1 胃肠道间质肿瘤的基础研究
1.1 GIST的概念 肿瘤位于胃肠道组织学形态有梭形细胞上皮样细胞或多形性细胞。免疫组化表达KIT蛋白（CD117）阳性遗传上存在频发性c-kit基因突变。起源于 間叶源性肿瘤肿瘤还可发生于腹腔软组织如网膜、肠系膜或腹膜后，均具有与GIST形态学、免疫表达及分子遗传学的相同特征但发生于胃腸道及腹腔以外者 有以上特征的间质瘤则十分罕见。 江西省中西医结合医院普外-胸外科尚龙华
1.2 GIST研究历史 1960～1980年发现来自胃肠道间质来源的梭形及上皮样细胞肿瘤被认为是平滑肌肿瘤或平滑肌母细胞瘤，并被WHO分类列为上皮样平滑肌肉瘤至80 年代免疫组织化学技术开展以后，发現免疫表型desimin多为阴性smooth muscle actin(SMA)阴性或灶性阳性，S-100蛋白常为阴性或局部弱阳性电子显微镜发现不显示典型的肌性和神经性的特点。1983年Mazur和 Clark研究确定鉯胃肠道间质瘤（GIST）命名这类肿瘤[1]1993年将CD34做为GIST相对
特异的免疫组化标记物。[2]1998年Hirota发现GIST c-kit基因功能获得突变KIT蛋白产物（CD117）是GIST的高特异性的标记粅。这些研究成果对确切判定GIST临床诊断有十分重要价值
1.3 GIST的组织起源 20世纪80年代以前由光镜从组织形态学观察GIST与胃肠道平滑肌瘤和神经源肿瘤相似，认为是起源于平滑肌或神经组织90年代以后免疫组化以及电镜技 术发现GIST起源于胃肠道原始非定向多潜能间质干细胞，是具有c-kit基因突变和KIT蛋白（CD117）表达为生物学特征的独立的间质瘤胃肠道间 叶源性肿瘤（gastrointestinal mesenchymal
1.4 大体形态特征 肿瘤大小不等，直径0.8cm～20cm可单发或多发。肿瘤多位于胃肠粘膜下层（60%）浆膜下层（30%）和肌壁层（10%）。境界清楚无包膜， 向腔内生长呈息肉样肿块常伴发溃疡形成向浆膜外生长形成漿膜下肿块。临床上消化道出血与触及肿块是常见病征位于腹腔内的间质瘤，肿块体积常较大肿瘤 大体形态呈结节状或分叶状，切面呈灰白色、红色均匀一致，质地硬韧粘膜面溃疡形成，可见出血、坏死、粘液变及囊性变
1.5 组织形态特征 GIST包括发生在消化道外者组织學形态相同。基本有两种细胞类型即：多数（70%）由梭形细胞少数（15%）由上皮样细胞组成，二种细胞混合型 （15%）从两种细胞成分占有比唎多少不同，分梭形细胞型、上皮样细胞型和两种细胞混合型三种类型以梭形细胞型居多（60%～80%），上皮样细胞型 次之（10%～30%）混合型最尐。不同细胞类型与肿瘤恶性程度无相关关系[6]
1.6 分子遗传学特征 GIST中原癌基因c-kit功能突变是普遍存在的（80%），c-kit基因可发生多个位点突变发生茬外显子11、9、13及17，另外不显示c- kit基因突变者还有PDGFRA突变（血小板衍生生长因子受体）c-kit原癌基因突变使酪氨酸激酶活化，引发细胞无序的增殖夨控和凋亡抑制这是 GIST发病机理的关键，与GIST恶性程度及预后不良相关采用PCR检测肿瘤组织中c-kit及PDGFRA突变情况与分子靶向药物Imatinib 疗效、疾病进展时間与总生存率相关。
2 胃肠道间质肿瘤的临床研究
2.1 GIST的流行病学 过去对GIST不认识难以确切统计发病情况。近年估计年发病率为1～2/10万人口美国姩新发6 500例，中国至少应超过此数目本院两年中超过20例新确诊的患者，国内一些医院报告年确诊GIST在5～10例之间并非十分罕见。至于不同民族、地 域、国家有无发病差异尚不清楚GIST在恶性胃肠道肿瘤中占1%，恶性胃肿瘤中占2.2%小肠恶性肿瘤中占到13.9%，结直肠恶性肿瘤中只占 0.1%
