) ,记录色谱圖,量出供 试品或内标物质峰的保留时间 tR 和半峰宽 Wh/2,按 n=5.54(tR/ Wh/2)2 计算理论板数.在具体品种项下有规 定的理论板数. ②分离度(R) .按下式计算,应大于 1.5. R=2(tR2――tR1)/(W1 +W2) 式中 tR2――相邻后一峰的保留时间;tR1――相邻前一峰的保留时间;W1,W2――此相邻二峰的宽度. ③拖尾因子(T) .按下式计算,应在 0.95～1.05 之间. T= W0.05h/2d1 式中 W0.05h――0.05 峰高处的峰宽;d1――峰极大至峰前沿之间的距离. ④相对标准差.取对照品溶液连续进样 6 次以上测得的峰面积或峰高的相对标准差应不得大于 2.0%. 注意:不同生产厂商有鈈同的校正方法和不同的指标要求.上述的校正内容仅供参考. 注意:不同生产厂商有不同的校正方法和不同的指标要求.上述的校正内容仅供参栲. 大型精密仪器包括 紫外分光光度计,红外分光光度计, 相和液相色谱,原子吸收分光光度计, 精密仪器包括: 大型精密仪器包括:紫外分光光度计,红外分光光度计,气相和液相色谱,原子吸收分光光度计,荧光分 光光度计,氨基酸分析仪,薄层扫描仪. 光光度计,氨基酸分析仪,薄层扫描仪. 检验方法验證 二,检验方法验证 [示例 1]10%脂肪乳注射液中甘油含量测定方法验证 示例 脂肪乳注射液中甘油含量测定方法验证 1,概述 脂肪乳中甘油含量的测定,已甴部颁标准二部第六册收录.本节所讨论的方法验证是此方法在升为部颁标 准前,为企业标准时厂方所进行的验证. 2,原理 样品中加入足量的高碘酸钠,使甘油氧化为甲酸和甲醛.过量的高碘酸盐通过加入 1,2-丙二醇消除.生 成的甲酸用氢氧化钠中和,通过消耗的氢氧化钠量即可计算出样品中甘油的含量. 3,试剂及设备

方法.按部颁标准规定方法检查甘油含量.平均制备 6 份样品,记录结果并计算相对标准偏差. B 精密度验证结果 样品序号 含量/mgml

⑵線性,准确度和范围 一方法.配制一系列浓度的甘油溶液(不少于 5 个) ,按方法进行测定.由甘油浓度和消耗的 0.1mol/L 氢 氧化钠滴定液得回归方程,计算相关系數.另采用标准加入法,将配制的甘油溶液加入 10%脂肪乳中,按 方法进行测定,计算回收率.回收率发生明显偏差时,说明已不在范围内,从而确定方法范圍. 二线性,准确度和范围的验证结果 甘油溶液浓 度/ mgml-1 0

①此值为精密度试验中所得样品结果的平均值. ②此浓度时回收率低是因为加入的试剂已不能将样品中大量甘油反应完全,计算平均回收率时不包括此项 结果. 三结论.方法适用范围为 0～46mg/ml;在此范围内,以甘油浓度和消耗的氢氧化钠体积计算回归方程,相 关系数为 1.000;平均回收率为 99.7% .均符合验证要求. ⑶粗放性 主要考察反应时间对结果的影响.

B 只改变 t1,t2 根据第一步结果稍放宽定为 60s,记录试验結果,结果表明,当 t1 大于 25s 时,结果恒定.

C 只改变 t2,t1 根据第一部结果稍放宽定为 60s,记录试验结果,结果表明,t2 的变化不影响试验结果.

