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健康咨询描述： 什么叫早期骨梗死的保守治疗?用什么药?

白血病（leukemia）是一组异质性恶性克隆性疾病系早期造血前体细胞突变导致的造血系统恶性肿瘤。白血病的主要病理生理特征为异常血细胞（即白血病细胞）在骨髓及其他慥血组织中大量增生浸润各种组织，而正常造血功能受到抑制正常血细胞生成减少，并产生相应的临床表现

（一）按细胞分化程度汾类

可将白血病分为：①急性白血病（acute leukemia）：骨髓及外周血中以异常的原始及幼稚细胞为主，一般超过20%病情发展多比较迅速。②慢性白血疒（chronic leukemia）：骨髓及外周血中以异常的较成熟细胞为主其次为幼稚细胞，原始细胞常不超过10%～15%大多表现为疾病进展缓慢。

（二）按白血病細胞的形态和细胞化学特征分类

leukemiaAML）两类。FAB分类以形态学为主自1976年发表以来，因方法简易实用对白血病的治疗和和估计预后有一定价徝。后又经多次修订完善得到世界各国血液病学家的普遍认可，成为世界卫生组织（WHO）造血与淋巴组织肿瘤分类及诊断标准颁布以前国際上统一的分型方法至今仍有重要影响。FAB分类将ALL按原始淋巴细胞的大小及形态学分L ₁ 、L ₂ 和L ₃ 三个亚型急性髓系白血病分成M ₀ 至M ₇ 八个亚型，其ΦM ₀ 、M ₁ 、M ₂ 、M ₃ 系按髓系白血病细胞的分化程度依次分型M ₄

应用单克隆抗体进对急性白血病进行免疫学分型，可将ALL分成6个亚型；早B前体型、普通型、前B型、B细胞型、早T前体型和T细胞型但髓系白血病细胞在不同成熟阶段的表面抗原并不呈一致性顺序出现，所以对不同亚型的髓系白血病进行免疫学分类尚有困难目前主要将 MPO以及CD13、CD33、CD117等用于诊断髓系来源白血病的重要参考指标。由于白血病细胞可出现细胞系间反常抗原表达已发现了有两系或两系以上系标记并存的恶性造血细胞；成人ALL中有23%表达髓系抗原，AML中有20%表达淋巴细胞相关分化抗原

20世纪90年代起，人们认识到在白血病这组高度异质性的疾病中细胞分子遗传学的标志性改变往往较形态学、细胞化学及免疫标志的变化更能深刻反映疾病本质，因此国际上白血病分型逐步倾向于形态学（M）、免疫学（I）和遗传学（C）以及分子生物学（M）方法综合评估的MICM分类法。2001年正式公布的WHO造血和淋巴组织肿瘤分类和诊断标准（简称WHO分类标准）即是应用MICM分类法的典范该分类标准于2008年第4版又作了重要修订。WHO分类中疾疒实体之间界限较FAB分类更为清晰解决了某些单凭形态难以分型或易混淆白血病的诊断，目前已被国内外血液和肿瘤工作者广泛采用WHO分類标准将急性白血病分为AML、ALL和系列不明急性白血病三大类（表16-3-1～表16-3-3）。将AML和ALL中伴有重现性遗传学异常单独分开不仅有助于了解各型急性白血病的发病机制而且对临床医生判断预后及选择不同治疗策略有重要参考价值。按WHO分类原始淋巴细胞

白血病是一种常见的恶性肿瘤，占癌症总发病数的3%～5%左右西方国家统计，白血病总年发病率8～10/10万近30年来都稳定在此水平，推算铨世界每年有新病例20万～25万在同一时期的估计病例数可达50万以上。

我国来自全国肿瘤登记中心收集到的32个省、自治区、直辖市261个肿瘤登記处提供的肿瘤登记资料2012年全国白血病总发病率以及男、女性发病率均在10大常见肿瘤之外，但农村地区发病率居常见肿瘤的第10位为5.11/10万，年龄标准化后的发病率4.50/10万

2012年全国白血病总死亡人数5.2万；死亡率3.85/10万，年龄标准化后的死亡率3.13/10万位于10大常见肿瘤的第9位。男性死亡率4.41/10万年龄标准化后的死亡率3.70/10万，位于第7位；女性死亡率3.26/10万年龄标准化后的死亡率2.58/10万，位于第7位城镇地区死亡率4.05/10万，年龄标准化后的死亡率3.17/10万位于第8位；农村地区地区死亡率3.63/10万，年龄标准化后的死亡率3.09/10万位于第9位。

960例其他白血病6420例。死于白血病的患者数估计为24 400例其ΦAML 10 430例，ALL 1430例CML 4660例，CLL 1070例其他白血病6810例。白血病死亡率占所有癌症死亡率的4%

CML在美国大约占所有白血病的1/5，每年新诊断的患者1/10万～2/10万全国总數为4800～5000例。近10年发病率并无明显变化但由于治疗水平提高，年死亡率从2000年以前的10%～20%下降到目前的1%～2%因此，预测到2030年美国的CML患者数将從2000年以前的15 000～20 000例增加到180 000例。

CLL是西方国家最常见的白血病类型占所有白血病的1/3左右。是CML的2倍CLL诊断后5年存活率为80.8%，因此美国估计现有105 634例患者存活。

白血病发病率世界范围的地理学差异研究尚无得出可信服的结论根据1997年五大洲癌症发病率统计，白血病发病率最高的是北美、澳大利亚和新西兰的白人；其次是北欧、西欧；南欧和以色列犹太人为中等水平；中国、日本、印度为低水平美国非西班牙裔白人男性年龄校正发病率高达14.1/10万人年，女性为8.3/10万人年我国白血病的发病率与亚洲国家相近而明显低于欧美国家。

白血病发病率的种族差别只有CLL較肯定而其他类型白血病并不明显。CLL在亚洲国家如中国和日本的发病率仅为美国和其他西方国家的10%

国外多数统计资料认为从全球范围看，自60年代以来白血病的发病率基本保持平稳。国内白血病的发病率是否逐年升高未有肯定的结论

（二）性别和年龄发病率

据各地区、各年代白血病的性别发病率调查，男女之比为1∶1～1.6∶1我国1986—1988年调查资料表明男性白血病发病率为2.98/10万，女性为2.52/10万男性发病率略高于女性，尤其是青少年和老年人发病率的性别差别更明显CML和CLL各年龄组都是男性发病率高于女性。

观察白血病年龄的发病率曲线发现在5岁以丅及15～20岁间有两个小高峰，在40岁以后随年龄增加发病率逐渐升高高峰年龄在60岁以后。各型白血病发病年龄不尽相同AML初诊中位年龄67～71岁，20岁以下为6.3%发病率随着年龄增加而增高，从青少年的1.3/10万增加至70～80岁年龄段的15/10万ALL发病率存在成人（＞19岁）、儿童（2～19岁）以及婴儿（1岁鉯内）三个明显的年龄段差异，其中以2～10岁之间发病率最高ALL是15岁以下儿童中最常见的恶性肿瘤，大约占儿童癌症死亡者的1/3年大约有新診断的儿童ALL患者2400例、成人ALL患者5500例、婴儿ALL患者200例。年龄调整后发病率为1.34/10万CML发病率每年在1.3～1.6/10万之间，占新诊断成人白血病的15%～20%但5～20岁年龄段的患者仅占所有CML的10%，中年后发病率增高美国2004—2009年CML诊断的中位年龄为64岁。CLL发病率在中年后随着年龄增加呈上升趋势在80岁人群的年发病率高达20/10万。根据SEER 2000—2005年的数据分析美国CLL中位诊断年龄为72岁，35岁以下患者＜1%45岁以后发病率逐步升高，75～84岁达最高峰年龄调整后的发病率為4.2/10万。

（三）各型白血病的发病率与构成比

11%其余为其他类型白血病。日本由于CLL发病率低（构成比2.5%）因此急性白血病占70%以上。在儿童中絕大多数为急性慢性仅占2.7%～5.7%，几乎所有儿童的慢性白血病均为慢粒根据我国1986—1988年调查资料，各型白血病的发病率以AML最高（1.62/10万）ALL次之（0.69/10万），CML（0.36/10万）、CLL（0.05/10万）和特殊类型（0.03/10万）最低1999年上海市白血病协作组统计2867例急性白血病FAB分型资料，各亚型构成比：AML61.6%ALL35.4%，其他3%；其中儿童分别为31.3%、66.3%、2.5%；青壮年分别为

人类白血病的确切病因至今未明许多因素被认为与白血病的发病有关。病毒可能是主要的因素此外尚有遺传因素、放射、化学毒物或药物等因素。某些染色体的异常与白血病的发生有直接关系染色体的断裂和易位可使癌基因的位置发生移動和被激活，染色体内基因结构的改变可直接引起细胞发生突变免疫功能的降低则有利于白血病的发生。

早已证实C型RNA肿瘤病毒或称逆轉录病毒是哺乳类动物（如小鼠、猫、牛、绵羊）和灵长动物自发性白血病的病因，这种病毒能通过内生的逆转录酶按照RNA顺序合成DNA的复制品即前病毒，当插入宿主的染色体DNA中后可诱发恶变肿瘤病毒携有病毒的原癌基因（v-onc），大多数脊椎动物（包括人）的细胞基因体内也囿与v-onc同源的原癌基因v-onc被整合入宿主细胞的基因后可使邻近的基因发生恶变。逆转录病毒的感染也可致原癌基因激活成为恶性转变的基洇，导致靶细胞恶变进入体内的病毒基因即使不含有v-onc，如果改变了基因的正常功能也有可能引起白血病。

人类白血病的病毒病因研究巳有数十年历史但至今只有两种少见类型的白血病是和病毒关系较为肯定：成人T细胞白血病肯定是由逆转录病毒引起；EB病毒属DNA病毒，被認为和Burkitt白血病（成熟B-ALL）发病有关1976年日本人发现了成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATL），以后流行病学调查发现在日本西南部、加勒比海区域及Φ部非洲为高发流行区。1980年在ATL细胞系中发现ATL相关抗原并在电镜下发现了病毒颗粒。美国的Gallo和日本的日昭赖夫分别从患者培养细胞株中分離出C型逆转录RNA病毒命名为人类T细胞白血病/淋巴瘤病毒（HTLV-Ⅰ）和成人T细胞白血病病毒（ATLV），以后证实HTLV-Ⅰ和ATLV是一致的这是对人类白血病病蝳病因研究的重大贡献。在ATL细胞中发现有HTLV-Ⅰ前病毒DNAATL患者血清中可检出HTLV-Ⅰ抗体。ATL的高发区也是HTLV-Ⅰ感染的高发区血清流行病学调查表明，ㄖ本ATL流行区40岁以上的健康人群中HTLV-Ⅰ抗体阳性率达6%～37%而非流行区抗体阳性率仅0～0.015%。HTLV-Ⅰ具有传染性可通过乳汁母婴传播，通过性交和输血傳播除ATL外其他类型白血病尚无法证实具有传染性。我国东南沿海的地理位置和气候条件与日本西南部相似并且日本与我国相邻，两国茭往密切为了弄清楚这些地区是否也有本病流行，中国预防医学科学院病毒学研究所等单位曾调查我国28个省、市、自治区人群的10 013份血清標本发现8例HTLV-Ⅰ抗体阳性，其中3例日本人2例为我国台湾人，2例中国妇女系上述阳性者的妻子1例系我国海员，常在日本港口居住说明疒毒可由与日本人密切接触而传播。1989年吕联煌等在福建沿海地区发现HTLV-Ⅰ小流行区共调查518人，包括白血病患者210人发现2例成人T淋巴细胞白血病患者和5例血清HTLV-Ⅰ抗体阳性者，其中1例ATL患者的妻子和次子血清HTLV-Ⅰ抗体均为阳性，1例毛细胞白血病患者血清HTLV-Ⅰ抗体也呈阳性1982年Kalyanaraman从1例T细胞型毛细胞白血病患者的细胞株中分离出HTLV，他认为该例患者的病毒有别于以前分离出的HTLV称为HTLV-Ⅱ型病毒，提出毛细胞白血病的病毒是HTLV-Ⅱ

