前言…………………………………………………………………………………3一、类风湿关节炎的基本概念………………………………………………………3二、类风湿关节燚的诊断……………………………………………………………3三、病理………………………………………………………………………………4四、发病机理…………………………………………………………………………5五、治疗………………………………………………………………………………5第一部分类风湿性关节炎药物概述………………………………………………8一、风湿性关节炎药物临床应用现状………………………………………………9二、类风湿性关节炎主要治疗药物…………………………………………………11第二部分类风湿性关节燚国内用药状况………………………………………18一、类风湿性关节炎药物市场规模分析…………………………………………19二、类风湿性关节炎药物主要品种市场份额趋势…………………………………20三、类风湿性关节炎药物主要生产厂家份额趋势………………………………22四、类风湿性关节炎用药主要品种销售增长率分析……………………………23第三部分类风湿性关节炎药物市场品种分析…………………………………24一、氨基葡萄糖……………………………………………………………………26二、鹿瓜多肽………………………………………………………………………27三、氟比洛芬………………………………………………………………………27四、塞来昔布………………………………………………………………………28五、来氟米特………………………………………………………………………28六、双氯芬酸二乙胺凝胶多少钱………………………………………………………………………29七、美洛昔康………………………………………………………………………30八、布洛芬…………………………………………………………………………31第四部分类风湿性关节炎药物研究进展………………………………………32一、类风湿性关节炎药物研究进展……………………………………………33二、生物制剂正成为类风湿性关节炎治療主流药物……………………………35三、植物药治疗类风湿关节炎机制研究现状……………………………………37第五部分类风湿性关节炎藥物产品和生产厂家…………………………………39一、类风湿性关节炎主要竞争品牌主要特征………………………………………40二、抗类風湿性关节炎药物商品名和生产厂家……………………………………42三、类风湿性关节炎药物在国家基本药物目录的产品各地价格情况……………51四、类风湿性关节炎药物进入医保情况…………………………………………60
图表图1：年全国类风湿性关节炎药物市场销售趋势……………………19图2：2008年类风湿性关节炎临床用药市场份额前10位品牌…………………25图3：2009年类风湿性关节炎临床用药市场份额前10位品牌…………………25表1：年全国类风湿性关节炎用药市场排名前20位的药品………20表2：年类风湿性关节炎用药物新批文……………………………21表3：2006－2009年全国类风湿性关节炎用药市场厂家排名前20位………22表4：年类风湿性关节炎用药主要品种销售增长率变化表…………23表5：氨基葡萄糖临床使用的主要品牌及其市场份额……………………………26表6：鹿瓜多肽临床使用的主要品牌及其市场份额………………………………27表7：雙氯芬酸二乙胺凝胶多少钱临床使用的主要品牌及其市场份额………………………………29表8：美洛昔康临床使用的主要品牌及其市场份额………………………………30表9：布洛芬临床使用的主要品牌及其市场份额………………………………31表10：国际知名企业研发情况……………………………………………………33表11：类风湿性关节炎主要竞争品牌主要特征………………………………40表12：抗类风湿性关节炎药物商品名和生产厂家………………………………42表13：类风湿性关节炎药物在国家基本药物目录的产品各地价格情况………51表14：类风湿性关节炎藥物进入医保情况………………………………………60
类风湿性关节炎（rheumatoidarthritis）是一种以关节滑膜炎为特征的慢性全身性自身免疫性疾病滑膜燚持久反复发作，可导致关节内软骨和骨的破坏关节功能障碍，甚至残废血管炎病变累及全身各个器官，故本病又称为类风湿病类風湿性关节炎又称类风湿(RA)，是一种病因尚未明了的慢性全身性炎症性疾病以慢性、对称性、多滑膜关节炎和关节外病变为主要临床表现，属于自身免疫炎性疾病该病好发于手、腕、足等小关节，反复发作呈对称分布。早期有关节红肿热痛和功能障碍晚期关节可出现鈈同程度的僵硬畸形，并伴有骨和骨骼肌的萎缩极易致残。从病理改变的角度来看类风湿性关节炎是一种主要累及关节滑膜(以后可波忣到关节软骨、骨组织、关节韧带和肌键)，其次为浆膜、心、肺及眼等结缔组织的广泛性炎症性疾病类风湿性关节炎的全身性表现除关節病变外，还有发热、疲乏无力、心包炎、皮下结节、胸膜炎、动脉炎、周围神经病变等广义的类风湿性关节炎除关节部位的炎症病变外，还包括全身的广泛性病变类风湿的概念须与风湿相区别。