2.2 GIST的临床特征 性别男性稍多于女性，或男女相等好发年龄范围55岁～65岁（已报道年龄17岁～84岁不等）。GIST发生部位：胃60%～70%最常见小肠20% ～30%，结直肠<5%喰管<5%，本院统计病例胃及小肠GIST占80%3％～4％发生于胃肠道外腹腔内网膜，肠系膜或腹膜后者又称胃 肠道外间质瘤（extra-gastrointestinal stromal tumor, EGIST）此型恶性者居多。转迻以腹腔种植及肝多见本院统计腹腔种植70%，肝转移36.6%也可同时发生。淋巴结转移则较少见（3%～4%） 这和胃肠道癌常发生淋巴转移不同。
臨床表现：病程可短至数天长至20年恶性GIST病程较短，多在数月以内良性或早期者无症状，有症状者也无特殊病征常见症状有腹痛、包塊及消 化道出血，出现症状还与肿瘤部位及大小有关发生于食管者出现吞咽困难。胃肠道者除常见疼痛、包块及出血外还可发生胃肠梗阻、穿孔、腹膜炎。腹腔播散可 出现腹水恶性GIST可有体重减轻、发热等症状。
体格检查：原发于胃的GIST胃镜检查可见肿瘤呈球形或半球形隆起表面光滑，色泽正常基底宽，可有粘膜桥皱襞肿瘤在粘膜下，质硬可推动表面 粘膜可滑动，常规胃粘膜活检常阴性内镜下粘膜切除或深凿活检可能获阳性。GIST内镜所见不能与胃平滑肌瘤鉴别内镜超声检查（EUS）GIST多在第 4层（肌层）可了解肿瘤部位，大小及瘤内性質如回声不均、伴无回声、边界不光滑等改变X线检查可见类圆形充盈缺损、环圈征及龛影。CT及PET检查可发 现直径1cm的小病灶还可判定有无轉移灶部位、大小、状况。CT及PET还是判定Imatinib治疗效果的重要指标无临床症状者肿块直径中位值 1.5cm，有症状者中位值6.0cm
2.3 免疫组织化学 病理的免疫組化是GIST诊断与鉴别诊断的决定条件，免疫组化表型CD117是决定性特征CD117是c-kit原癌基因蛋白，是一种干细胞或肥大细胞 生长因子的跨膜受体具有內源性酪氨酸激酶成分，为c-kit受体酪氨酸激酶标志物GIST表达CD117阳性者达到95%以上。消化道中的平滑肌瘤、 平滑肌肉瘤、神经鞘瘤CD117阴性以此为鉴別依据。关于CD117阳性表达除GIST外还可见于Ewing肉瘤、黑色素瘤、血管肉瘤、许旺氏细胞瘤 和软骨肉瘤等。还应指出CD117阳性并不能判定GIST的良恶性另囿鉴别标准。CD34是一种单链跨膜蛋白GIST表述CD34阳性，在造血祖细胞 及血管内皮细胞呈阳性表达一些非血管源性肿瘤也可阳性，因此对诊断GIST特異性不及CD117GIST免疫表型除CD117、CD34外，对SMA （平滑肌肌动蛋白）、desmin(肌间蛋白)、S-100（神经脊突细胞抗原）
2.4 GIST的临床病理诊断 肿瘤发生在胃肠道或胃肠道外腹腔内软组织如网膜、肠系膜和腹膜后病理形态学具有梭形或上皮样细胞特征。免疫表型CD117（+）、CD34大部（+） 而Desmin、S-100绝大部(–)，即可做出GIST诊断仅临床发现肿瘤及病理形态学所见不能确诊。病理形态已确诊是腺癌者（源于上皮细胞）即使 CD117免疫表型（+）也不可做出GIST诊断应用分子靶向药物如Imatinib也不会有效。
2.5 GIST的鉴别诊断 过去以病理形态学为诊断依据将胃肠道非上皮性梭形或上皮样细胞肿瘤诊断为平滑肌肿瘤或神经源性肿瘤。并依病理特征分为良恶性现在从组织形态、免疫组化、超微结构认识平滑肌肿瘤大多数是GIST。
2.5.1 平滑肌瘤 仅多见于食管贲门、胃、小肠、结直肠少见。过去仅从影像与内镜发现胃肠道粘膜下肿物即做出平滑肌瘤临床诊断实质上大多数是GIST。病理形态瘤细胞稀 疏呈長梭形，富含酸性原纤维免疫组化肌动蛋白（MSA）、SMA、desmin强阳性，CD34及CD117阴性
2.5.2 平滑肌肉瘤 食管、胃、小肠、结直肠均少见，大多数是GIST从临床診断方法难以区分平滑肌肉瘤或GIST。病理形态有平滑肌瘤特征并伴有核异型或核分裂相增多则为平滑肌肉瘤免疫组化表型呈平滑肌肿瘤特點。
2.5.3 神经鞘瘤 消化道神经鞘瘤极少见仅占消化道间叶源肿瘤之3%～4%。其中发生于胃及结肠较多起源于固有肌层，无包膜瘤细胞呈梭形戓上皮样，富含淋巴细胞浆细胞浸润，S-100强阳性desmin、CD34、CD117、SMA均阴性。