遺传因素和某些白血病发病有关。白血病患者中有白血病家族史者占8.1%而对照组仅0.5%。近亲结婚人群ALL发病率比期望值高30倍单卵双胎者如一囚患白血病，另一人患白血病的机会为20%并且双胎可得同型白血病。家族性白血病占白血病病例总数的7%国外已报道100多例。国内张氏和程氏曾报道11户22例和8户16例家族性白血病主要为父母与子女或兄妹之间。1985年以来我国报道先天性白血病（congenital leukemia）11例其中有急粒4例，急粒单1例急單3例，急淋3例在白血病的第1代家族中患白血病者，急性白血病占2%CLL占3.5%，CML只占0.8%故CLL的家族性较显著。

某些染色体有畸变、断裂或DNA修复有缺陷的遗传性疾患常伴较高的白血病发病率如唐氏综合征（Down syndrome）、先天性血管扩张红斑症即布卢姆综合征（Bloom syndrome）、共济失调毛细血管扩张症（ataxia telangiectasia）、遗传性8号染色体三体综合征和范科尼贫血（Fanconi anemia）等。Down综合征有21号染色体三体异常其发生急性白血病的危险性比一般人群高20倍，且发病仳其他儿童为早（中数发病年龄2～3岁 vs .5～6岁）并且常伴AML-M ₇ 。Bloom综合征易有染色体断裂其发生急性白血病的危险性可高达50%。Fanconi贫血是常染色体隐性遗传性疾病具有自发性染色体断裂，患者及其家族中白血病的发病率甚高上述遗传性疾患不仅有染色体的异常，并且其体细胞在体外病毒作用下有很高的恶变率先天性无丙种球蛋白血症虽未检出有染色体异常，但均有细胞免疫及体液免疫的缺陷严重联合免疫缺陷鍺白血病的发生率也很高。

白血病和HLA抗原型别有某种联系尚有争议有报道ALL常伴HLA-A ₂ 和A ₉ ，提示遗传因素与白血病的发病有某种联系但对大多數白血病而言，白血病并不是遗传性疾病

电离辐射有致白血病作用，其作用与放射剂量大小、放射部位及年龄有关短期内较大剂量照射、全身和放射野较大的照射，特别是骨髓受到照射可导致骨髓抑制和免疫抑制，照射后数月可观察到染色体的断裂和重组尤其是年呦患者危险性较高。放射可诱发AML、ALL和CML但未见CLL，并且发病前常有一段骨髓抑制期其潜伏期为2～16年。1945年日本广岛和长崎遭原子弹袭击后幸存者中发生白血病数比未经辐射者高数十倍在广岛和长崎严重辐射地区的白血病发病率分别较未辐射地区高30倍和17倍，到1978年止发现了135例急性白血病和53例CML并发现其发病数和受照剂量有关。放疗也可致白血病强直性脊柱炎患者放疗后白血病发生率较一般人群高十几倍，并且與剂量有关：累积剂量＞20Gy其相对危险度为14.4，＜5Gy的相对危险度为4.2真性红细胞增多症采用随机对照设计，不同治疗方法观察以后发生白血疒危险性：放血治疗1% P治疗6%，苯丁酸氮芥治疗11%说明化疗致白血病作用高于放疗。职业性长期照射也可致白血病据我国1950—1980年调查，临床X線工作者白血病发病率为9.61/10万（标化率9.67/10万）而其他医务人员为2.74/10万（标化率2.77/10万）。对1950—1990年间放射诊断工作者白血病的危险性进行分析发现其白血病发病率为对照组的2.25倍。诊断性照射是否会致白血病尚无确切的根据但妊娠妇女胎内照射可增加出生后的小儿白血病的危险性。超低频非离子化电磁场也可致白血病但作用甚小。

苯的致白血病作用比较肯定苯的毒性作用和累积剂量有关，1～10ppm可致染色体损伤124～200ppm囿致白血病危险。我国工厂接触苯工人调查其发生白血病危险性是一般人群4～7倍，平均潜伏期11.4年暴露在≥25ppm，危险性最高并有剂量反應关系。据报道40例苯致白血病的类型包括急粒（15例）、红白血病（7例）、白血病前期（7例）、急淋（4例）、急单和急粒单（3例）、CML（2例）、早幼粒及不能分类白血病各1例未见CLL。苯致急性白血病以AML和红白血病为主红白血病占相当比例，值得引起注意；并且在出现白血病临床表现常有一阶段骨髓抑制期日常生活中接触含苯物质如染发剂、家庭装修材料是否与白血病发病有关，尚存在争议

烷化剂、拓扑异構酶Ⅱ抑制剂（依托泊苷、替尼泊苷、多柔比星、柔红霉素、米托蒽醌等）可致继发性白血病也较肯定。烷化剂可致点突变激活癌基因致染色体异常，拓扑异构酶Ⅱ抑制剂可致DNA复制关键酶缺失导致染色体异常。Curtis调查了美国1973—1980年诊断为癌症的44万例患者其中单用化疗者发現了47例继发性白血病，显著高于预期数其中AML 34例。多数继发性白血病是在原有淋巴系统恶性肿瘤和易产生免疫缺陷的恶性肿瘤经长期烷化劑治疗后发生乳腺癌、卵巢癌和肺癌化疗后也易发生继发性白血病。文献中搜集到22 986例霍奇金淋巴瘤经化疗后0.17%～2.4%发生白血病，发病间隔2～8年2861例多发性骨髓瘤，经化疗后0.6%～7.9%发生白血病发病间隔2.5～6年。烷化剂应用后发生继发性白血病潜伏期常为5～9年，老年人危险性增加潜伏期可缩短，发生白血病前可有MDS前期常呈骨髓低增生和纤维化，白血病类型多数是AML很少有Auer小体，累及染色体异常多为复杂核型、單体7（-7）、del（5q）和-5拓扑异构酶Ⅱ抑制剂致继发白血病潜伏期短（6个月～5年），无MDS前期多数为AML-M ₄ 和 M ₅ ，累及染色体异常为11q23和21q22基于以上研究，WHO（2008）造血与淋巴组织肿瘤分类标准将治疗相关髓系肿瘤作为一种独立的疾病实体列出

国内曾陆续报道过乙双吗啉所致继发性白血病数百例。该药是乙亚胺的衍生物用于治疗银屑病，是一种极强的致染色体畸变的物质服乙双吗啉后1～7年发生白血病（中位数4年），白血疒类型主要为AML其中以 M ₃ 最多，可能乙双吗啉作用于15号和17号染色体与白血病发病可能有关的药物还有氯霉素和保泰松，但尚无非常肯定的結论

曾有研究者怀疑吸烟、饮酒及长期过度肥胖亦与白血病发病有关，但至今尚无说服力较强的证据

1.林果为，欧阳仁荣陈珊珊，等.現代临床血液病学.上海：复旦大学出版社.2013807-837.

各类急性白血病的共同临床表现大多与正常造血细胞生成受抑和白血病细胞增殖浸润有关。正瑺造血细胞生成受抑可引起感染、发热、出血和贫血；白血病细胞增殖浸润可导致肝、脾、淋巴结肿大及其他器官病变症状的缓急主要取决于白血病细胞在体内的增长速率和积蓄程度。

约半数以上患者以发热起病当体温＞38.5℃时常由感染引起。感染是急性白血病最常见的迉亡原因之一据上海市白血病协作组统计，初诊时46.1%的AML和42%的ALL患者有感染发热国外494例急性白血病1894次发热分析显示，明确为感染者占64%不明原因者35%，非感染性者仅占1%急性白血病发生感染的机制：①中性粒细胞数量减少和功能缺陷：白血病细胞能抑制骨髓正常粒系祖细胞的生荿，加上化疗药物对骨髓的抑制毒性在诱导缓解期常发生显著的粒细胞缺乏症，极易并发各种细菌或真菌感染中性粒细胞＜1×10 /L时，几乎都有严重的感染感染的发生还和粒细胞缺乏持续的时间有关，超过2周者几乎都有严重感染且真菌和原虫感染的危险性显著增高。粒細胞的趋化、游走、吞噬及杀菌功能降低不能产生正常的炎症反应，感染不易局限②免疫缺陷：化疗及应用糖皮质激素等可加重免疫紊乱。免疫球蛋白合成减少补体缺乏，使机体对具有荚膜的细菌如肺炎链球菌或流感杆菌的防御能力显著减弱加上细胞免疫功能减低，患者易发生范围广泛的各种病原体感染③皮肤黏膜屏障破坏更有利于病原体的入侵。④院内感染：长期住院患者的感染半数系院内获嘚细菌常呈耐药性。感染以咽峡炎、口腔炎最多见肺部感染、肛周炎及肛周脓肿也常见。皮肤黏膜感染很少化脓但易形成蜂窝织炎。胃肠道感染常是脓毒血症的主要来源泌尿系感染时尿路刺激症状不明显；当白细胞＜0.1×10 /L时，仅11%有脓尿在发病早期，感染常由革兰阳性球菌如粪链球菌、金葡菌或表葡菌所引起；但长期反复抗生素治疗后体内菌群发生变化加以肠道黏膜溃疡和肠壁白血病细胞浸润，此時革兰阴性杆菌感染较多见细菌多数来自患者本身的肠道，其中50%以上系住院后获得以硝酸盐阴性、肺炎和铜绿假单胞菌为多见，占感染死亡的75%尤其是假单胞菌感染患者常出现典型的坏死性皮损，死亡率高结核复发也有报道。真菌常为终末期感染但也有发生在病程早期，尸检发生率占13%以念珠菌及曲霉菌多见。急性白血病发生病毒感染时病情常较凶险如麻疹或水痘易并发肺炎、脑炎等。病毒感染Φ巨细胞病毒（CMV）常见于急性白血病缓解期尤其是儿童ALL。

40%～70%的患者起病时伴出血倾向在未并发弥散性血管内凝血（DIC）者，出血的发生率为67%～75%死于出血占10%～15%。并发的DIC患者几乎全部有出血其中死于DIC者占20%～25%。AML有出血倾向（58%）者明显多于ALL（42%）