在19世纪中叶之前人们往往将两者混为一谈。随着科技医疗发展人们对類风湿也认识得越来越清楚。类风湿性关节炎这一病名是1858年由英国医生加罗德首先使用的1896年舍费尔和雷蒙将该病定为独立的疾病，同年斯蒂尔对儿童型的类风湿性关节炎作了详细的描述1931年塞西尔等人发现类风湿病人血清与链球菌的凝集率很高，1940年瓦勒发现类风湿因子1945姩卡维尔蒂、1961年斯勒芬分别提出类风湿发病机理的自身变态反应理论，并得到确定1941年美国正式使用“类风湿性关节炎”的病名。目前除中、英、美三国使用“类风湿性关节炎”病名外，法国、比利时、荷兰称之为慢性进展性多关节炎；德国、捷克和罗马尼亚等称之为原發性慢性多关节炎；前苏联称之为传染性非特异性多关节炎；日本则称之为慢性关节风湿症治疗类风湿一般采用中西医结合，中成药像撐筋散是对这个病治疗在医学界还是比较不错的只要关节没有变形之前，类风湿性关节炎还是可以有效的治疗的需要患者耐心的治疗。
1、目前通常采用美国风湿病协会1987年的诊断标准：1)晨僵持续至1小时（每天）病程至少6周；2)有3个或3个以上的关节肿，至少6周；3)腕、掌指、菦指关节肿至少6周；4)对称性关节肿，至少6周；5)有皮下结节；6)手X线片改变（至少有骨质疏松和关节间隙的狭窄）；类风湿典型症状7)类风湿洇子阳性（滴度1:20）凡符合上述7项者为典型的类风湿性关节炎；符合上述4项者为肯定的类风湿性关节炎；符合上述3项者为可能的类风湿性關节炎；符合上述标准不足2项而具备下列标准2项以上者（a.晨僵；b.持续的或反复的关节压痛或活动时疼痛至少6周；c.现在或过去曾发生关节肿夶；d.皮下结节；e.血沉增快或C反应蛋白阳性；f.虹膜炎）为可疑的类风湿性关节炎。2、病变活动分期1)急性活动期：以关节的急性炎症表现为主晨僵、疼痛、肿胀及功能障碍显著，全身症状较重常有低热或高热，血沉超过50mm/h白细胞计数超过正常，中度或重度贫血类风湿因子陽性，且滴定度较高2)亚急性活动期：关节处晨僵，肿痛及功障较明显全身症状多不明显，少数可有低?Copyrightof广州标点医药信息有限公司page3
类风濕性关节炎用药市场研究报告(2009年)热血沉异常但不超过50mm/h，白细胞计数正常中度贫血，类风湿因子阳性但滴定度较低。类风湿典型症状3)慢性迁延期：关节炎症状较轻可伴不同程度的关节强硬或畸形，血沉稍增高或正常类风湿因子多阴性。4)稳定期：关节炎症状不明显疾病已处于静止阶段，可留下畸形并产生不同程度的功障3、病情进展分期（亦即放射诊断分期）1)关节周围软组织肿胀伴关节附近轻度骨質疏松；2)关节间隙变窄，模糊骨质疏松明显；3)除骨质疏松外，尚有明显的软骨和骨质的破坏关节畸形如半脱位，尺侧偏斜；4)同第3期加骨性强直4、功能活动分级：Ⅰ级：关节功能完整，一般活动无障碍Ⅱ级：有关节不适或障碍，但尚能完成一般活动Ⅲ级：功能活动奣显受限，但大部分生活可自理类风湿典型症状Ⅳ级：生活不能自理或卧床。5、病变关节主要症状、体征分级方法：O级：无疼痛、无压痛、无肿胀、无晨僵I级：不活动时无，活动时有轻度疼痛；压迫时病人诉有疼痛；关节肿胀但尚未超过关节附近骨突出部；晨僵时间茬1小时之内。II级：不活动时亦疼痛活动时疼痛加重；压迫时不仅诉痛，尚有畏惧表情或缩回该关节；肿胀明显与骨突出部相平软组织凹陷消失；晨僵时间在1-2小时之内。III级：疼痛剧烈关节活动因疼痛而明显受限；病人拒绝医生作压痛检查；关节高度肿胀并高出附近的骨突出部；晨僵时间大于2小时。
尚未完全明确类风湿性关节炎是一个与环境、细胞、病毒、遗传、性激素及神经精神状态等因素密切相关嘚疾病。1、细菌因素实验研究表明A组链球菌及菌壁有肽聚糖（peptidoglycan）可能为RA发病的一个持续的刺激原A组链球菌长期存在于体内成为持续的抗原，刺激机体产生抗体发生免疫病理损伤而致病。支原体所制造的关节炎动物模型与人的RA相似但不产生人的RA所特有的类风湿因子（RF）。在RA病人的关节液和滑膜组织中从未发现过细菌或菌体抗原物质提示细菌可能与RA的起病有关，但缺乏直接证据2、病毒因素RA与病毒，特別是EB病毒的关系是国内外学者注意的问题之一研究表明，EB病毒感染所致的关节炎与RA不同RA病人对EB病毒比正常人有强烈的反应性。在RA病人血清和滑膜液中出现持续高度的抗EB病毒—胞膜抗原抗体但到目前为止在RA病人血清中一直未发现EB病毒核抗原或壳体抗原抗体。3、遗传因素夲病在某些家族中发病率较高在人群调查中，发现人类白细胞抗原（HLA）-DR4与RF阳性患者有关HLA研究发现DW4与RA的发病有关，患者中70%HLA-DW4阳性患者具囿该点的易感基因，因此遗传可能在发病中起重要作用4、性激素研究表明RA发病率男女之比为1∶2～4，妊娠期病情减轻服避孕药的女性发疒减少。?Copyrightof广州标点医药信息有限公司page4
类风湿性关节炎用药市场研究报告(2009年)动物模型显示LEW/n雌鼠对关节炎的敏感性高雄性发病率低，雄鼠经閹割或用β-雌二醇处理后其发生关节炎的情况与雌鼠一样，说明性激素在RA发病中起一定作用寒冷、潮湿、疲劳、营养不良、创伤、精鉮因素等，常为本病的诱发因素但多数患者前常无明显诱因可查。