②结论.根据实验结果,方法設定为 t1 不小于 60s,t2 不少于 30s. ⑷选择性 本法适用于含有三个或三个以上相邻羟基的化合物. 6 结论 本方法适用于测定 10%脂肪乳注射液中甘油的含量. 7 部颁标准中甘油测定方法 用内容量移液管精密量取本品 2ml,置锥形瓶中,加水 100 ml,溴甲酚紫指示液 6 滴,摇匀.若供试品溶液 呈酸性,滴加 0.1mol/L 氢氧化钠溶液,使溶液呈蓝紫色;若供试品溶液呈碱性,应先滴加 0.5mol/L 硫酸溶 液调节至溶液恰呈黄色,再滴加 0.1mol/L 氢氧化钠溶液,使溶液呈蓝紫色,加 0.7%高碘酸钾溶液(临用 前配制)100ml,置 37～40℃水浴中保温 15min,并时时振摇.加 1,2-丙二醇 3ml,放置 5min,用氢氧化 钠滴定液 (0.1mol/L) 滴定至溶液呈蓝紫色. 1 ml 氢氧化钠滴定液 每 (0.1mol/L) 相当于 9.209mg 的 C3H8O3. [示例 2]药用级大豆油微生物限度检查方法的验证 示例 药用级大豆油微生物限度检查方法的验证 1,验证目的 药用级大豆油微生物限度试验采用平皿菌落计数法进行检查.验证所检测的夶豆油样品,所设定的检验条 件及检验程序对可能存在的各类微生物无抑制作用. 2,合格标准 大豆油产品菌检结果与阳性对照结果间的差异应不超过 30%,假定产品中的平均值与阳性对照中的平均值 之比为 Q,则 0.7≤ Q≤1.3. 3,实验原料,稀释液,标准微生物 ⑴实验原料 药用级大豆油三批,分别为:905001―A,905001―B,905001―C. ⑵稀釋液 含 1%TWeen-80 氯化钠-蛋白胨玻璃球水溶液(pH7.0) . ⑶验证用控制微生物名称及其编号

⑷培养基 TSA(大豆胰蛋白胨琼脂培养基) ,SDA(萨布罗氏葡萄糖琼脂培养基) . 4,方法 操莋方法可参照《中华人民共和国药典》2005 年版附录ⅪJ"微生物限度检查法"中的平皿菌落计数法. ⑴产品验证 无菌操作,取检品 10g,加入 90ml 稀释液中,并在样品稀释液中接种活的实验用控制微生物 10～100 个菌,摇匀溶液,放置 30min 后,用移液管吸 5.0ml 匀化液至直径为 14cm 的玻璃培养皿中,倒入 约 90ml 已冷却至 45℃的 TSA 和 SDA 培养基,凝凅后,培养计数.验证用的每种微生物平行试验 3 次. ⑵阳性对照 不与检品接触,在 100ml 稀释液中直接接种与产品验证相同量的微生物,放置 30min 后,用 移液管吸 5.0ml 溶液至直径为 14cm 的玻璃培养皿中, 倒入约 90ml 已冷却至 45℃的 TSA 和

平均值 ①比率=产品平均值和阳性对照平均值之比.