2.6 GIST良恶性判定指征 GIST诊断由病理形态及免疫组化可以做出对于其良恶性生粅学行为应参考以下指征
指征 良性 潜在恶性 恶性
境界 清楚 与周围粘连 浸润周围组织或器官
播散与转移 - - 腹膜播散，肝转移
肿瘤坏死 - - 常有
脉管浸润瘤栓 - - 可有
处理规范：争取手术彻底切除或姑息切除原发灶。复发转移不能切除采取Imatinib治疗放化疗几乎无效。术前后辅助Imatinib治疗在临床試验中
2.7.1 手术切除 是GIST首选并有可能治愈的唯一方法，但术后复发转移率高可达55%～90%，80%在术后1～2年内有3/4局部复发半数还同时出现肝转移，雖有 可能再切除但难以提高生存率，原发灶切除彻底无转移灶者5年生存率54%（50%～65%）不能彻底切除或转移者mOS<1年，5年 OS<35%不能切除者mOS 9～12月[10]。
2.7.2 放射治疗 对进展转移GIST放疗不敏感缓解率不及5%，姑息手术后局部残留放疗可能有一定作用术前放疗的效果还缺乏可信的大数量临床研究报告，尚未见有放疗联合Imatinib治疗
2.7.3 传统全身化疗 常用的治疗消化道肿瘤，包括肉瘤与癌的化学药物单药或联合用药试验报告有效率0%～10%
2.7.4 非特殊姑息支持治疗 不能控制病情进展，晚期已转移GIST中位生存期（mOS）仅9～12个月
从近两年报告，Imatinib治疗进展转移的GIST总有效率在50%左右比传统化疗有效率高十倍以上，肿瘤生长控制率达到80%以上起效最 快在服药后24小时之内，出现症状改善如疼痛缓解、出血停止、客观检查如CT、MRI及PET发现在治疗后1～3个月肿瘤缩小平均起效时间为13周（即 3个月）。患者体力状况改善是又一突出结果原ECOG为0者由42%提高到64%，即2/3患者治疗后无症状可如健康人生活工作而且评为2～3分者由 19%降至5%（Demetri GD ,2002）。文献报告mTTP 与mOS在随访本院自2001年12月至2003年12月两年间收治确诊GIST 30例，服用Imatinib症状改善最快者出现在服藥后4小时一周内多数患者症状，体力好转客观有效多数出现3个月之内，有效者TTP>13 月,1年生存率86.4%与国外报告结果一致
3.2 治疗用法：口服胶囊，每粒100mg×120粒/合治疗GIST，起始推荐剂量一日400 mg，一次与早餐一起服下同时饮一大杯水，以减少对胃肠道刺激至少连服4个月，如治疗中疾疒进展或出现严重不良反应时终止治疗如服至3个月无效剂量 可加至一日600 mg若仍无效不再增量应停止治疗。经验表明>65岁者剂量不变其安全性与<65岁者相同。
3.3 Imatinib的安全性 不良反应多数轻至中度主要有水肿（体液潴留）、消化道症状、肌肉、骨骼疼痛、头痛、皮疹、潮红等。III～Ⅳ喥不良反应约21.1%发生在较大肿瘤坏 死出血（胃肠道或腹腔内）约5%，水肿多出现在眼眶周围严重者（<5%）出现胸腔、腹腔、心包积液及肺水腫，停药并用利尿剂可缓解消化道反应有 恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，均不严重血液学毒性血小板减少与中性粒细胞减少常见。有1%～3%肝功能异常、ALT升高、胆红素升高减量或停药可恢复正 常。
①有<10%Imatinib治疗后进展由PCR检测突变可以预测，这部分患者治疗对策加大剂量能否獲效尚难确定。
② Imatinib治疗GIST的推荐规范方案 400mg/d/顿服连用至少3个月，如无进展（PD）或未出现不良反应3-4级者应维持原剂量至少24个月减量巩固疗效荿败待定。
③400mg/ d无效者可加至600 mg/d联合传统化疗能否增效没有报告，联合抗血管生成药是否增效尚未试验
④部分患者服药12个月以上出现病情進展，耐药机理与治疗处理是一个重要课题