尚未完全明确认为RA是一种自身免疫性疾病已被普遍承认。具有HLA-DR4和DW4型忼原者对外界环境条件、病毒、细菌、神经精神及内分泌因素的刺激具有较高的敏感性，当侵袭机体时改变了HLA的抗原决定簇，使具有HLA嘚有核细胞成为免疫抑制的靶子由于HLA基因产生可携带T细胞抗原受体和免疫相关抗原的特性，当外界刺激因子被巨噬细胞识别时便产生T細胞激活及一系列免疫介质的释放，因而产生免疫反应细胞间的相互作用使B细胞和浆细胞过度激活产生大量免疫球蛋白和类风湿因子（RF）的结果，导致免疫复合物形成并沉积在滑膜组织上，同时激活补体产生多种过敏毒素（C3a和C5a趋化因子）。局部由单核细胞、巨噬细胞產生的因子如IL-1、肿瘤坏死因子a、和白三烯B4能刺激我形核白细胞移行进入滑膜。局部产生前列腺素E2的扩血管作用也能促进炎症细胞进入炎症部位能吞噬免疫复合物及释放溶酶体，包括中性蛋白酶和胶原酶破坏胶原弹力纤维，使滑膜表面及关节软骨受损RF还可见于浸润滑膜的闪细胞，增生的淋巴滤泡及滑膜细胞内同时也能见到IgG-RF复合物，故即使感染因素不存在仍能不断产生RF，使病变反应发作成为慢性炎症RF滑膜的特征是存在若干由活性淋巴细胞、巨噬细胞和其它细胞所分泌的产物，这些细胞活性物质包括多种因子：T淋巴细胞分泌出如白介素Ⅱ（IL-2）、IL-6、粒细胞-巨噬细胞刺激因子（GM-CSF）、肿瘤坏死因子a、变异生长因子β：来源于激活巨噬细胞的因子包括IL-1、肿瘤坏死因子a、IL-6、GM-CSF、巨噬细胞CSF血小板衍生的生长因子：由滑膜中其它细胞（成纤维细胞和内长细胞）所分泌的活性物质包括IL-1、IL-6、GM-CSF和巨噬细胞CSF。这些细胞活性粅质能说明类风湿性滑膜炎的许多特性包括滑膜组织的炎症、滑膜的增生、软骨和骨的损害，以及RA的全身细胞活性物质IL-1和肿瘤坏死因孓，能激活原位软骨细胞产生胶原酶和蛋白分解酶破坏局部软骨。RF包括IgG、IgA、IgM在全身病变的发生上起重要作用，其中IgG-RF本身兼有抗原和抗體两种结合部位可以自身形成双体或多体。含IgG的免疫复合物沉积于滑膜组织中刺激滑膜产生IgM0、IgA型RA。IgG-RF又可和含有IgG的免疫复合物结合、其噭活补体能力较单纯含IgG的免疫复合物更大
类风湿性关节炎至今尚无特效疗法，仍停留于对炎症及后遗症的治疗采取综合治疗，多数患鍺均能得到一定的疗效现行治疗的目的在于：①控制关节及其它组织的炎症，缓解症状；②保持关节功能和防止畸形；③修复受损关节鉯减轻疼痛和恢复功能1、一般疗法发热关节肿痛、全身症状者应卧床休息，至症状基本消失为止待病情改善两周后应逐渐增加活动，鉯免过久的卧床导致关节废用甚至促进关节强直。饮食中蛋白质和各种维生素要充足贫血显著者可予小量输血，如有慢性病灶如扁桃體炎等在病人健康情况允许下尽早摘除。2、药物治疗2.1.非甾体类抗炎药（NSAIDS）用于初发或轻症病例其作用机理主要抑制环氧化酶使前腺素苼成受抑制而起作用，以达到消炎为止痛的效果但不能阻止类风湿性关节炎病变的自然过程。本类药物因体内代谢途径不同彼此间可發生相互作用不主张联合应用，并应注意个体化?Copyrightof广州标点医药信息有限公司page5
类风湿性关节炎用药市场研究报告(2009年)⑴水杨酸制剂：能抗风濕，抗炎解热，止痛剂量每日2～4g，如疗效不理想可酌量增加剂量，有时每日需4～6克才能有效一般在饭后服用或与制酸剂同用，亦鈳用肠溶片以减轻胃肠道刺激⑵吲哚美辛：系一种吲哚醋酸衍生物，具有抗炎、解热和镇痛作用患者如不能耐受阿斯匹林可换用本药，常用剂量25mg每天2～3次每日100mg以上时易产生副作用。副作用有恶心、呕吐、腹泻、胃溃疡、头痛、眩晕、精神抑郁等⑶丙酸衍生物：是一類可以代替阿斯匹林的药物，包括布洛芬（ibuprofen）萘普生(naoproxen)和芬布芬(fenbufne)作用与阿斯匹林相类似，疗效相仿消化道副作用小。常用剂量：布洛芬烸天1.2～2.4g分3～4次服，萘普生每次250mg每日2次。副作用有恶心、呕吐、腹泻、消化性溃疡、胃肠道出血、头痛及中枢神经系统紊乱如易激惹等⑷灭酸类药物：为邻氨基苯酸衍生物，其作用与阿斯匹林相仿抗类酸每次250mg，每日3～4次氯灭酸每次200～400mg，每日3次副作用有胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹泻及食欲不振等偶有皮疹，肾功能损害头痛等。2.2.金制剂目前公认对类风湿性关节炎有肯定疗效常用硫代苹果酸金钠（gold,sodiumthiomalatemyochrysin）。用法第一周10mg肌注第二周25mg。若无不良反应以后每周50mg。总量达300～700mg时多数病人即开始见效总量达600～1000mg时病情可获稳定改善。维持量每月50mg因停药后有复发可能，国外有用维持量多年直线终身者。金制剂用药愈早效果愈著。金制剂的作用慢3～6个月始见效，不宜與免疫抑制剂或细胞毒药物并用若治疗过程中总量已达1000mg，而病情无改善时应停药。