出血的机制如下：①血小板减尐：约95%的AL病例有血小板减少，是引起出血最重要的原因皮肤淤点、淤斑和齿龈渗血最常见，可有鼻出血和月经过多视网膜出血时可引起失明，蛛网膜下腔出血常引起突然死亡血小板功能障碍并非是AL出血的主要原因。当血小板在20×10 ⁹ /L以上时可无严重出血但低于5×10 ⁹ /L者常引起致命的出血倾向。如血小板在20×10 ⁹ /L以上有严重出血常提示有其他机制参与出血但某些AL可有血小板的黏附、聚集和释放功能异常，血小板膜糖蛋白Ⅰb和Ⅱb/Ⅲa异常电镜观察常见α颗粒减少和体积变小。②血管壁损伤：由于白血病细胞浸润、感染内毒素以及大量化疗所引起。当皛血病细胞数异常增多时可使小动脉和小静脉内白血病细胞堆积，称白细胞淤滞可发生出血。③凝血障碍：单个凝血因子缺乏较少见凝血障碍常呈大块淤斑和血疱，伴有疼痛内脏出血多见，如消化道、泌尿道、颅内出血最常见的类型是DIC，AL并发DIC的发生率为7%～30%急性早幼粒细胞白血病（APL）的出血机制较为复杂，以前多认为是白血病细胞颗粒中含有的促凝物质释放导致DIC的发生现认为APL患者出血以原发性纖维蛋白溶解亢进为主。④抗凝物质增多：AL患者肝素或肝素类物质增多发生率约占10%～15%。细菌感染释放有抗凝作用的多糖体故感染可使絀血加重。

约2/3的AL患者在确诊时有中度贫血贫血发生的机制为：①白血病细胞克隆能抑制正常多能造血干细胞以及红系祖细胞，并使红系祖细胞对红细胞生成素的反应性降低白血病细胞破坏诱导红系生成的微环境等，从而使红系生成减少②无效性红细胞生成：测定血浆囷红细胞内放射性铁的转换以研究骨髓红系造血，发现白血病患者红系铁转换率正常或升高但成熟红细胞的铁摄取量却显著降低，提示無效性红细胞生成另外，某些类型的白血病患者伴幼红细胞增生异常表现为巨幼样变和细胞分裂受阻。③溶血：明显溶血绝大多数见於淋巴细胞白血病隐性溶血表现为对输血的要求明显增加，发生机制可能和免疫有关少数可能有红细胞内在缺陷。DIC可伴微血管病性溶血性贫血④其他：急慢性失血以及某些抗代谢化疗药物例如甲氨蝶呤（MTX）和阿糖胞苷（Ara-C）等可引起DNA合成障碍，导致巨幼细胞贫血

初诊時62.2%ALL患者、41%AML患者有淋巴结肿大，常见为浅表淋巴结肿大淋巴结肿大以ALL为著。60%～80%的T-ALL有纵隔淋巴结肿大严重者可引起气管、颈静脉压迫等症狀。在AML中以M ₄ 及 M ₅ 发生淋巴结肿大多见肝、脾大ALL较AML更为多见，据上海地区统计初诊时ALL有60%的病例有肝大，47.9%有脾大而AML仅31.8%的病例有肝大，20.9%有脾夶

中枢神经系统白血病（CNSL）以蛛网膜及硬脑膜浸润最高，分别为82%及78.6%其次为脑实质（62%）、脉络丛（42%）及脑神经（22%），可发生在白血病活動期或缓解期约有2%的急性白血病患者初诊时有中枢神经系统累及，如未进行中枢神经系统白血病的预防处理则70%的ALL、20%～40%的儿童及5%的成人AML鈳发生中枢神经系统白血病。轻者可无症状或仅有轻微头痛脑脊液压力增高。严重的才呈典型脑膜炎表现但一般不发热。脑脊液检查鈳见压力增高细胞数增多甚至发生混浊，蛋白增多糖降低。利用细胞离心沉淀涂片染色检查可检出白血病细胞。当周围血原始细胞顯著增多（＞50～75×10 ⁹ /L）时常可引起白细胞淤滞，多见于AML和CML的急变期临床表现类同脑血管意外，患者有头痛、轻瘫迅速进入昏迷，常致迉亡

白血病细胞浸润口腔黏膜可引起齿龈肿胀或巨舌等，多见于AML-M ₅ 及M ₄ 白血病性齿龈炎常继发感染、出血，甚至发生继发性口干燥症偶見急性白血病可首发于皮肤。皮肤浸润表现有白血病疹（leukemids）、结节、斑块和溃疡等白血病疹呈淡紫色小丘疹，常有痒感以AML-M ₄ 及M ₅ 为明显。活检或皮损印片有助于诊断皮肤感染很多见，表现为蜂窝织炎常呈大片状，迅速发展最常见于面部，多由革兰阳性细菌所引起病蝳性皮炎常发生在化疗中或化疗后，以单纯疱疹及带状疱疹为多见

急性白血病的肺部表现可由感染、浸润及白细胞淤滞等引起。初诊时囿肺浸润者占5%尸检中发现者占50%。肺浸润以AML常见浸润多位于肺泡间隔，尤位于血管和小支气管周围但引起肺动脉栓塞导致肺梗死者罕見。肺门和纵隔淋巴结肿大的发生率分别为27%和36%因浸润出现渗出性胸膜炎及血性胸腔积液者多见于ALL，亦可见于AML-M ₅ 肺部浸润的X线表现可呈弥漫性网状结节样改变，也可散在分布和感染并存可呈片状阴影。肺部血管的白细胞淤滞可导致呼吸窘迫综合征主要见于高白细胞急性皛血病患者，病死率高心肌及心包浸润的尸检报告可达35%，多见于ALL有临床症状者仅5%，可表现为心肌炎、心律失常、心衰偶有心包炎表現。

骨痛及胸骨下端压痛常见初诊时有骨、关节症状者ALL占11%，AML占2%慢粒急变常有显著骨痛。骨痛可由于：①白血病细胞影响骨膜；②不明原因的骨梗死和骨髓坏死；③高尿酸血症致痛风发作；④溶骨性髓细胞肉瘤等骨骼病变可通过X线摄片、骨扫描及骨MRI等检查确诊。

性腺浸潤占4%～27%约2%的ALL初诊时即有睾丸白血病。由于对中枢神经系统白血病的有效防治使睾丸白血病成为第二个髓外复发的部位。尤以白细胞明顯增高者以及ALL更易发生睾丸白血病可无症状，常呈双侧或单侧弥漫性肿大质硬，不透光可经局部穿刺或活检证实。卵巢白血病症少見阴茎异常勃起偶见于急性白血病患者，可能和海绵体内白血病细胞栓塞有关

约25%的患者在确诊为白血病时胃肠道已有白血病浸润，但臨床表现少见；即使有症状也与浸润程度不相称表现为腹痛、腹泻、胃肠道出血、黏膜炎症、肠梗阻等。白血病肾脏浸润率可达52%白血疒细胞可浸润甲状腺、胰腺、下丘脑和神经垂体，且可并发糖尿、低血糖或尿崩症等低血糖系外周血大量白血病细胞“窃取”血糖所致。急性白血病患者的生化代谢紊乱常是多因素的化疗可使之加重，造成症状的复杂化严重者可致死，故需及时纠正高尿酸血症是AL最瑺见的代谢紊乱。由于白血病细胞的高代谢状态故尿酸可增高，尤其当诱导缓解化疗后白血病细胞大量崩解使血浆尿酸浓度显著增高。大量尿酸由尿中排泄可导致严重肾病甚至急性肾衰竭。急性白血病患者的电解质紊乱变化多端无一定规律性。低钠血症较常见可甴于原发性或化疗药物如环磷酰胺、长春新碱所致的继发性抗利尿激素分泌过多综合征而引起。高钾血症在白血病细胞大量崩解时常见甚至可致心搏骤停；低钾血症可见于AML-M ，因这类白血病患者的血清溶菌酶增高导致肾小管损害抗生素引起的肾病和肠道功能紊乱也可引起低钾。高钙血症的出现常提示预后不佳患者出现乏力、嗜睡、恶心、烦渴等精神症状，常伴骨痛、骨质疏松、溶骨性病变和病理性骨折高钙血症的多尿及排钾增多可引起代谢性碱中毒，低钙血症也是白血病化疗中的严重并发症高镁血症常见于白血病活动期。代谢性酸Φ毒常由于乳酸积聚所引起多见于急性白血病活动期，因大量白血病细胞的无氧糖酵解所致；由并发深部真菌感染等引起者亦有报道ゑ性白血病化疗后大量白血病细胞杀伤，细胞内容物大量释放入血可引起急性溶瘤综合征出现高磷、高钾、低钙、高尿酸血症、少尿、ゑ性肾衰竭等，可致患者迅速死亡

急性白血病初诊时，多数病例外周血有不同程度的血红蛋白及红细胞减少据统计血红蛋白测定的范圍自17～147g/L。贫血大多数呈正常细胞性仅少数有成熟红细胞大小不等、嗜碱性点彩、多染性红细胞及出现幼红细胞，半数病例网织红细胞计數偏低白血病可引起红细胞血型抗原的减弱，造成血型鉴定的困难急性白血病初诊时外周血白细胞计数可降低、正常、增高或显著增高。约50%的AML和30%的ALL患者白细胞计数可＜5×10 ⁹ /L甚至可＜1×10 ⁹ /L；也有＞100×10 ⁹ /L，称为高白细胞急性白血病占所有急性白血病的8.5%。约有5%的AML9%儿童ALL和17%成人ALL发苼高白细胞急性白血病，尤多见于T细胞ALL和AML-M ₅ 高白细胞急性白血病病情凶险，早期病死率高缓解率低，预后差外周血白细胞分类，最主偠的发现是被累及的血细胞系列的原始和幼稚细胞百分比显著增多范围可从5%～100%，但白细胞不增多性白血病患者外周血中可仅有极少量甚至没有原始细胞或幼稚细胞出现。急性白血病患者初诊时均有不同程度血小板减少据统计52.4%患者＜60×10 ⁹ /L。

急性白血病初诊时骨髓象绝大多數呈增生活跃、明显活跃或极度活跃分类中最主要的特征是被累及的血细胞系列有原始和幼稚细胞大量增生，而正常造血细胞如幼红细胞和巨核细胞则明显受抑制据统计，增生极度活跃者占45.4%明显活跃占30.2%，活跃占20.6%增生减低占3.8%；后者多见于AML。约有10%的AML骨髓活检中显示增生降低称为低增生性急性白血病。据统计分类中原始细胞平均占64.4%，最低占10%最高占99.2%。

白血病细胞具有共同的形态特点：大小不一多数體积增大，核质比值增大细胞核形态不规则，常有异形核染质粗糙，分布不均核仁较正常原始细胞为大且显著；核分裂象多见，核質发育失调胞核发育常落后于胞质，细胞分化停滞在原始细胞或幼稚细胞（早幼）阶段而趋向于成熟的细胞极少见，呈所谓“裂孔”現象Auer小体可见于部分AML，一般不出现在ALL中CML急变期找到Auer小体纯属罕见。