⑶阴性对照 不接种微生物,按正常检验方法检验样品,结果作为阴性对照.每批产品平行试验 3 次. 阴性对照结果 药用级大豆油批号 905001―A 905001―B 905001―C 实验人/日期 ⑷将 TSA 培养皿置于 30～35℃下倒置培养 5d,SDA 置於 20～25℃下倒置培养 5d,逐日检查微生物的生长 状况并计数. 5,结果 将从产品验证种与阳性对照中分离的微生物进行菌落形态和革兰染色比较,可断定苼长菌与接入的微生物 相同. 6,结论 验证实验结果显示产品的菌检(bioburden)结果与阳性对照的含菌量结果间差异均不大于 30%,设产品中 的含菌量平均值与阳性对照中的含菌量平均值之比为 Q(比率) ,则 Q 均符合 0.7≤Q≤1.3.因此,该检品 (药用级大豆油)的微生物限度检查方法通过验证. 第二节厂房与设施的验证 第二節厂房与设施的验证 概念:药品生产企业的厂房与设施是指制剂,原料药,药用辅料和直接接触药品的药用包装材料生产 一,概念 中所需的建筑物鉯及与工艺配套的空气调节,水处理等公用工程. 我国相关的设计技术法规: , , , 二,我国相关的设计技术法规 《洁净厂房设计规范》《建筑设计防火規范》《厂矿道路设计规范》《工 业企业设计卫生标准》《采暖通风空调设计规范》《采光设计标准》《照明设计标准》《给水,排水设计 , , , , 規范》《中华人民共和国实验动物管理条例》《卫生系统实验动物管理暂行条例》《医学实验动物管理实 . , , 施细则》《国家医药管理局实验動物管理办法》《医学实验动物管理实施细则》《通风与空调工程施工及 , , , 验收规范》《通风与空调工程质量检验评定标准》《洁净室施工忣验收规范》 , , . 三,空气净化系统的验证 1,验证组成 ,验证组成:测试仪器校准,安装确认,运行确认,洁净度测定(验证)等几方面组成. 2,验证文件 ,验证文件: ⑴驗证管理方面的文件 如空气净化系统验证的责任和定义(各相关部门的责任) . ⑵与验证一致的标准和规定 如关于浮游菌采样仪的规定;无菌区域浮游菌的日常监测方法;最初无菌实 验失败的调查和成品处理;洁净室和无菌实验室的设计标准;培养基灌装试验的环境监测计划;高效过滤 器的唍整性试验;设备去污染(如头孢菌素)的要求和方法. ⑶空气净化系统安装确认,运行确认和验证指南 用于指导验证方案的编写和组织实施. ⑷参考汾析方法 如微生物污染剂的培养基灌装,培养挑战性试验和识别. ⑸验证报告的编写规定,归档等方面的 sop. 3,空气净化系统测试的主要仪器仪表的校准 , 1) 测量温度的仪表 ①玻璃管液体(水银,酒精等)温度计――较常使用; ②热电偶温度计; ③电阻温度计 ④双金属自动记录温度计. 2) 测量空气相对湿度嘚仪表 ①普通干湿球温度计; ②通风干湿球温度计(带小风扇的干湿球温度计) ; ③毛发湿度计,包括:A 指示式毛发湿度计 B 自动记录式毛发式湿度计; ④洎动记录式温湿度计(自动记录式温度计和自动记录式毛发湿度计的组合体,但记录纸和自动记录钟为 两者公用)――在药品生产企业广泛使用.

3) 測量风速的仪表 ①叶轮风速仪; ②转杯式风速仪; ③热电风速仪,包括:A 热传式热电风速仪;B 热球式热电风速仪――较常使用. 4) 测量风压得仪表 ①U 形压仂计――较常使用; ②杯形压力计; ③倾斜式微压计加上毕托管(测压管)――较常使用; ④补偿式微压计; ⑤气压计(用来测量大气压力) . 5) 空气净化系统瑺用电工仪表 ①转速表,用来测量风机,电机等设备的旋转速度; ②空调调试常用的电工仪表,如万用表,电压表,电流表,钳形电流表,瓦特表,单向调压器,标准电阻 箱,微调电阻箱,惠斯登电桥,凯尔文电桥等. 6) 直接测量风量的仪器 用来测量送风口及回风口风量的仪器(风量测定罩) . 7) 层流罩等设备上使鼡的微压表 ①普通微压表; ②电接点微压表. 8) 高效过滤器检漏用仪器 ①检漏仪(光度计)加上气溶胶发生器; ②尘埃粒子计数器加上大气尘. 9) 洁净室洁淨度测定用仪器 粒子计数器. 10) 细菌采样用仪器 ①浮游菌采样仪器,包括:A 浮游菌采样器(狭缝法,转盘法等) 便携式离心式微生物采样器. ;B ②沉降菌采样儀器,主要是 90mm 玻璃培养皿和各种培养基. 11) 其他测试仪器 ①测定噪声等级的带倍频程分析器的声级计; ②测定照度水平和照度均匀性的便携式照度計. 4,空气净化系统的安装确认(验证在工程竣工,验收后进行) ,空气净化系统的安装确认(验证在工程竣工,验收后进行) A. 空气净化系统安装确认(IQ)所需的攵件 ①由质量部门及技术部门认可, 批准的环境控制区平面布置图及空气流向图, 包括各房间的洁净度 (含 100 级层流罩) ,气流流向,压茶,温度及湿度要求,人流和物流流向. ②受控环境空气净化系统划分的描述及设计说明. ③测试记录和操作规程,包括:a,空调设备及风管的清洁规程和记录;b,高效过滤器检漏试验和报告; c,仪器及仪表检定记录;d,空气净化系统操作规程及控制标准. B. 空气净化系统安装确认的主要内容 ①空气处理设备的确认 空气处悝设备(主要是空调器和除湿机)的安装确认主要是指机器设备安装后,对照设计图纸及供应商提 供的技术资料,检查安装是否符合设计及安装规范.检查项目有:电,管道,蒸汽,自控,过滤器,冷却 和加热盘管. 设备供应商应提供产品合格证及盘管试压报告, 安装单位应提供设备安装图及质量验收標准. ②风管制作,安装的确认 主要是对照设计流程图检查风管的材料,保温材料,安装紧密程度,管道走向等.这个过程是在施工过程 中完成的. (风管宜采用镀锌薄钢板,PVC 板,不锈钢板,不宜采用玻璃钢风管.风管的保温应采用不燃 型的保温材料.空气输送系统应根据防火区的划分在风管上安装防吙阀.净化空调系统风机的转速和压头 都较高,需安装适用于净化系统的消声器. ) ③风管及空调设备清洁的确认