口服金制剂效果与金注射剂相似副作用有大便次數增多，皮疹口腔炎，紧损害等停药后可恢复。口服金制剂金诺芬（Auranofin）是一种磷化氢金的羟基化合物剂量为6mg每日一次，2～3月后开始見效对早期病程短的患者疗效较好。副作用比注射剂轻常见为腹泻，但为一过性缓解显效率62.8%。2.3.青霉胺是一种含巯基的氨基酸药物治疗慢性类风湿性关节炎有一定效果。它能选择性抑制某些免疫细胞使IgG及IgM减少副作用有血小板减少，白细胞减少蛋白尿，过敏性皮疹食欲不振，视神经炎肌无力，转氨酶增高等用法第一个月每天口服250mg，第二个月每次250mg每日2次。无明显效果第三个月每次250mg每日三次。每次总剂量达750mg为最大剂量多数在3个月内临床症状改善，症状改善后用小剂量维持疗程约一年。2.4.氯喹有一定抗风湿作用但显效甚慢，常6周至6个月才能达到最大疗效可作为水杨酸制剂或递减皮质类固醇剂量时的辅助药物。每次口服250～500mg每日2次。疗程中常有较多胃肠道反应如恶心、呕吐和食欲减退等长期应用须注意视网膜的退行性变和视神经萎缩等。2.5.左旋咪唑可减轻疼痛、缩短关节僵硬的时间剂量為第一击50mg，每日1次第二周50mg，每日2次第三周50mg，每日3次副作用有眩晕、恶心、过敏性皮疹、视力减退、嗜睡、粒细胞减少、血小板减少、肝功能损害、蛋白尿等。2.6.免疫抑制剂适用在其它药物无效的严重类风湿性关节炎患者停药情况下或激素减量的患者常用的有硫唑嘌呤，每次50mg每日2～3次。环磷酰胺每次50mg每日2次。特症状或实验室检查有所改善后逐渐减量。维持量为原治疗量的1/2～2/3连续用3～6个月。副作鼡有骨髓抑制、白细胞及血小板下降肝脏毒性损害及消化道反应、脱发、闭经、出血性拼膀光炎等。氨甲蝶呤（MTX）有免疫抑制与抗炎症莋用可降血沉，改善骨侵蚀每周5～15mg肌注或口服，3个月为一疗程副作用有厌食、恶心、呕吐、口腔炎、脱发、白细胞或血小?Copyrightof广州标点醫药信息有限公司page6
类风湿性关节炎用药市场研究报告(2009年)板减少、药物性间质性肺炎与皮疹。可能成为继金和青霉胺之后被选用的另一缓解性药物2.7.肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素对关节肿痛，控制炎症消炎止痛作用迅速，但效果不持久对病因和发病机理毫无影响。一旦停药短期仙即复发对RF、血沉和贫血也无改善。长期应用可导致严重副作用因此不作为常规治疗，仅限于严重血管炎引起关节外损害而影响理要器官功能者如眼部并发症有引起失明危险者，中枢神经系统病变者心脏传导阻滞，关节有持续性活动性滑膜炎等可短期应用或经NSAIDS、青霉胺等治疗效果不好，症状重影响日常生活，可在原有药物的基础上加用小剂量皮质类固醇发奏效不著可酌情增加。症状控制后应逐步减量至最小维持量醋酸氢代泼尼松混悬液可作局部关节腔内注射，适用于某些单个大关节顽固性病变每次关节腔内注射25～50mg，严防关节腔内感染和骨质破坏去炎舒松特丁乙酸酯，是一种适合关节内给药的长效皮质类固醇一次量为10mg，膝关节为30mg2.8.雷公藤经国內多年临床应用和实验研究有良好疗效。有非甾类抗炎作用又有免疫抑制或细胞毒作用，可以改善症状使血沉和RF效价降低，雷公藤多甙60mg/d1～4周可出现临床效果。副作用有女性月经不调及停经男性精子数量减少，皮疹白细胞和血小板减少，腹痛腹泻等停药后可消除。昆明山海棠作用与雷公藤相似，每次2～3片每天3次。疗程3～6月以上副作用头昏、口干、咽痛、食欲减退、腹痛、闭经。2.9.其它治疗胸腺素、血浆去除疗法等尚待探索3、理疗采用ZZ-2锦兴牌紫外线治疗仪照射可治愈。目的在于用热疗以增加局部血液循环使肌肉松弛，达到消炎、去肿和镇痛作用同时采用锻炼以保持和增进关节功能。理疗方法有下列数种：热水袋、热浴、蜡浴、红外线等理疗后同时配已按摩，以改进局部循环松弛肌肉痉挛。锻炼的目的是保存关节的活动功能加强肌肉的力量和耐力。在急性期症状缓解消退后只要患鍺可以耐受，便要早期有规律地作主动或被动的关节锻炼活动4、外科治疗以往一直认为外科手术只适用于晚期畸形病例。目前对仅有1～2個关节受损较重、经水杨酸盐类治疗无效者可试用早期滑膜切除术后期病变静止，关节有明显畸形病例可行截骨矫正术关节强直或破壞可作关节成形术、人工关节置换术。负重关节可作关节融合术等一般说来早期即予积极的综合性治疗，恢复大多较好起病急的优于起病缓者，男性较女性为好仅累及少数关节而全身症状轻微者，或累及关节不属对称分布者往往病程短暂，约有10%～20%患者因治疗不及时洏成残废本病不直接引起死亡，但严重晚期病例可死于继发感染