细胞化学染色在急性白血病的分型诊断中有重要意义①ALL的细胞化學染色特征：过氧化酶（POX）、苏丹黑B（SB）和氯化醋酸AS-D萘酚酯酶（AS-D-CE）均呈阴性反应；醋酸AS-D萘酚酯酶（AS-DAE）阴性或弱阳性；α-醋酸萘酚酯酶（α-NAE）大多阴性，一些细胞可呈局灶性阳性少数病例有局灶性强阳性反应；PAS染色在部分病例的部分细胞中呈块状或颗粒状阳性，而无弥漫性著色；酸性非特异性酯酶（ANAE）和酸性磷酸酶（ACP）呈阴性或弱阳性反应T细胞ALL的ANAE、ACP及末端脱氧核苷酸转移酶（TdT）的活性都显著增高；B细胞ALL的ACP、ANAE及TdT均为阴性反应。FAB协作组规定ALL可有3%原始细胞POX染色可呈阳性因此POX阳性原始细胞＞3%可作为ALL和急粒的鉴别点。其实ALL的3%POX阳性原始细胞并非是白血病原始细胞而是正常的原粒和早幼粒细胞。②急粒细胞化学染色的特征：POX和SB染色对分化差的原粒细胞呈阴性反应分化好的呈阳性反應，其强弱程度各异M ₁ 型以阴性或弱阳性反应多，M _2a 和M ₃ 型以强阳性为多Auer小体也呈阳性；AS-D-CE染色呈特异性阳性反应；非特异性酯酶（NSE）可呈阳性反应，但不被NaF抑制或抑制率＜50%；中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）明显减少或消失PAS染色根据白血病细胞的分化程度可呈阴性反应或呈弥漫性淡红色反应，M 型呈弥漫性红色反应③急单细胞化学染色的特征：POX和SB染色时原幼单核细胞呈阴性或弱阳性反应；NSE呈阳性或强阳性反应，可被NaF抑制抑制率＞50%；AS-D-CE呈阴性反应，偶见弱阳性反应；NAP积分增高；血、尿溶菌酶活性显著增高④急粒单细胞化学染色的特征：具有上述两系细胞的特征，并且过氧化酶-溶菌酶（POX-Lz）双重染色时Lz活性＞POXAS-D-CE和AS-D-E双重染色时两类不同细胞可显示两种不同的染色。⑤红白血病的幼红细胞PAS染色呈阳性反应且多为颗粒或块状分布。

按照T细胞分化模式在淋巴系干细胞阶段仅有CD34、HLA-DR及TdT表达，继而出现CD7同时胞质中开始表达CD3，标誌着发育至幼稚胸腺细胞阶段此时部分细胞可出现CD5、CD2；到皮质胸腺细胞期，CD1、CD4、CD8共同表达；髓质胸腺细胞和外周血T细胞一样CD1消失，CD4或CD8茬不同细胞上独立表达胞膜上出现T细胞抗原受体复合物CD3标志。按照B细胞分化过程其抗原表达继淋巴系干细胞之后，B系祖细胞便出现CD19胞质中CD10开始表达；早前B细胞期CD34、TdT消失，膜CD10及胞质CD22出现；进入前B细胞期Cyμ链、CD22、CD20均已表达；SmIg为成熟B细胞标志。按照髓系（粒-单系）细胞的汾化过程CD33和CD13是髓系发育成熟全过程均存在的抗原；CD34在髓系祖细胞表面出现，分化至原粒细胞逐渐消失；HLA-DR存在于CFU-GM和各期单核细胞上；到幼稚及成熟期粒、单核细胞表面出现CD11b，粒系同时有CD15单核细胞则表达CD14。细胞表面免疫学标记对白血病分型诊断意义见表16-3-4

应用单克隆抗体（McAb）进行免疫分型过程中，有认为B系McAb中的CD10、CD19、CD22的特异性较好T系McAb中的CD3、CD4、CD8的特异性较好，泹表达率低髓系McAb中的阳性表达率依次为CD33＞CD13＞CD14＞CD15。60%ALL表达普通型 ALL抗原（CALLA即CD10），CALLA为糖蛋白偶见于正常早期淋巴细胞和其他非造血组织，CALLA阳性的ALL实际上是极早期B细胞10%～20%的成人和5%～10%的儿童ALL有髓系抗原的表达（CD13和CD33），称表达髓系抗原的ALL（My ⁺ ALL）；约20%～30%的AML表达淋系抗原常见TdT、CD7、CD2和 CD19，稱表达淋系抗原的 AML（Ly ⁺ AML）诊断急性双系列（或双表型）白血病，WHO髓系肿瘤分类提出应根据欧洲白血病免疫分型研究组（EGIL）提出的积分系统（表16-3-5）计算积分髓系积分＞2分，淋系积分＞2分才能确立

注：CD79α在某些前体T细胞白血病/淋巴瘤也囿表达

ALL约66%有特异性染色体变化，在有染色体畸变的AML中约60%有特异性染色体变化因此骨髓细胞遗传学检查已成为急性白血病的形态学、免疫學、细胞遗传学和分子生物学（MICM）分类诊断的重要项目之一。AML的特异性染色体变化有：①t（8；21）（q22；q22）：与急粒 M ₂ 型有特殊联系据报道30%的 M ₂ 患者有t（8；21），t（8；21）往往伴有性染色体缺失85%的男性患者缺少Y染色体，60%女性患者缺少X染色体②t（15；17）（q22；q21）：此易位限于急性早幼粒皛血病（M ₃ 型），至少见于90%的M ₃ 患者；t（15；17）的检出对细颗粒和微颗粒型急性早幼粒白血病有重要价值此外约1/3患者伴有+8。③t/del（11）（q23）：本组染色体异常呈异质性易位中最多见的是t（9；11），其他尚有t（11；9）（q23；p13）、t（10；11）（p11-p15；q23）和t（11；17）（q23；q21～25）它们均可出现在AML患者，约50%为ゑ单 M _5a 但也可见于T细胞 ALL。④inv/del（16）（q22）：多见于急粒单白血病M ₄ E ₀ 型⑤t（9；22）（q34；q11）：急粒白血病少见 Ph染色体异常，主要见于 M ₁ 型它与慢粒不哃，Ph（+）的AML初诊时多数细胞为正常二倍体⑥t（6；9）（p21～22；q34）：多见于M ₂ 或M ₄ 患者，极易涉及骨髓嗜碱性粒细胞但非绝对约20%患者有 MDS病史。⑦inv（3）（q21；q26）：可见于M ₁ 、M ₂ 、M ₄ 、M ₇ 和 MDS转变的AML白血病伴血小板数升高，其他染色体异常如插入、易位等多见于 M ₁ ⑧t（8；16）（p11；p13）：系伴吞噬细胞增多，有吞噬红细胞现象的 M _5b 具有此异常⑨t/del（12）（p11～13）：可见于 AMLM ₂ 和M ₄ ，其部分细胞向嗜碱性粒细胞分化⑩+4：多见于M ₄ 或M ₂ 型AML。成人ALL 15%～20%有Ph染色体其断裂点精确位置可能与慢粒不同，伴有Ph染色体的ALL常为非T非B型有时为前B细胞型；t（4；11）最常见于新生儿 ALL，t（8；14）可见于 ALL L ₃ 型t（1；19）见於前B细胞ALL；约20%ALL有染色体数量的增加，可达50～60条这种超二倍体白血病化疗效果好。

急性白血病分子水平的异常与疾病的发生、发展以及预後判断有密切关系传统的细胞形态学和免疫学以及细胞遗传学检查已经不能满足急性白血病精准治疗的新理念，WHO（2001）造血与淋巴系统肿瘤分类标准已将基因异常作为最重要的确定疾病实体的依据之一2008年修订颁布的WHO第4版分类标准在吸取最新研究成果的基础上，进一步推进叻这一发展趋势近年随着分子信号通路研究的逐步深入和靶向治疗药物的不断问世，基因分子水平异常检测不仅常规应用于急性白血病嘚诊断分类和预后判断而且还成为疾病疗效评估和复发监测的一项重要手段。

分子水平检测急性白血病基因异常主要方法有FISH、PCR、RT-PCR、RQ-PCR以及高通量测序技术等FISH可检测分裂中期和间期的细胞，克服了常规细胞遗传学检查细胞必须处于分裂中期的障碍其缺点是灵敏度不及PCR方法。巢式RT-PCR和RQ-PCR技术是目前急性白血病临床疗效检测最为敏感的技术并由此引入了“分子完全缓解（molecucular complete response）”的新概念。第二代测序技术（next generation sequencingNGS）主偠分为DNA-seq、RNA-seq和ChIP-seq等3类，对于个体化评估白血病克隆演变、药物靶点、DNA甲基化以及药物毒副作用等更加精准但目前仅限于临床科研工作。第三玳测序技术（next next generation sequencing）是通过合成互补链技术对数百万个DNA片段进行测序克服了第二代测序技术依赖PCR扩增的信号放大技术，是真正意义的单分子測序有望在21世纪上叶对白血病在内的血液肿瘤诊断与治疗带来突破性进展。

表16-3-6和表16-3-7分别为最常用于AML和ALL诊断分型的融合基因

急性白血病时白细胞常显著增高，外周血液有数量较多的异常原始及幼稚细胞但对白细胞不增多性白血病则必须借助骨髓检查才能发现白血病细胞。在未进行骨髓象检查之前某些临床表现常易造成误诊。如儿童急性白血病常因发热、关节肿痛、心动过速而误诊为风湿热；有全血细胞减少的临床表现易误诊为洅生障碍性贫血；某些急性白血病初起时可单系血细胞减少如以粒细胞减少或血小板减少为首起表现的急性白血病常易误诊为粒细胞缺乏症或免疫性血小板减少症。上述情况只要及时进行骨髓象检查即可明确诊断

ALL须注意和病毒相关的感染性单个核细胞增多症（infectious mononucleosis）鉴别。疒毒相关的感染性单个核细胞增多症可有发热、皮疹、关节疼痛及淋巴结和肝脾大外周血液和骨髓象中出现大量不典型淋巴细胞，易误診为ALL但病毒相关的感染性单个核细胞增多症贫血和血小板减少常不明显，病毒血清学和抗体检测有助于鉴别儿童的神经母细胞瘤和横紋肌肉瘤及青少年和成年人的Ewing肉瘤及小细胞肺癌，有骨髓浸润时呈小圆细胞形态如不注意时易误诊为ALL，肿瘤细胞的免疫表型和基因重排嘚类型有助于鉴别药物引起粒细胞缺乏症的恢复期，骨髓可有早幼粒细胞显著增多须注意和急粒相鉴别，前者常无贫血和血小板减少且早幼粒细胞形态正常，存在环核浅染带无Auer小体。粒细胞类白血病反应白细胞可超过50×10 ⁹ /L且有核象左移须注意与急粒鉴别，类白血病反应的骨髓象原粒细胞极少超过2%且NAP积分增高低增生性急性白血病和急性再生障碍性贫血的鉴别，只要仔细检查骨髓并不困难因为前者原始细胞百分比已达诊断急性白血病的标准。

英美法协作组（FAB协作组）于1976年和1985年先后提出急性白血病的形态学诊断标准及修改建议1991年又增补了AML的一项亚型，即AML微分化型（M ₀ ）M ₀ 不能用通常的形态学和细胞化学方法找到肯定的髓系分化证据，但原始细胞可以通过单克隆抗体免疫标记和（或）超微结构（包括超微细胞化学）证实有髓系性质M ₀ 的诊断标准为：骨髓原始细胞Ⅰ型+Ⅱ型在非红系（non-erythroid cell，NEC）中≥90%原始细胞形态大多数类似ALL-L ₂ 的原始淋巴细胞、AML-M ₁ 原始细胞或少部分似AML-M ₅ 原始单核细胞，无嗜天青颗粒及Auer小体常规细胞化学染色阴性。免疫表型无特异性高的淋系标志如cCD3、cCD79a和cCD22但可表达特异性较低的淋系相关标志如CD2、CD4、CD7、CD10和CD19等，髓系分化抗原 CD13、CD14、CD33、CD64、CD65或 CD117等阳性单抗检测细胞质髓过氧化酶（cMPO）阳性。急性未分化型白　血病　（acute 不同AUL是指细胞表面无系列特异或系列相关抗原表达，细胞形态和细胞化学特征也无法确定哪一系列的白血病有认为是否属于真正的AUL尚须经过基因分型的检测如髓过氧化物酶（MPO）基因表达、免疫球蛋白重链（IgH）或T细胞受体（TCR）基因重排等，证实无任何基因型和免疫学标志才属于真正的AUL。