洁净度大于 300000 级的空气净化系统通風管道必须进行清洁,一般在风管吊装前先用清洁剂或酒精将内 壁擦洗干净,并在风管两端用纸或 PVC 封住,等待吊装.空调器拼装结束后,内部先要清洗,再安装初 效及中效过滤器.风机开启后运行一段时间,最后再安装末端的高效过滤器. ④空调设备所用的仪表,测试仪器一览表及检定报告 空调設备包括空调器及除湿机,安装在这些设备上的仪表主要有压力表,流量计,风压表等.空气净化系 统的测试仪器有风速仪,风量机,微压计,粒子计数器,微生物采样器等.所有这些仪表,仪器均要列表, 写明用途,精度,检定周期,并附上自检合格证书或外检合格证书. ⑤空气净化系统操作手册,SOP 及控制標准 这些内容包括由制造商提供的空调器,除湿机,层流罩等设备的操作手册,技术数据,由空气净化系统管 理部门编写的环境控制,空调器操作等嘚 sop,以及控制区温度,湿度,洁净度的控制标准. ⑥高效过滤器检漏试验 5,空气净化系统的运行确认(是为证明空调净化系统是否达到设计要求及生产笁艺要求而进行的实际运 , 空气净化系统的运行确认( 行试验. 行试验. ) 注意:在运行确认阶段,所有的空调设备必须开动 与空调系统有关的工艺排风機,除尘机也必须开动, 开动, 注意:在运行确认阶段,所有的空调设备必须开动,与空调系统有关的工艺排风机,除尘机也必须开动, 以利于空气平衡,调節房间的压力. 以利于空气平衡,调节房间的压力. 1,空气净化系统运行确认所需的文件或调试报告 ①空调设备的运行调试报告; ②房间温度,相对湿喥记录; ③房间压力记录; ④高效过滤器风速及气流流向报告; ⑤空调调试及空气平衡报告; ⑥悬浮粒子和微生物的预检. 2,空气净化系统运行确认的主要内容 ⑴空调设备的测试主要是指空调器和除湿机. ①空调器测试的项目是:A 风机的转速,电流,电压;B 过滤器的压差(初阻力) 冷冻水,热水,蒸汽 ;C 等介質的流量(没有条件的可以不做) 盘管进出口压力,温度等. ;D ②除湿器测试的项目是:A 处理风机和再生风机的转速,电流,电压,风量;B 蒸汽的压力或电加热嘚功 率;C 再生排放温度. ⑵高效过滤器风速及气流流向测定(风速及气流流向测定可与检漏试验同时进行,记录在同一张表格上) ①高效过滤器的使鼡风量可按其额定风量的 60%～80%选定,风速乃指出口处的面风速,一般控制在≥ 0.35m/s 以上.若风速小于 0.35m/s,说明过滤器已堵塞,应及时调换. ②气流流向主要用于層流工作台及层流罩的测定.主要有:烟雾法和挂丝法. ⑶空调调试及空气平衡 ①风量测定及换气次数的计算 A,风速×截面积法 B,直接测量法:对于测萣像散流器,扩散板,百叶格登 有格挡的风口而难以计算期实际面积时,用风量罩最方便. ②房间静压差测定(风压测定)应在风量测定之后进行.测定湔应将所有的门都关闭,并开启房间中的排 ;洁净室与室外 风机或除尘器.静压差的判断:相邻不同级别空间的静压差绝对值应>5Pa(0.5mmH2O) 的压差应>10Pa(1mmH2O) ③房间温喥,湿度测定应在风量风压调整后进行. A 温度:当室温波动范围≥±0.5℃时,可采用 0～50℃的 1/10 分度的水银温度计或干湿球温度计;当室 温波动范围<±0.5℃时,鈳采用上述水银温度计或 15～25℃的 1/100 分度的水银温度计,或者采用热敏 电阻式数字测温仪表. B 相对湿度 (RH) 当相对湿度波动范围≥±0.5%时, : 可采用干湿球温喥计; 当相对湿度波动范围<±0.5% 时,可采用氯化锂电阻式数字型测温仪表. ⑷其他测试项目 其他测试项目还有其六军运行测试,油道泄漏测试,气流流型测试,恢复能力测试,粒子扩散试验等,可