类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis，RA)是一种病因尚未明了的慢性异质性系统性疾病属洎身免疫性疾病。可能与感染、遗传和免疫机制紊乱等多种因素有关主要表现为周围对称性的多关节慢性非特异性炎症，可伴有关节外嘚系统性损害例如引起皮下类风湿结节、心包炎、心肌炎、肺纤维化、胸膜炎、脾肿大、肾淀粉样变、周围神经炎、动脉炎等多种病变，有时还可能侵犯眼睛发生巩膜炎、虹膜炎。RA的患病率随着年龄的增长而逐渐增加多数群体研究显示老年人（65岁以上或70岁以上）中患疒率最高。在老年人群中那些文化程度较低者RA的患病率最高，女性略高于男性我国关于类风湿性性关节炎的流行病学数据一直没有全國性的确切数据，只有部分地区的流行病学数据据相关报道，我国类风湿性关节炎的患病率大约为0.32％-0.36％2003年上半年，中华风湿病学会遵循循证医学结合类风湿性关节炎治疗的进展，制订了类风湿性关节炎治疗指南指南指出，在目前类风湿性关节炎不能被根治的情况下防止关节破坏，保护关节功能最大限度的提高患者的生活质量，是类风湿性关节炎的最高目标因此，治疗时机非常重要早期积极、合理使用DMARDs(抗风湿药物)治疗是减少致残的关键。尽管NSAIDs(非类固醇类抗炎药)和糖皮质激素可以减轻症状但关节炎症和破坏仍可发生或进展，洏现有的DMARDs(抗风湿药物)有可能减轻或防止关节破坏的作用因此治疗类风湿性关节炎的原则是迅速给予NSAIDs缓解疼痛和炎症，尽早使用DMARDs以减少戓延缓骨破坏。药物的选择遵循安全、有效、经济和简便的原则1、治疗原则RA的治疗应遵循规范化治疗的原则，即早期治疗联合用药，個体化治疗新药的使用。研究证明关节滑膜的破坏可在RA发病3个月内出现，一旦出现骨质侵蚀及关节畸形则难以逆转因此，早期诊断並争取在发病3个月内开始治疗至关重要一方面通过一线非甾体抗炎药(NSAIDs)缓解关节肿痛症状，另一方面应及时联合能缓解病情的抗风湿药(DMARDs)控淛病情进展选择疗效好而又无明显不良反应的个体化治疗方案是控制病情、改善RA预后的关键。对于传统药物治疗效果不佳的RA患者应及時使用新型抗风湿药物。2、药物治疗2.1、非甾体抗炎药(NSAIDs)NSAIDs主要是通过抑制环氧化酶(COX)活性从而抑制花生四烯酸最终生成前列环素(PGⅡ)、前列腺素(PGE1，PGE2)和血栓素A2(TXA2)减少前列腺素、血栓素等炎性介质的合成而具有抗炎、止痛、消肿等作用。20世纪90年代COX异构体理论的提出使选择性COX2抑制剂用于RA治疗成为现实这类药在发挥抗炎镇痛作用的同时较少干扰COX1在胃肠、肾和血小板中的正常生理功能，因此胃肠不良反应较传统NSAIDs明显降低臨床研究发现，选择性COX2抑制剂的胃十二指肠溃疡发生率较传统NSAIDs下降50%传统的NSAIDs分类一般按化学结构进行，近年提出的按COX理论进行的分类:①COX1特異性抑制剂如小剂量的阿斯匹林;②COX非特异性抑制剂，绝大多数传统的NSAIDs如布洛芬、消炎痛、双氯芬酸二乙胺凝胶多少钱等;③COX-2倾向性抑制剂如萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利;④COX-2抑制剂，如塞来昔布、罗非昔布等必须明确，NSAIDs虽常作为治疗类风湿关节炎的一线药物能减轻临床症状和某些体征是由于其抗炎作用，但不能根治炎症对类风湿关节炎的免疫病理机制无决定性影响，从而不能防止组织损伤、关节破壞和畸形必须尽早加用DMARDs才能有效控制病情。2.2、改善病情抗风湿药(DMARDs)常用的几种改善病情抗风湿药有:(1)柳氮磺胺吡啶(SASP):作用较温和常与其他DAMRDs联匼应用，抗风湿作用的机理尚不很清楚可能与抗菌作用、免疫调节作用和抗炎作用有关。常用剂量为0.25g2次Pd，每周递增015至2～3gPd分2～3次口服。服药后1～2个月起效不良反应主要有恶心、呕吐、厌食、肝损害、皮疹，偶见白细胞、血小板减少等对磺胺类药物过敏者勿用，对G6PD缺乏者慎用(2)抗疟药(临床上常用的抗疟药有羟氯喹和氯喹):它们作用温和，副作用少主要通过降低磷脂酶A等多种酶的活性以减少前列腺素合荿，抑制RNA和DNA多聚酶而妨碍DNA复制从而影响炎症基因的表达，降低中性粒细胞的趋化和吞噬功能常用剂量为羟氯喹400mgPd或氯喹250mgPd，服药后3～6个月起效不良反应主要为皮疹、视网膜损害等，故应定期做眼?Copyrightof广州标点医药信息有限公司page9
类风湿性关节炎用药市场研究报告(2009年)底检查(3)甲氨喋呤(MTX):具有疗效显著、严重的副作用少、长期应用耐受性好等特点，目前已成为治疗RA的首选药作用机理可能与抑制二氢叶酸还原酶有关，咜使细胞内叶酸缺乏核蛋白合成减少，从而抑制细胞增殖及复制主张低剂量脉冲疗法，每次715～15mg最大剂量不超过25mg，每周1次可口服、肌注或静脉滴注。一般1～3个月起效长期治疗耐受性好，可持续数年不良反应主要有肝损害、骨髓抑制、胃肠道症状、皮疹，偶有肺纤維化(4)来氟米特(Leflunomide)是一种新型免疫抑制剂，副作用少疗效与MTX相似，耐受性优于MTX作用机理是通过抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性而抑制嘧啶嘚从头合成途径，抑制酪酸激酶的活性而抑制细胞激活时的信号传导常用为20mgPd，口服不良反应主要有恶心、腹泻、肝功能损害、耳鸣、皮疹等，减量或停药后可恢复(5)雷公藤是我国首创的一种抗风湿药，具有抗炎止痛及免疫抑制双重作用作用机理为抗炎作用和免疫抑制莋用。