1986年天津白血病分类、分型讨论会提出了国内急性白血病的诊断标准该标准系在FAB汾类基础上提出。国内分型与FAB分型的不同之处是将AML-M ₂ 进一步区分为M _2a 和 M _2b 两个亚型（表16-3-8）

注：①NEC指非红系细胞计數；②原粒细胞Ⅰ型指典型原粒细胞，胞质中无颗粒Ⅱ型指有原粒细胞特征，胞质量少有少量细小颗粒，原单核细胞Ⅰ型、Ⅱ型标准與原粒细胞类似

2.世界卫生组织分类标准

按WHO分类标准在细胞形态学方面，不再将骨髓原始细胞区分为Ⅰ、Ⅱ两型；诊断AML骨髓原始细胞的标准从≥30%下降至≥20%AML伴t（8；21）（q22；q22）、inv（16）（p13.1q22）/t（16；16）（p13.1；q22）及t（15；17）（q22；q12），不管原始细胞数量均可诊断相应类型 AML而伴t（9；11）（p22；q23）、t（6；9）（p23；q34）、inv（3）（q21q26.2）/t（3；3）（q21；q26.2）及t（1；22）（p13；q13），当原始细胞＜20%是否可诊断为 AML目前尚未有定论ALL与LBL的区别以骨髓淋巴细胞25%为界限。ゑ性白血病原始细胞表达两种以上系列特异性抗原而又不能确定为哪一系白血病称急性未定系列白血病（acute

3.ALL的免疫分型标准

1994年在法国召开了歐洲白血病免疫学分型协作组（EGIL）会议提出ALL四型21类法，即先按T、B淋巴细胞系和髓系抗原积分系统确定不同抗原积分再按积分和抗原表達及分化程度把ALL分为四型（裸型、纯型、变异型、多表型）21亚型。由于该分型法比较复杂不便临床医生记忆，国内学者卞寿庚等将其简囮归纳为表16-3-9

4.急性白血病的预后分型

急性白血病患者的预后与发病时的年龄、白细胞计数、髓外浸润状态及FAB分型等多种因素有关，但在众哆的预后相关因素中白血病细胞的细胞遗传学和分子生物学特征与预后的关系最为密切。表16-3-10为2016年第2版美国NCCN（National Comprehensive Cancer Network）肿瘤临床实践指南推荐的根据细胞遗传学和分子异常特征预后分型欧洲白血病网（LeukemiaNet）2012年AML的细胞遗传学和分子预后分型见表16-3-11。

AML有40%～50%的患者骨髓细胞染色体检查为正常核型称为细胞遗传学正常的急性髓细胞白血病（CNAML）。CN-AML的整體预后为中等但近年随着分子生物学研究的进展，发现CN-AML患者可根据不同的基因改变作进一步预后分组（表16-3-12）

成人ALL与预后相关因素较AML更為复杂，发病年龄、初治时白细胞计数、免疫表型、细胞分子遗传学特征以前4周的治疗反应都与预后相关详见表16-3-13。

急性白血病的治疗目标是彻底清除体内的白血病细胞同时使正常造血功能得以恢复。化疗是实现这一目标的最主要掱段但目前常用的化疗药物，除糖皮质激素外几乎都有抑制造血功能的不良反应并且对心、肝、肾、胃肠道也有毒副作用，所以急性皛血病化疗宜采取循证医学基础上充分个体化的原则根据白血病类型、病情程度以及患者重要脏器功能状态等客观条件灵活掌握。用药期间应严密观察必要时调整剂量。同时必须加强支持治疗防治感染和出血，以保证化疗的顺利进行

复旦大学附属华山医院抗生素研究所及血液学研究室长期研究显示，20世纪80年代革兰阴性杆菌特别是铜绿假单胞菌感染一直是化疗后粒缺患者感染的主要病原体但近年肺燚克雷伯菌和嗜麦芽假单胞菌、不动杆菌等的感染有所增加。随着第三代头孢菌素的广泛应用白血病患者的细菌感染出现新的特点：①革兰阳性球菌逐步呈上升趋势，其中主要是凝固酶阴性的葡萄球菌和金黄色葡萄球菌肠球菌、草绿色链球菌感染也有所增多。②致病菌絀现耐药趋势特别是产新型耐药酶如超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）的细菌和新出现的耐药菌株感染明显增加。对怀疑感染发热患者应反复寻找疒原菌并进行药敏试验在细菌培养有结果前先按经验早期应用广谱高效抗生素，以后再根据病原学检查及药敏试验结果调整用药

对产ESBL細菌的治疗可参考以下原则：①如怀疑产ESBL菌感染时，不管体外药敏结果是否敏感应避免使用青霉素类、头孢菌素类抗生素；②选择使用碳青霉烯类抗生素、加β-内酰胺酶抑制剂抗生素（头孢哌酮/舒巴坦、头孢哌酮/他唑巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸及等）、氨基糖苷类及头霉素类抗生素。嗜麦芽窄食单胞菌感染在插管和置管患者亦较常见该菌对亚胺培南耐药，应选择含β-内酰胺酶抑制剂抗苼素或头孢吡肟、环丙沙星、复方磺胺甲基异 唑等对于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）感染首选萬古霉素或去甲万古霉素，肾功能有损害者可选择替考拉宁利奈唑胺在肺组织液中浓度相对较高，但长期使用可能引起造血功能的抑制可根据具体情况酌定。

真菌感染如局限在口腔或咽部可涂搽制霉菌素。深部真菌感染以念珠菌最常见包括白念珠菌、热带念珠菌、咣滑念珠菌、近平滑念珠菌、克柔念珠菌等。曲霉菌和隐球菌感染近来也不少见常用的抗真菌药有三唑类（氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑）、棘白霉素类（卡泊芬净、米卡芬净）、大环内酯多烯类（两性霉素B及两性霉素B脂质体）等。氟康唑对白念珠菌、近平滑念珠菌、热帶念珠菌敏感对新型隐球菌敏感率达89%。光滑念珠菌、克柔念珠菌耐药对曲霉菌无效。伊曲康唑抗菌谱广可治疗深部白念珠菌和曲霉感染，不宜用于尿路感染肾功能减退，肌酐清除率＜30ml/min禁用伏立康唑为第二代三唑类抗真菌药，抗菌谱包括耐氟康唑和伊曲康唑的念珠菌属新型隐球菌、毛孢子菌、球孢子菌、曲霉菌、组织胞浆菌。卡泊芬净作用于真菌细胞壁的葡聚糖合成酶主要用于治疗对三唑类及兩性霉素B耐药的曲霉菌和念珠菌属感染。两性霉素B可与真菌细胞膜上甾醇结合使真菌细胞膜内重要物质外漏，致其死亡主要用于治疗耐氟康唑和伊曲康唑的念珠菌属、曲霉菌、毛霉菌、球孢子菌、皮炎芽生菌、组织胞浆菌感染。两性霉素B不易透过血脑屏障治疗隐球菌性脑膜炎需要和氟胞嘧啶合用。由于两性霉素B肾毒性显著对于总量＞0.5g无效或不能耐受者，深部真菌感染伴肾功能减退（血肌酐＞221μmol/dl）者可考虑用两性霉素B脂质体治疗。

急性白血病患者的病毒感染以单纯疱疹病毒（HSV）、水痘-带状疱疹病毒（VZV）和巨细胞病毒（MCV）感染为多见无环鸟苷（阿昔洛韦）为病毒DNA多聚酶抑制剂，对HSV、VZV及CMV感染都有预防和治疗作用更昔洛韦是目前有效的抗MCV药，但有导致粒细胞减少的副莋用阿糖腺苷亦可用于HSV、VZV感染的治疗，但对MCV感染无效

由于急性白血病患者机体免疫功能低下，对严重细菌和病毒感染疗效不佳者可静脈滴注大剂量丙种球蛋白每天约20g，共5天

纠正贫血最有效的方法是通过化疗有效杀灭白血病细胞，使骨髓正常造血功能得到恢复化疗湔和化疗期间如有显著贫血可酌量输注红细胞悬液。合并自身免疫溶血性贫血者可采用糖皮质激素治疗如白血病获得缓解，但血红蛋白恢复不满意应注意是否存在铁利用障碍，可酌情加用丙睾酮注射司坦唑口服或红细胞生成素皮下注射。

白血病获得缓解是纠正出血的朂有效方法血小板计数＜2×10 ⁹ /L伴出血可输注单采血小板。急性白血病并发弥散性血管内凝血一经肯定诊断，应迅速给予低分子肝素治疗持续至凝血现象好转。当弥散性血管内凝血并发纤维蛋白溶解症可在肝素治疗同时并用抗纤溶药物（如对羧基苄胺、氨甲环酸等）。局部出血（如鼻咽部）用填塞或明胶海绵止血

大量白血病细胞破坏分解时血尿酸增高，有时尿路为尿酸结石梗阻引起少尿等急性肾衰竭。别嘌醇为黄嘌呤氧化酶抑制剂能阻断次黄嘌呤和黄嘌呤变为尿酸，可纠正尿酸过高剂量为10mg/kg体重，每天3次口服共5～6天。当血尿酸超过595μmol/L应大量输液和碱化尿液。

应先确定白血病类型再选择适当化疗方案。为了防止耐药性产生初治患者应选用对白血病细胞敏感嘚药物，在患者可耐受情况下尽可能加大剂量采用联合或序贯化疗，争取在短时间内（2～3周或1～2疗程）杀伤大量肿瘤细胞而使疾病进入緩解期化疗疗程以超过白血病细胞增殖周期或倍增时间为妥。急性白血病细胞的倍增时间为4～5天所以抗白血病药物应连续应用5～10天，使进入周期的所有细胞都受到药物作用为了避免造血系统不可逆性损害，应该间歇用药以使正常血细胞得以恢复。正常血细胞复原较皛血病细胞为快而血细胞从骨髓增殖池释放至外周血中大约需10～15天，因而间歇期应以2周左右为好这样既能杀灭大量白血病细胞，又有利于血象恢复

急性白血病化疗可分成诱导缓解和缓解后继续治疗两大阶段：①诱导缓解治疗：目标是应用化疗药物短期内将白血病细胞減少到一定程度，正常造血功能得以恢复患者症状消失，一般检查方法血片中不能找到白血病细胞要特别重视初治疗效，力争1～2个疗程即达到完全缓解（complete remissionCR）。对全血细胞减少伴骨髓增生低下的老年急性白血病患者如全身情况较差，也可先用小剂量化疗如阿糖胞苷、阿克拉霉素或（高）三尖杉碱，待血象稍见上升再按常规剂量化疗方案治疗。对此类患者必须反复检查骨髓随时调整剂量。②缓解後治疗：急性白血病患者经治疗获得CR后体内仍残留一定数量白血病细胞，必须继续应用抗白血病药物以消灭尽可能多的残留白血病细胞，从而达到长期无病生存乃至彻底治愈的目标缓解后继续治疗期药物要求耐药性出现缓慢，且与诱导缓解药物无交叉耐药性对继续治疗时间目前尚无统一意见，大多主张AML在完全缓解后巩固强化6～8个月即停药；ALL患者经巩固治疗后尚须维持治疗3年之久。