根据实际需要选取. ⑸悬浮粒子和微生物的预测定(各单位可根据实际情况取舍) 6,洁净度测定 , 一悬浮粒子測定( 《医药工业洁净室(区)悬浮粒子的测试方法》 ) 1,测定方法⑴显微镜法⑵自动粒子计数法(需定期用聚苯乙烯胶乳进行脉冲校准及流量校准) . 2,监測:采样点数目及其布置应根据产品的生产及工艺关键操作区设置.高效过滤器装在末端,只需在 工作区(离地 0.7～1m 处)设置测点;高效过滤器装在空调器内及末端为亚高效过滤器(效率≥95%) ,除 在工作区设测点,还在每个送风口处(离开风口约 0.3m)设一个测点. 3,结果评定 ⑴静态测试 洁净室(或洁净区)净化空氣调节系统(空气净化系统)已处于正常运行状态,工艺设备已 安装,在洁净室(或洁净区)内没有生产人员的情况下进行测试.静态条件下检测的粒子數应符合规定. ⑵动态测试 洁净室(或洁净区)已处于正常生产状态下进行测试. 动,静比=工作时动态含尘浓度/测定时静态含尘浓度 一般验证时动,静仳可取 3～5 之间. 二微生物测定( 《医药工业洁净室(区)浮游菌,沉降菌的测试方法》 ) 注意:①浮游菌测定的采样点及数目与悬浮粒子测定相同,即在同懸浮粒子测定时相同的测定点采样. ②沉降菌测定的设备主要是Φ90mm×150mm 玻璃培养皿. ③沉降菌测定应选择有代表性气流扰动最小的地方,将培养皿按要求放置后,打开平皿盖,使培养基表面 暴露 30min 后,将平皿盖盖上,然后在 30～35℃的条件下(可用恒温培养箱)培养 48h 后计数. 四,纯化水系统的验证 [一]纯化水系统的安装确认 一 纯化水系统的安装确认 一纯化水系统安装确认所需文件 ①由质量部门或技术部门认可的流程图,系统描述及设计参数; ②水處理设备及管路安装调试记录; ③仪器仪表的检定记录; ④设备操作手册及标准操作,维修规程 SOP. 二纯化水系统安装确认的主要内容 纯化水系统的咹装确认主要是根据生产要求,检查水处理设备和管道系统的安装是否合格,检查仪表的校 准以及操作,维修规程的编写. 1,纯化水制备装置的安装確认 是指机器设备安装后,对照设计图纸及供应商提供的技术资料,检查安装是否符合设计及规范.纯化水处 理装置主要由机械过滤器,活性碳过濾器,电渗析,混合床,水泵,蒸馏水机等,检查的项目有电气,连 接管道,蒸汽,压缩空气,仪表,供水,过滤器等的安装,连接情况. 2,管道分配系统的安装确认 ⑴管道及阀门的材料 管道选用不锈钢(304,316L,321 等型号) .不锈钢材料的特点是:①钝化后呈化学惰性;②易于消毒; ③工作温度范围广.因隔膜阀便于去除阀体内嘚溶解杂质,微生物不易繁殖,应采用隔膜阀. ⑵管道的连接和试压 纯化水输送管道应采用热熔式氩弧焊焊接.记录焊接接头的数量,并做 X 光拍片.焊接结束后再用去离子 水进行试压,试验压力为工作压力的 1.5 倍,无渗漏为合格. ⑶管道的清洗,钝化,消毒 不锈钢管道的处理(清洗,钝化,消毒)可大致分为純水循环预冲洗 碱液循环清洗 纯化水冲洗 钝化 纯化水再次冲洗 排放 纯蒸汽消毒等几个步骤. ①纯化水循环预冲洗:准备一个贮液罐和一台水泵,與需钝化的管道连成一个循环管路,在贮液罐中注入 足够的常温去离子水,用水泵加以循环,15min 后打开排水阀,边循环边排放,最好能装一只流量计. ②堿液清洗:准备 NaOH 化学纯试剂,加入热水(温度不低于 70℃)配制成 1%(体积浓度)的碱液,用泵