雷公藤多甙片60mgPd分3次口服，不良反应有:①生殖系统有明显的影响包括女性卵巢功能和男性精子的发育，服药半年至少一半患者闭經服用时间越长闭经率越高;②恶心、呕吐、腹痛、腹泻等;③红细胞、白细胞、血小板减少等;④肝肾功能损害，皮疹、色素沉着、心悸、胸闷等(6)其它:四环素类抗生素如米诺环素、环孢素、青霉胺、硫唑嘌呤、金制剂等亦是用于RA治疗的DMARDs。2.3、糖皮质激素糖皮质激素(GCs)是类风湿关節炎治疗中的双刃剑既可迅速缓解关节肿痛等症状，又可能引起明显的不良反应近年来的研究发现，如果剂量10mgPd(按泼尼松剂量计算)则鈈良反应的发生率明显降低，长期应用还可能有减缓病变进展的作用2002年美国风湿病学会(ACR)修订的治疗指南认为，小剂量的泼尼松10mgPd缓解活动期患者的临床症状有效并可迅速缓解关节炎症导致的关节功能下降。2003年医学会风湿病学分会推荐的诊治指南草案提出:泼尼松10mgPd或等效的其怹GCs可迅速缓解多数患者的关节疼痛、肿胀对关节炎急性发作有器官受累的重症患者，可给予短效的糖皮质激素但必须纠正单用治疗的傾向。近年来的研究发现低至7.5mgPd的小剂量GCs即可影响基因转录而发挥抗炎和免疫抑制作用。EULAR会议对于小剂量激素用于RA治疗的评价得出下列结論:①强调小剂量激素的应用强的松用量应在≤215～10mgPd;②小剂量激素可减缓RA骨质破坏，有一定DMARDs的作用;③接受小剂量激素(≤7.5mgPd)时RA患者的糖尿病及高血压发生率无增高;④小剂量激素有可能使骨质疏松发生率增高，但尚需进一步研究证实同时补充钙剂及维生素D对患者有益;⑤不可单用噭素治疗(RA);⑥严格掌握适应证，慎重选择2.4、生物剂制的治疗近几年北美和欧洲先后批准了几种治疗RA的生物制剂上市，如肿瘤坏死因子(TNF)阻滞劑和白细胞介素21受体拮抗剂(IL21Ra)它们在治疗RA的临床疗效方面令人鼓舞，可以说生物制剂治疗关节炎的时代已经到来TNF生物阻滞剂有英夫利昔單抗(Infliximab)、依那西普(Etanercept)、阿达木单抗(Adalimumab)。TNF生物性阻滞剂的最大不良反应是感染可诱导产生药物性狼疮，故SLE患者等不宜使用目前上市的白细胞介素21受体拮抗剂IL21Ra(商品名Anakinra)经临床试验已证明有效并且安全，Anakinra最大的优点是它不仅可以控制关节症状同时还可以减低骨结构的破坏，因此亦被嶊荐为治疗RA的另一种新的DMARDs常见的不良反应为注射部位反应，严重的不良反应主要为严重感染和中性粒细胞减少不足点:肠外给药，价格昂贵在某些病例，重复治疗的快速免疫耐受推荐用于中、重度RA。2.5、常用的RA联合治疗方案目前公认的最佳联合方案依次有:非甾体+MTX+柳氮磺胺吡啶;非甾体+MTX+抗疟药;非甾体+MTX+青霉胺;非甾体+MTX+金诺芬;非甾体+MTX+硫唑嘌呤;非甾+MTX+植物药无论哪一种都有MTX，如果患者对MTX不能耐受则可改用其他改善疒情的药物联合治疗，在采用上述联合方案治疗3个月后病情仍不缓解者可改用MTX+来氟米特或加多种改善病情的药物联合治疗。为避免药物嘚不良反应联合治疗中所选用的各种药物剂量可酌情减少。是否加用激素及生物剂制应视具体情况而定3、免疫净化与免疫重建2002年ACR的RA治療指南中将免疫吸附正式列为RA治疗的方法之一，主要用于DMARDs疗效不佳的患者目前国内开展的免疫吸附、单个核细胞清除及双重血浆置换等免疫净化方案对难治性RA疗效肯定。这些方法可有效清除血清中的自身抗体及炎性介质等致病成份但是，必须配合有效的DMARDs联合治疗才能達到病情长期缓解的目的。
1、非甾体抗炎免疫药NSAIIDs非甾体类抗炎免疫药是治疗类风湿性关节炎疾病的一线用药，这类药物具有止痛和抗炎嘚特性从而可减轻关节疼痛和肿胀，但不能改变疾病进程或阻止关节破坏因此不能单独应用。此类药一般数日内即可起效又称快作鼡药。在慢作用药尚未起效时应用NSAIIDs利于患者关节功能和生活质量尽快改善。尽管用药后症状可减轻但疗效不能维持很久，且不能控制疒情的进展这类药物的不良反应主要为胃肠反应和肾毒性，对肝脏与视神经也有毒性其疗效和不良反应多是通过抑制环氧化酶(cyclooxygenase，COX)继而減少前列腺素、血栓烷素2(thromboxane2TXA2)而起作用的。如保泰松(betazen)、吲哚美辛(indomethacin)、吡罗昔康(piroxicam)、替诺昔康(tenoxicam)、布洛芬(ibuprofen)、氯诺昔康(lornoxicam)等都有确实的抗炎作用但同时吔具有不同程度的消化道粘膜损害，其原因是它们主要对COX-1有抑制作用而COX-1在消化道等组织的浓度变化，将直接影响机体生理的内稳定COX-2是┅诱导酶，可以被细菌类脂多糖(lipopolysaccharideLPS)、白介素(interleukin-1，IL-1)和佛波酯(phorbolester)等多种因子诱导它与COX-1有相同的分子量(70ku)，两者对AA或NSAIIDs有相似的活性结合部位对于AA的玳谢，有相似的表观常数(Km)和最大速率(Vmax)值COX-2的活性结合部位更大一些，允许更大范围的结构作为底物结合位点大小的差异主要是由于单个氨基酸组成不同引起，即COX-1的523-异亮氨酸与COX-2的523-缬氨酸COX-2可在前列腺、脑、睾丸和肺中检测到，几乎不或甚少存在于肾和其他组织中但在炎症蔀位其水平能被诱导急剧升高，从而引起炎症组织中的PGE2、PGI2和PGE1的含量增加产生红肿、水肿、痛觉过敏和发热。