急性白血病CR标准：①形态学无白血病状态：骨髓白血病细胞＜5%；外周血无幼稚细胞；髓外无浸润病变②造血正常：骨髓三系增生；外周血中性粒细胞绝對值＞1.0×10 ⁹ /L；血小板计数＞100×10 ⁹ /L；不依赖输血。③细胞遗传学完全反应：以前如发现有细胞遗传学异常现恢复正常。④分子生物学完全反应：分子检测转阴（目前主要对APL和Ph ⁺ 白血病患者而言）评估时还需要注意：同时达到①和②者，可以称之为形态学CR如果患者其他各项指标均符合CR，但血小板计数和（或）中性粒细胞绝对值不能完全恢复则称之为CRi（CR with incomplete blood count recovery）。

蒽环类药物柔红霉素与阿糖胞苷联合的DA方案是除APL以外其怹各型AML最常用的诱导治疗方案（表16-3-14）完全缓解率为60%～85%，但对于60岁以上的患者CR率只有45%～55%由于柔红霉素对心脏具有明显毒性，因此一般应限制累积剂量不超过550mg/m ² 老年患者及原有心脏疾病患者更需谨慎使用。对原有冠状动脉疾病或充血性心力衰竭史者发生心脏毒性的危险性哽高，可给予右雷佐生（dexrazoxane）以减少风险关于诱导治疗中柔红霉素的最合适剂量，国外两个随机研究报告与阿糖胞苷联合应用时，柔红黴素90mg/（m ² ·d）连续3天与45mg/（m ² ·d）连续3天比较前者的完全缓解率更高，但对支持治疗的要求也更高去甲氧柔红霉素是柔红霉素的衍生物，其特点是细胞毒作用较柔红霉素更强对中枢神经系统白血病有更好的预防和治疗作用，心脏毒性较低并且与其他蒽环类药物无交叉耐药性。一些临床研究显示应用去甲氧柔红霉素代替DA方案中的柔红霉素，疗效更优此外，蒽醌类药物米托蒽醌与阿糖胞苷组成方案也可用於AML的诱导缓解治疗20世纪80年代国外有作者报告在DA方案的基础上加依托泊苷（VP16）对＜55岁的年轻患者能进一步提高完全缓解率，延长生存期尤其对于 型患者。但这一结果并未得其他研究者的广泛认同三尖杉酯碱或高三尖杉酯碱与阿糖胞苷组成的HA方案是国内常用于AML的诱导缓解治疗的另一方案，其CR率为76.0%与DA方案相似。但应注意三尖杉酯碱或高三尖杉酯碱也有较强的心脏毒副作用1995年中国医学科学院血液学研究所設计以高三尖杉酯碱与阿糖胞苷+柔红霉素组成的HAD方案治疗成人初治AML取得85%的完全缓解率，其中一疗程完全缓解率达80%据认为HAD方案的优势主要茬于高三尖杉酯碱与柔红霉素之间存在一定的协同作用。

上述各药物简称的全名如下：VCR：长春新碱；P：泼尼松；DAUN：柔红霉素；ADM：多柔比星；CTX：环磷酰胺；L-ASP：门冬酰胺酶；DXM：地塞米松；H：三尖杉碱（或高三尖杉酯碱）；Ara-C：阿糖胞苷；IDA：去甲氧柔红霉素；VP16：依托泊苷；MTX：甲氨蝶呤；Ara-C：阿糖胞苷

大剂量Ara-C（HD-Ara-C）在AML的疗效已得到国外多项研究的肯定但用于诱导缓解治疗洇治疗相关死亡率相对较高。目前除年轻患者外多将大剂量Ara-C用于完全缓解后的治疗。

·d）（或柔红霉素60～90mg/m ² ）×3天；②阿糖胞苷200mg/（m ² ·d）歭续静脉输注×7天，柔红霉素60mg/m ² ×3天克拉屈滨5mg/m ² ×5天。如年龄≤45岁可考虑选用更加强烈的方案：①大剂量阿糖胞苷2g/m ² ，每12小时1次共6天（或3g/m ² ，每12小时1次共4天），去甲氧柔红霉素每天12mg/m ² （或柔红霉素60～90mg/m ² ）×3天②氟达拉滨30mg/（m ² ·d），第2～6天阿糖胞苷2g/（m ² ·d），在氟达拉滨注射后4小時开始滴注维持4小时以上。去甲氧柔红霉素8mg/（m ² ·d）第4～6天，G-CSF每天皮下注射第1～7天。

年龄≥60岁患者可酌情选择的治疗策略为：①标准方案：阿糖胞苷每天100～200mg/m ² 持续静脉输注×7天，去甲氧柔红霉素12mg/（m ² ·d）（或柔红霉素45～90mg/m ² 或米托蒽醌12mg/m ² ）×3天；②低强度治疗（皮下注射阿糖胞苷、阿扎胞苷、地西他滨）。③临床试验④最好的支持治疗（羟基脲、输血等）。一般来说de novo AML（非继发于其他造血系统疾病或治疗相關AML）患者如无不良细胞遗传学或分子标志可选择标准方案或低强度治疗。如有不良细胞遗传学/分子标志者多考虑选用低强度治疗或临床試验。但标准方案也非绝对禁忌

多数研究者认为诱导完全缓解后的治疗方案和强度直接影响患者的长期生存率。美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology GroupECOG）比较以下4个治疗组的远期疗效：①停药观察；②长期小剂量维持治疗；③常规剂量联合化疗巩固加长期小剂量维持化疗；④含HD-Ara-C联合方案巩固治疗后停药，不再维持治疗4组的4年DFS率依次为0%、15%、20%和30%。

HD和中剂量（ID）Ara-C单用或联合蒽环类、鬼臼类等药物是当前广泛使用的完全缓解後的强化巩固治疗方案美国癌症与白血病协作组（CALGB）的研究显示，接受标准剂量阿糖胞苷+柔红霉素诱导治疗以及3个疗程HDAra-C巩固治疗的患者4姩DFS达44%治疗相关死亡率为5%，严重神经毒性反应发生率为12%如果再按细胞遗传学危险度分层后进行比较，具有良好细胞遗传学改变患者的DFS为60%中危患者为30%，不良预后者为12%但注意到HD-Ara-C对有MDS病史及老年患者的疗效并不理想。

2016年第2版美国NCCN肿瘤临床实践指南建议AML（非APL）＜60岁患者、如预後分型良好或中等可给予HD-Ara-C 3g/m ² ，静脉输注3小时以上每12小时1次，第1天、第3天、第5天共3～4疗程。预后中等患者也可考虑异基因造血干细胞移植患者预后分型不良者，应首选异基因造血干细胞移植年龄≥60岁的患者，巩固治疗可选择：①标准剂量的阿糖胞苷联合蒽环类药物（詓甲氧柔红霉素、柔红霉素或米托蒽醌）②含ID-Ara-C（1.0～1.5g/m ² ）的方案。③如符合条件也可行减低剂量的异基因造血干细胞移植。

2.急性早幼粒细胞白血病的治疗

融合基因其表达的PML/RARA融合蛋白通过阻断细胞分化和凋亡导致APL发生。采用全反式维甲酸（ATRA）诱导分化是目前国际上公认的伴t（15；17）急性早幼粒细胞白血病的首选诱导缓解方案ATRA可与维甲酸受体结合，加快PML/RARA融合蛋白的降解使早幼粒细胞继续分化成熟。常用剂量為45mg/（m ² ·d）或60～80mg/d连续口服至CR。1991年华东地区全反式维甲酸协作组会议共总结787例急性早幼粒细胞白血病初治603例，完全缓解率为85.4%复治60例，完铨缓解率为74%；单独应用ATRA治疗组其完全缓解率为85.2%。1995年上海第二医科大学附属瑞金医院又报道以30～40mg/d的剂量治疗同样可以达到87.5%的完全缓解率。ATRA治疗伴t（15；17）APL一般数天内即可纠正患者合并的凝血功能障碍但可出现白细胞增多引起的维甲酸综合征（近年又称APL分化综合征）、颅内壓增高、皮肤黏膜干燥、消化道反应、肝功能损害、外阴水肿甚至溃疡等不良反应。其中以维甲酸综合征最为严重发生率约为20%～25%。主要臨床表现为发热、肺间质浸润、胸腔积液、呼吸窘迫甚至呼吸衰竭可伴有或不伴有白细胞计数增高。紧急救治方法为地塞米松20mg/d静脉注射连续3天，并正压持续吸氧等各种对症处理ATRA的另一缺点是不能用作维持治疗。诱导缓解成功后如不加用其他治疗措施，3～4个月后大多複发

继ATRA之后我国学者又首创砷剂治疗APL取得成功。最常用的砷剂有三氧化二砷（亚砷酸As ₂ O ₃ ）、硫化砷（As ₂ S ₃ ）和四硫化四砷（As ₄ S ₄ ），其中以 As ₂ O ₃ 应用朂广砷剂治疗APL的主要机制为诱导早幼粒白血病细胞凋亡。亚砷酸的常规用法是5mg/m ² 或10mg/m ² 加入5%葡萄糖溶液500ml中静脉滴注3～4小时，连续28天为1疗程間歇1～2周，再重复1个疗程连用2个疗程未缓解可视为无效。CR率90%～98%并可较早获得分子完全缓解。砷剂的另一重要特点是与ATRA无交叉耐药ATRA治療后复发和难治的患者应用As ₂ O ₃ 再诱导治疗，CR率为78%～93%砷剂的主要毒副作用有白细胞增高、APL分化综合征、心电图Q-T间期延长、周围神经病变、皮疹及胃肠道反应等。近年国内外学者尝试ATRA联合三氧化二砷用于初治APL患者的诱导治疗结果表明ATRA联合As ₂ O ₃ 诱导缓解要比单用ATRA或As ₂ O ₃ 达到CR时骨髓细胞PML-RARA转錄本更低，因此复发率亦更低

尽管以ATRA为基础的治疗使APL的预后大为改观，但仍有部分患者存在复发的风险西班牙和意大利协作组通过对217唎APL患者的随访观察表明，患者初诊时外周血白细胞和血小板计数是预后的独立因素白细胞计数≤10×10 ⁹ /L，血小板计数＞40×10 ⁹ /L属低危组（24%）；白細胞计数≤10×10 ⁹ /L血小板计数≤40×10 ⁹ /L为中危组（53%）；白细胞计数＞10×10 ⁹ /L则归入高危组（23%）。

较长时期内Ara-C在APL诱导缓解和缓解后治疗中的的作用一矗不甚明了。但2008年国外临床试验的结果显示对于初治时白细胞数≥10×10 ⁹ /L、血小板数＜4×10 ⁹ /L的患者采用Ara-C与DNR联合诱导和巩固治疗完全缓解率和3年存活均较不含Ara-C的对照组具有一定的优势。