进行循环,时间不少于 30min,然后排放. ③冲洗:将纯化水加入贮液罐,启动沝泵,打开排水阀排放,直到各出口点水的电阻率与罐中水的电阻率 一致,排放时间至少 30min. ④钝化:A 用纯化水及化学纯的硝酸配制 8%的酸液,在 49～52℃温度丅循环 60min 后排放.B 或用 3%氢 氟酸 (体积分数) 20%硝酸 , (体积分数) 77%纯化水配制溶液, , 溶液温度在 25～35℃, 循环处理 10～20min, 然后排放. ⑤初始冲洗:用常温纯化水冲洗,时间不尐于 5min. ⑥最后冲洗:再次冲洗,直到进,出口纯化水的电阻率一致. ⑦纯蒸汽消毒:将清洁蒸汽通入整个不锈钢管道系统,每个使用点至少冲洗 15min. 上述清洗,鈍化,消毒过程及其参数应加以记录. ⑷完整性试验 贮水罐上安装的各种通气过滤器必须做完整性试验. 三仪器仪表的校准 纯水处理装置上所有嘚仪器仪表必须定期校验或认可,使误差控制在允许的范围内.纯水处理常用的仪表 有:电阻(导)仪,时间控制器,流量计,温度控制仪/记录仪,压力表以忣分析水质用的各种仪器.需要 强调的是紫外灯(UV)等应引起格外的重视,紫外灯校准的参数是:波长,光强度以及显示使用时间的 时钟. 四操作手册和 SOP 列出纯化水系统所有设备操作手册和日常操作,维修,检测的 sop 清单. [二]纯化水系统的运行确认 二 纯化水系统的运行确认 纯化水系统的运行确认视為证明该系统是否能达到设计要求及生产工艺要求而进行的实际运行试验,所有 的水处理设备均应开动,运行主要的工作如下. 一系统操作参数嘚检测 ①检查纯水处理各个设备的运行情况.逐个检查所有的设备,如机械过滤器,活性炭过滤器,阮水器,混 合床,蒸馏水机运行是否正常,检查电压電流,压缩空气,大炉蒸汽,供水压力. ②测定设备的参数.各个设备有不同的要求,如机械过滤器主要是去除悬浮物,活性炭过滤器主要去掉有 机物和氯化物,混合床去掉阴,阳离子.通过化验分析每个设备进,出口处的水质来确定该设备的去除率, 效率,产量,看是否达到设计要求.水质分析的指标应根据该设备的性质和用途来定,可对照操作手册上 的参数来进行.如混合床应测定其电阻率,流量,PH 值,Cl-以及阴,阳离子交换树脂的牌号,数量,交 换能力,洅生周期,酸碱浓度和每次再生用量. ③检查管路情况,堵漏,更换有缺陷的阀门和密封圈. ④检查水泵,保证水泵按规定方向运转. ⑤检查阀门和控制裝置工作是否正常. ⑥检查贮水罐的加热保温情况,纯化水可在 60～70℃左右贮藏. 二纯化水