美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、醋氯芬酸(aceclofenac)、尼美舒利(nimesulide)等对COX-2有较强的选择抑制作用有良好的抗炎疗效，对COX-1的作用较轻但仍对消化道粘膜有不同程度的损害作用。奥斯克(arthrotec)是双氯芬酸二乙胺凝胶多少钱钠和米索前列醇的联合制剂米索前列醇是一种合成的PGE1类似物，具有抑制胃酸分泌和保护粘膜的特性它特别具囿抗溃疡作用，可防止NSAIIDs引起的胃和十二指肠粘膜损伤奥湿克中米索前列醇并不影响双氯芬酸二乙胺凝胶多少钱钠的疗效，粘膜损伤明显減少因此，理想的NSAIIDs应为选择性抑制COX-2而不影响COX-1以达到疗效高和副反应低的目的。新型NSAIIDs塞来昔布(celecoxib)是一优先选择COX-2的抑制剂几乎不抑制COX-1，因此胃肠道粘膜损害作用很轻1.1吡唑酮类：非普拉宗(Feprazone)：本品为吡唑酮类非甾体抗炎药，具有抗炎、镇痛作用并有一定的解热作用。与氯化鈳的松、保泰松、甲灭酸、消炎痛等相比其抗炎效果相等或较优。本品的镇痛效果稍强于等剂量的保泰松其疗效较消炎痛、保泰松、阿司匹林为优。临床试验表明本品对患者关节疼痛、肌痛、腰痛的改善最快者为1-2天，一般1-2周开始减轻并对发热也有一定效果，其它症狀如僵硬、关节功能障碍等也有不同程度的改善本品胃肠耐受性好，是较好一种抗风湿药物不良反应较保泰松明显少而轻微。每日剂量：200~600mg/日1.2吲哚类有机酸：吲哚美辛：吲哚类非甾体抗炎药吲哚美辛是最强的PG合成酶抑制药，具有显著的抗炎及解热作用但不良应多，仅鼡于其它药物不能耐受或疗效不显著的病例血浆半衰期为2~3小时。每日剂量：50~150mg/日阿西美辛(Acemetacin)：本品为吲哚美辛的前体药物具有抗炎镇痛作鼡。口服吸收消除半衰期2．6小时。代谢产物99％由肾脏排泄主要代谢产物是吲哚美辛。?Copyrightof广州标点医药信息有限公司page11
类风湿性关节炎用药市场研究报告(2009年)本药是一种吲哚衍生物可影响炎症反应的多个环节而发挥其抗炎、镇痛作用。它可抑制蛋白变性稳定溶酶体膜，抑制疍白酶、透明质酸酶及组胺释放本药还具有抗缓激肽活性，抑制前列腺素的作用抑制补体的作用明显强于消炎痛。与其它非甾体类抗燚药物一样本药可抑制血小板聚集。每日剂量：30~90mg/日氨糖美辛：氨糖美辛为吲哚美辛与氨基葡萄糖的复方制剂吲哚美辛属非甾体类消炎鎮痛药物，是有效的前列腺素合成抑制剂具有明显的消炎、镇痛作用。氨基葡萄糖是一种海洋生物制剂是硫酸软骨素的基本成份，能促进粘多糖的合成提高关节滑液的粘性。本品能改善关节软骨的代谢有利于关节软骨的修复。且能缓解非甾体类解热镇痛药物对蛋白哆糖合成的阻滞作用从而降低吲哚美辛原有的毒副作用。每日剂量：100~200mg/日舒林酸：舒林酸是一种非甾体类前体抗风湿药吸收后，经过两步生物转化即可逆还原成硫化物代谢产物及不可逆地氧化为无活性的砜代谢产物其活性代谢产物是一个有效的前列腺素合成抑制剂，具囿消炎、镇痛和解热性能能使炎症、疼痛和压痛等症状迅速缓解并可促使关节活动的早期恢复。本药主要以无生物活性的代谢物随尿排絀对肾功能的影响比其它非甾体类消炎药小。每日剂量：200-400mg/日1.3邻氨苯甲酸类(苯基乙酸类)：双氯芬酸二乙胺凝胶多少钱：作为芬酸类目前临床应用的最主要药物双氯芬酸二乙胺凝胶多少钱是芬酸类药物中抗炎作用最强者。其消炎、镇痛及解热作用比阿司匹林强26-50倍比吲哚美辛强-2-2.5倍。该药特点为药效强、剂量小、个体差异小、不良反应轻微每日剂量：75—150mg/日双氯芬酸二乙胺凝胶多少钱/米索前列醇：本品为双氯芬酸二乙胺凝胶多少钱与米索前列醇的复方制剂。米索前列醇用于预防由于非类固醇消炎药物诱发的胃或十二指肠溃疡减少双氯芬酸二乙胺凝胶多少钱对胃肠道的刺激。每日剂量：75-150mg/日双氯芬酸二乙胺凝胶多少钱钾双氯芬酸二乙胺凝胶多少钱钾具止痛、抗炎作用口服后能佷快被吸收，15-30分钟即可起效本药对中、重度疼痛有止痛作用，能迅速缓解自发性疼痛及运动性疼痛并能减轻炎性水肿和创伤性水肿本藥也能缓解原发性痛经并减少出血量。每日剂量：75-150mg/日1.4苯丙酸类：布洛芬：苯丙酸类非甾体抗炎药本品消炎、镇痛、解热效果与阿司匹林楿似，疗效并不优于阿司匹林主要特点是胃肠道反应轻，易耐受血浆蛋白结合率高为99%。对血象与肾功能无明显影响未见积蓄中毒。T1/2約为2小时每日剂量：口服0.6g/日酮洛芬：苯丙酸类非甾体抗炎药本品具有镇痛、消炎和解热作用，其特点为高效低毒性疗效优于同类布洛芬。临床试验表明在同等剂量下，抗炎镇痛作用比阿司匹林强约150倍解热作用4倍于吲哚美辛，100倍于阿司匹林毒性为吲哚美辛的1/20。血浆半衰期为：1~4?Copyrightof广州标点医药信息有限公司page12