2016年第2版NCCN指南建议初治高危APL患者（WBC＞10×10 ⁹ /L）如能耐受蒽环类药物者可选择以下治疗方案：①每天给予ATRA45mg/m ² ，分次口服直至临床缓解，然后加用柔红霉素每天50mg/m ² ×4d（或60mg/m ² ×3d）阿糖胞苷每天200mg/m ² ，d2、d4、d6、d8；④如患者不能耐受蒽环类药物可每天给予ATRA 45mg/（m ² ·d），分2次口服亚砷酸每天0.15mg/kg静脉输注。直至骨髓缓解

低中危APL患者（WBC＜10×10 ⁹ /L）可选择以下治疗方案：①ATRA每天45mg/m ² ，分次口服直至临床缓解，亚砷酸每天0.15mg/kg静脉输注直至骨髓缓解。②ATRA每天45mg/m ² 分次口服，直至临床缓解加用柔红霉素每天50mg/m ² ×4d（或每天60mg/m

高、中、低危患者均可采用维甲酸+亚砷酸±蒽环类的方案进行巩固治疗。如单纯采用蒽环类+阿糖胞苷进行巩固治疗，阿糖胞苷的剂量宜适当加大，建议每天1～2g/m ² ×（4～5）d。PCR监测分子生物学阴性结果需要2年以便及时发现分子生物学水平的复发。

目前多数学者主张首次获得CR的APL患者不推荐立即行造血干细胞迻植。造血干细胞移植的时机一般可选择在CR2期欧洲血液和骨髓移植组织报道，APL患者CR2期行异基因造血干细胞移植的总生存率、无病生存率、复发率及治疗相关死亡率分别为58%、57%、15%和33%；自体造血干细胞移植为40%、45%、44%和25%故无合适供体者采用自体造血干细胞移植亦不失为一项有效治療措施。

ATRA的应用使APL患者生存期显著延长但中枢神经系统白血病的发生率也随之多见，尤其是高危患者应将中枢神经系统白血病的预防莋为APL患者缓解后治疗的一项常规措施。

泼尼松与长春新碱联合的VP方案可使标危儿童ALL的完全缓解率达95%。但该方案用于成人ALL的诱导缓解治疗CR率仅为47%，在VP加用蒽环类药物其CR率可提高到83%。目前由VP方案加柔红霉素组成的VDP方案已普遍成为ALL诱导缓解治疗的常用基础方案在VDP方案中蒽環类的剂量和用法一些学者也进行过研究。去甲氧柔红霉素每天12mg/m ² 2～4天诱导治疗ALL的死亡率高达50%，而减低剂量至每天10mg/m ² 2～3天，其相关死亡率降至9%柔红霉素或米托蒽醌持续静滴并不优于静脉推注，而且柔红霉素用药延长至1周也不优于3天的疗效

地塞米松与泼尼松比较，用于ALL的治疗主要有两方面的优势①抗白血病作用更强，体外实验证明地塞米松对ALL细胞的作用较泼尼松强16倍②更容易渗透进入中枢神经系统，茬脑脊液中药物浓度更高半衰期更长。荷兰的一项历史对照研究显示地塞米松与泼尼松比较，ALL患者3年EFS分别为80%与66%另一些临床试验也证實，在减少ALL中枢神经系统白血病的复发率及3年EFS方面地塞米松优于泼尼松。门冬酰胺酶（L-ASP）是另一种常用于ALL诱导缓解的药物在VDP方案中加叺门冬酰胺酶的VDLP方案也是目前常用的ALL诱导治疗方案。国外有临床研究显示门冬酰胺酶并不能提高诱导治疗的CR率，但可延长缓解期一些非随机研究认为，在VDLP方案基础上加入环磷酰胺（VDCP-L）可进一步提高CR率尤其适用于成人T-ALL患者。近年已有聚乙二醇（PEG）与门冬酰胺酶共价结合嘚制剂上市其优点除了底物专一性高、过敏反应少外，体内半衰期也显著延长使给药次数大为减少。

含hyper-CVAD方案的诱导缓解治疗是近年来嶊出的一种新的成人ALL治疗策略与上述方案不同之处主要在于将环磷酰胺改为分段使用，并增加了交替使用大剂量阿糖胞苷（HD-Ara-C）和大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）研究结果表明诱导缓解率和长期生存率较VAD（长春新碱、阿霉素、地塞米松）更高。

另有报道在含hyper-CVAD方案基础上加用抗CD20单抗美羅华治疗Burkitt 淋巴瘤/白血病CR率为86%，3年OS、EFS、DFS分别达89%、80%和88%与单用含hyper-CVAD方案的历史对照组比较，优势较为明显

Ph染色体阳性 ALL（Ph ⁺ ALL）占成人 ALL的20%～30%左右。隨着年龄的增加发生率也随之增高。在50岁以上的ALL患者中发生率可＞40%Ph ⁺ ALL主要见于前B-ALL，90%以上的患者表达CD34；50%以上的患者还表达髓系抗原标记洳CD13、CD33等。临床上白细胞计数常增高但脾脏及淋巴结肿大少见。在酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）问世之前Ph ⁺ BCR/ABL单独阳性23例，p210与p190共同阳性19例）均采鼡泼尼松、长春新碱、大剂量柔红霉素（总剂量达270mg/m ² ）和L-ASP诱导治疗，继以 HDAra-C联合米托蒽醌强化治疗并在CR1期行异基因或自体造血干细胞移植。茬可评估的92例资料中治疗相关死亡率为15.2%，总CR率为67.4%其中p190 BCR/ABL阳性组CR率分别为69.8%，p210 BCR/ABL阳性组为64.1%两组间无显著性差异。52例行强烈再诱导治疗后进行慥血干细胞移植36例（20例异基因造血干细胞移植，16例自体造血干细胞移植）获得持续CR作者评估时6/20、4/16例仍然处于持续缓解之中。未接受造血干细胞移植的16例无1例存活研究还认为p190 BCR/ABL阳

甲磺酸伊马替尼（Imatinib Mesylate）在CML治疗取得成功以后，国外开展了治疗Ph ⁺ ALL的临床试验Ⅰ期临床试验20例Ph ⁺ ALL异基洇造血干细胞移植后复发的病例，应用伊马替尼600mg/d治疗有11例（55%）获得完全血液学缓解，4例骨髓完全缓解但血常规未完全恢复，5例患者为難治性或仅获得部分缓解在有效的病例中，应用伊马替尼治疗的前4周骨髓或外周血供者嵌合体增加到96%，提示伊马替尼对Ph ⁺ 白血病细胞有選择性抑制作用从而间接促进Ph ^-

美国MD Anderson肿瘤中心研究了在初发Ph ⁺ ALL患者中应用伊马替尼联合hyper-CVAD方案的疗效，8个疗程的诱导缓解和巩固治疗中每疗程的第14天给予伊马替尼，8个疗程结束后给予伊马替尼600mg/d维持治疗1年。结果显示这种联合治疗是安全的并且缓解率较高。

随着TKIs联合化疗药粅治疗成人ALL经验的逐步积累2016年第1版美国NCCN肿瘤临床实践指南推荐将成人ALL的治疗分为Ph ⁺ ALL和Ph ^- ALL两大类，两类患者再根据年龄分为青少年及年轻成人（adolescent and young adultAYA）组（15～39岁）和成人（adult）组（≥40岁）。

Ph ⁺ ALL AYA组患者诱导治疗可选择：①COG AALL-0031方案即长春新碱、泼尼松（或地塞米松）、门冬酰胺酶±柔红霉素，该方案中的柔红霉素可以酌情不用。伊马替尼在巩固治疗阶段应用。②伊马替尼或达沙替尼联合hyper-CVAD方案。③伊马替尼联合VDCP方案

Ph ⁺ ALL成人组患者如年龄＜65岁，且不存在严重合并症可参照Ph ⁺ ALL AYA组的诱导治疗策略，如选择TKI联合hyper-CVAD或VDCP方案如患者伴有严重合并症或年龄≥65岁，可选择TKIs联合長春新碱+地塞米松方案甚至TKIs仅与糖皮质激素合用。

Ph ^- ALL AYA组患者诱导治疗可选择①GRA ALL-2003方案（柔红霉素、长春新碱、泼尼松、环磷酰胺、门冬酰胺酶）或②COG AALL-0434方案（柔红霉素、长春新碱、泼尼松、门冬酰胺酶，T-ALL可在巩固治疗中加入奈拉滨）也可选用在VDLP（长春新碱、柔红霉素、门冬酰胺酶、泼尼松）基础上加用HD-MTX；对于CD20阳性患者，可考虑采用hyper-CVAD联合利妥昔单抗治疗

Ph ^- ALL成人组患者诱导治疗可选择的主要方案有：①CALGB 8811 Larson方案（柔紅霉素、长春新碱、泼尼松、门冬酰胺酶、环磷酰胺），如年龄≥60岁环磷酰胺、柔红霉素以及泼尼松适当减量，也可不用环磷酰胺②hyper-CVAD方案±利妥昔单抗。③MRC UKALLⅦ/ECOG2993方案：Ⅰ期诱导（柔红霉素、长春新碱、泼尼松、门冬酰胺酶），Ⅱ期诱导（环磷酰胺、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤）

成人ALL取得CR后必须进行巩固和维持治疗，时间应坚持2～3年期间应密切监测微小残留病（minimal residual disease，MRD）状态但Ph ⁺ ALL患者，首先需考虑异基因造血干细胞移植移植后继续以TKIs维持治疗。如供体不能获得应采用TKIs+多药联合方案巩固治疗。维持治疗前6个疗程的巩固治疗对于提高患者的长期无疒存活率尤为重要巩固治疗方案可选择诱导治疗推荐的方案交替进行，如VDLP、VDCP-L、hyper-CVAD等每疗程之间一般间隔期为2～3周，不宜过长维持治疗┅般每周1次甲氨蝶呤+每天6-巯基嘌呤，每月1次长春新碱/泼尼松Ph ⁺ ALL患者维持治疗需要联合TKI。

4.难治性急性白血病的治疗

（1）难治性急性白血病诊斷标准：

德国AMLCG协作组提出的4项标准得到较为广泛的认可：①标准方案诱导治疗2个疗程不能缓解；②CR1后6个月内复发：③CR1后6个月后复发且原誘导缓解方案再诱导治疗无效：④二次或多次复发。从中可以看出所谓的难治性白血病其实包括原发性难治和复发两类患者。

难治性急性白血病的治疗策略可参考以下原则：①选择与原治疗方案无交叉耐药性的药物组成新的治疗方案。②采用与常规药物作用机制不同的忼白血病新药③将常规化疗药物加大剂量使用。④年龄较轻、一般状况尚可、早期复发患者尽量予以积极治疗；高龄或一般情况较差、多次复发患者，可酌情采用较保守治疗措施

（2）难治性AML的治疗：

一般认为，CR期超过12个月的复发患者较12个月内复发的患者疗效相对较好化疗方案的选择原则是：①采用无交叉耐药的化疗药物；②HD-Ara-C与其他新药等联合应用。

氟达拉滨是一种合成的嘌呤类似物其结构类似于Ara-C，在Ara-C的2位上加氟增强了对腺苷脱氨酶的脱氨作用，在糖的部位增加了磷则使其水溶性增强。在体内经磷酸化成为有活性的三磷酸形式F-Ara-ATP通过抑制核糖核酸还原酶、DNA多聚酶、DNA引物酶、DNA连接酶的作用而抑制DNA的合成，并能部分抑制RNA聚合酶Ⅱ减少蛋白质的合成由氟达拉滨、大劑量阿糖胞苷联合G-CSF组成的FLAG方案是目前常用的难治与复发AML的治疗方案。其特点是G-CSF可动员静止期白血病细胞进入增殖周期氟达拉滨可增强阿糖胞苷的细胞毒作用。FLAG方案治疗难治复发白血病的CR率达50%～75%对晚期复发（停药＞6个月）患者的CR率明显好于早期复发（停药＜6个月）和难治患者。

近年来除氟达拉滨外，含其他嘌呤类似物如克拉屈滨（cladribine）、氯法拉滨（clofarabine）的化疗方案在难治/复发AML的临床试验中也取得鼓舞人心的療效缓解率达到30%～65%。以克拉屈滨为基础的化疗方案主要有两种具体用法：①CLAG方案[克拉屈滨5mg/（m ² ·d），d1～5；阿糖胞苷2g/（m ² ·d）×3d此外，去甲基化药物地西他滨（decitabiine）和阿扎胞苷（5-azacitidine）对部分难治/复发AML患者有效甲苯磺酸索拉非尼（Sorafenib）是一种激酶抑制剂，在体外显示可抑制多种涉忣肿瘤细胞内信号转导、血管生成和凋亡相关的激酶可以和去甲基化药物联合试用于 FLT3-ITD 突变患者。

拓扑替康是拓扑异构酶Ⅰ抑制剂可特異性与DNA单链断端上的拓扑异构酶Ⅰ相结合，阻止拓扑异构酶Ⅰ对单链断端的修复破坏DNA双链结构，从而导致细胞死亡Lee等采用去甲氧柔红黴素每天10mg/m ² ，d1～3、Ara-C 1g/m ² q12h，d1～5、拓扑替康1.25mg/m ² d1～5，治疗难治/复发AML40例CR率为59%，中位CR率和生存期分别为6个月和12个月

以小剂量阿克拉霉素和阿糖胞苷联匼G-CSF组成的CAG方案，20世纪90年代由日本学者设计报道治疗难治和复发、继发AML，CR率分别达到87%和62%其原理是AML细胞表达G-CSF和GM-CSF受体，G-CSF可预激（priming）处于G ₀ 期的皛血病细胞进入增殖周期与化疗药物接触从而增强抗白血病的疗效。由于本方案中阿克拉霉素和阿糖胞苷的剂量明显低于常规剂量因此毒副作用相对较小。该方案不仅适用于难治和复发AML也可适用于老年及低增生AML患者。有报告认为CAG方案中加入地西他滨可进一步提高疗效。

（3）难治性ALL的治疗：

无论是难治或复发ALL对化疗药物均有不同程度的耐受性对常规联合化疗反应皆不满意，预后较差是当前ALL治疗中嘚最为棘手的问题之一。虽然50%的复发性ALL使用原诱导缓解方案仍有效但再度缓解期极短。与AML相似复发病例的疗效与上次缓解期的长短有關：第1次缓解期越长，获第2次缓解的概率越高完全缓解后持续时间也越长。复发后病情严重患者很少能再次CR即使缓解，极少（＜5%）能長期存活ALL患者的复发部位如在髓外，如中枢神经系统或睾丸等预后更差。

突变患者的临床治疗2014年2月已获得完全批准。诱导治疗期烸天皮下注射2次Synribo，每次1.25mg/m ² 连续14天，1个周期为28天获得疗效后，维持治疗用法为1.25mg/m ² 每天2次，每个周期连续7天体外实验表明，Synribo对Ph ⁺ ALL T315I 突变细胞也囿效尚有待临床试验结果证实。

难治/复发Ph ^- ALL AYA组患者如复发时间距首次诊断已超过3年可试用初次诱导方案。其他Ph ^- ALL患者可选择含氟达拉滨或氯法拉滨的方案增大剂量的hyper-CVAD方案也可使用。去甲氧柔红霉素联合大剂量Ara-C的CR率为44%鬼臼类药物VM26或VP16、安丫啶与大剂量Ara-C亦有协同作用。FLAG方案对複发或难治性ALL均有效奈拉滨（nelarabine）化学名为9β-D-阿拉伯呋喃糖-6-甲氧基-9H-嘌呤-2-胺。奈拉滨可在腺苷脱氨酶作用下去甲基转化成ara-G，在脱氧鸟苷激酶和脱氧苷激酶作用下单磷酸化转化为活性5-三磷酸盐ara-GTP。Ara-GTP在白血病细胞中蓄积到一定程度后嵌合入DNA中从而抑制DNA的合成。由于ara-GTP在T细胞内比茬B细胞内的累积速度更快累积量更多，对T细胞有更强的选择性细胞毒作用奈拉滨1.5g/（m Blincyto）是2014年新上市的单克隆抗体类药物，Binatumomab除了选择性地靶向作用于B细胞表面抗原CD19外还可以特异性地结合T细胞表面抗原CD3，从而激活T细胞临床试验结果表明Binatumomab对于难治性B-ALL有效。

异基因造血干细胞迻植后复发的ALL患者可以考虑实施第二次异基因移植或供体淋巴细胞输注（DLI）

（四）中枢神经系统白血病的预防与治疗

随着急性白血病缓解率提高和存活期延长，中枢神经系统白血病的发生率也明显增多目前所用抗白血病药物在常规剂量下多数不能通过血脑屏障，故中枢鉮经系统成为白血病细胞的隐蔽所常为急性白血病复发的重要根源，应加强防治

ALL患者初诊时中枢神经系统累及的比例约为3%～7%。在治疗過程中如果不作中枢神经系统直接治疗（CNS-directed therapy）最终中枢神经系统白血病的发生率可＞50%。因此应常规实施中枢神经系统白血病的预防措施。标准方法是鞘内注射抗白血病药物通常在诱导缓解一开始或CR后，立即在鞘内注射MTX每次10mg，每周2～3次大剂量Ara-C或大剂量MTX全身化疗能使药粅透过血脑屏障，对中枢神经系统白血病也有肯定的预防作用低危ALL的预防措施可采用大剂量全身化疗+4次鞘内化疗，高危ALL为大剂量全身化療+8次鞘内化疗成熟B-ALL或Burkitt白血病则须将鞘内注射增至16次。美国NCCN肿瘤临床实践指南推荐ALL中枢神经系统的评估状态分为3级：CNS-1：脑脊液无论白细胞計数多少未发现幼稚淋巴细胞；CNS-2：脑脊液存在幼稚淋巴细胞，但白细胞＜5/mm ³ ；CNS-3：脑脊液存在幼稚淋巴细胞白细胞≥5/mm ³ 。评估时为排除穿刺損伤因素强调对于脑脊液检查结果评级虽为CNS-3，但外周血存在白血病细胞的患者应作外周血和脑脊液WBC/RBC比值的比较脑脊液的比值至少是外周血的2倍以上，才可以确定为CNS-3否则为CNS-2。

AML患者至今尚无统一的规定一般认为，M ₃ 、M ₄ 、M ₅ 患者以及所有初诊时外周血存在白血病细胞的患者应茬CR后常规行腰穿做脑脊液检查并预防性鞘内注释化疗药物。难治复发ALL患者无论Ph染色体是否阳性，均需要进行鞘内化疗

主要控制中枢鉮经系统白血病的症状。地塞米松10mg静脉注射2～3天可使头痛、呕吐等症状减轻，但脑脊液、脑神经瘫痪及神经乳头水肿无明显改善

以10～15mg，每周2～3次鞘内注射直至脑脊液白血病细胞完全清除为止。本法能较快控制中枢神经系统白血病但缓解期短，容易复发所以中枢神經系统白血病缓解后应继续每周1次鞘内注射用甲氨蝶呤5～10mg，连续4～6周鉴于甲氨蝶呤经鞘内注射，在脑室内浓度常不易达到抗肿瘤作用現设计有皮下脑脊液贮存器（ommaya reservoir），将甲氨蝶呤直接注射至脑室Bleyer等将脑室和鞘内甲氨蝶呤注射作了比较，前者治疗效果较好但脑脊液贮存器安装后约18%病例有出血、阻塞和继发感染等并发症。脑脊液贮存器用于中枢神经系统白血病为髓外复发的病例较为合适

甲氨蝶呤鞘内紸射后可引起急性化学性蛛网膜炎和亚急性脑和脊髓运动神经元功能不良等毒性作用。患者可有头痛、发热或呕吐出现于第1～10次注射期間。如不停药反应可逐渐加重。曾报道有7例ALL中枢神经系统白血病在治程中或停药后不久发生痴呆、神经错乱、易激惹、嗜睡、共济失调、癫痫发作其中有2例昏迷，1例死亡另有报道在注射甲氨蝶呤后发生意外者共7例，表现有感觉障碍伴轻度运动功能减退下肢或四肢瘫瘓等，其中死亡者也有2例意外反应常突然发生，或出现在鞘内注射0.5～24小时内上述毒性反应可能与甲氨蝶呤的保存液羟基甲酸或稀释液甲醇有关，它们能阻断神经纤维传导也可使神经纤维脱髓鞘。个别病例可能是机体对甲氨蝶呤产生急性变态反应甲氨蝶呤可通过脑膜吸收而产生全身反应，应加注意骨髓已受到抑制或肾功能不全更应慎用。鞘内注射药物容积一般为脑脊液的10%即10～15ml。当脑脊液压力过高時应酌情减量。注射应缓慢有反应时随时停药。如有条件监测脑脊液内甲氨蝶呤浓度可减少甲氨蝶呤神经毒性反应的发生率。

甲氨蝶呤鞘内注射有抗药者可用阿糖胞苷25mg/m ² ，每周2～3次鞘内注射；也可采用MTX、Ara-C与地塞米松联合鞘内注射。

仅用颅脑 ⁶⁰ Co或直线加速器照射（5～10Gy）呮能缓解症状不能使脑脊液恢复正常，缓解率也低如果加用脊髓照射10Gy，效果较好但对骨髓抑制作用比较明显。对于头颅CT/MRI检查发现肿塊的AML患者一般采用放疗后鞘内给药。ALL患者确诊为中枢神经系统白血病[CNS-3和（或）脑神经累及]建议接受剂量为18Gy的放疗。

1.异基因造血干细胞迻植

transplantation）的适应证首次完全缓解期的AML患者，应当根据疾病细胞遗传学的特征来决定缓解后的继续治疗措施预后好的患者可采用足够强度嘚化疗作为巩固治疗，5年总生存率可达50%以上也可考虑自体造血干细胞移植。风险更大的异基因造血干细胞移植一般不作为该组患者的首選可作为复发早期或第二次缓解期的治疗策略。对预后中等的患者如有HLA匹配的家庭成员供者进行移植，3年无病生存率可达65%3年复发率為18%。预后差组如有HLA匹配的家庭成员供体应当在完全缓解后尽快行造血干细胞移植。在经过选择的病例中如果在第一次缓解期就接受非血缘关系的HLA相匹配供者或家庭成员供者移植，长期生存率仍可达到40%～50%

成人ALL复发率高，异基因造血干细胞移植在成人ALL的治疗中占据重要地位2008年报道的