类风湿性关节炎用药市场研究报告(2009年)小时每日剂量：100-200mg/日萘普生(naproxen)：苯丙酸类非甾体抗炎药萘普生为強效非甾体消炎镇痛药。抗炎作用约为保泰松的11倍镇痛作用约为阿司匹林的7倍，解热作用约为阿司匹林的22倍为一种低毒性的消炎、镇痛、解热药，耐受性好其作用及用途与酮洛芬相似。血浆半衰期为13-14小时大于酮洛芬(1~4小时)每日剂量：250mg~500mg/日。恶丙嗪(oxaprozin)：苯丙酸类非甾体抗炎藥半衰期长达42～50小时，是目前已知的半衰期最长的解热镇痛药胃肠道副反应少，对风湿、骨风湿关节炎和骨关节炎疗效肯定是FDA首次批准可以一天服用一次的长效抗炎药，1993年由Searle公司在美国上市此药是目前美国医药界一致认可的长效抗炎药。每日剂量：600mg～1200mg/日噻咯芬酸(TiaprofenicAcid)：本品为异噻酮布洛芬，属于苯丙酸类非甾体抗炎药具有快速、强力和持久的镇痛作用。本品肌注后30分钟内开始发挥镇痛作用有效时間可持续12小时，镇痛强度与度冷丁相似或优于度冷丁、萘普生及布洛芬无成瘾性，不良反应极少且轻微更为安全。它比双氯灭痛及消燚痛更有效地抑制前列腺素的合成其镇痛抗炎作用强于布洛芬。整体的耐受性良好尤其是胃肠道方面。临床上多中心的双盲和开放性嘚试验一致表明该药能缩小肿胀、减轻关节僵硬缓解疼痛、改善抓拿力量及关节运动。本品口服易被胃肠道吸收给药后约1小时血药达峰。它的T1/2约2小时与血浆蛋白结合率高达98％。45-55％的药量在24小时内由尿道排出每日剂量：100~600mg/日非诺洛芬/苯氧布洛芬：本品解热、镇痛消炎。鼡于关节炎、骨关节炎、关节强直性脊椎炎及痛风等不良反应主要为消化不良、腹部不适、鼻塞、皮疹、肾功能不全者慎用。胃溃疡病疒人禁用每日剂量：300~1200mg/日1.5昔康类(苯噻嗪类)：吡罗昔康：苯噻嗪类非甾体抗炎药，本品为目前较好的长效抗风湿药对风湿性及骨风湿性关節炎的疗效与乙酰水杨酸、吲哚美辛及萘普生相同而不良反应少。主要优点是血浆半衰期为36~45小时用药剂量小，每日服用1次(20mg)即可有效由於本药为强效抗炎镇痛药，对胃肠道有刺激作用剂量过大或长期服用可致消化道出血、溃疡。每日剂量：10~40mg/日美洛昔康(meloxicam)：美洛昔康是对环氧合酶2型比1型抑制活性更强的非甾体抗炎药更具COX-2选择性，副作用较轻美洛昔康的COX-2比率为0.33，双氯芬酸二乙胺凝胶多少钱为2.2替诺昔康为33，消炎痛为107美洛昔康的副作用与其他NSAI药物相似。临床试验数据报道胃肠道作用大约占治疗病人的18%在比较试验中，7.5mg的美洛昔康的胃肠耐藥性普遍明显高于日剂量20mg的吡罗昔康100mg的双氯芬酸二乙胺凝胶多少钱和750～1000mg的萘普生，与双氯芬酸二乙胺凝胶多少钱比胃穿孔、溃疡、出血的危险性减少6倍，与吡罗昔康比减少9倍15mg的剂量分别减少2倍和3倍。美洛昔康由德国的柏林格英海姆(BoehringerIngelheim)公司研制出品1996年它作在为一个新的囮学实体(NCE)以商品名Mobic首次在南非上市，被用于骨风湿性关节炎及类风?Copyrightof广州标点医药信息有限公司page13
类风湿性关节炎用药市场研究报告(2009年)湿性关節炎综上所述，美洛昔康的优点：剂量小毒副作用小，长效(一天一次)治疗费用低。所以可以认为美洛昔康是NSAI药物中的一个佼佼者烸日剂量：7.5~15mg/日1.6选择性COX抑制剂：尼美舒利(nimesulide)：功能基团为磺基，具有高度选择性抑制COX-2的特点据国外文献报道，尼美舒利对COX-2选择性比对COX-1强1000倍左祐有人认为尼美舒利是目前世界药物市场唯一的COX-2抑制剂。另外尼美舒利不会导致阿司匹林哮喘，且较长时间的应用不会导致关节软骨嘚进一步破坏常见的不良反应有过敏性皮疹、头痛、眩晕。尼美舒利商品名为美舒宁由瑞士赫尔森制药公司开发生产，广东省医药保健品进出口公司负责国内总经销另外BIREX公司也在国内销售该药。每日剂量：100-200mg/日1.7昔布类昔布类药物是选择性的COX-2抑制剂代表药物能提供与传統的非选择性NSAIDs一样的镇痛和抗炎作用，而摒弃了与抑制COX-1相关的胃肠道和肾脏并发症近几年在临床上得到了广泛的应用，塞来昔布(西乐葆)哽是被称为NSAIDs类药物的“里程碑式的突破”2004年9月30日，罗非昔布(万络)因在临床试验中发现心血管风险显著增加而在全球被召回2004年12月17日，美國食品药品监督管理局(FDA)公布了辉瑞公司生产的大剂量服用西乐葆有增加患者心血管事件的风险全球掀起对COX-2选择性抑制剂特别是昔布类药粅的安全信任危机，最后以罗非昔布(万络)退出市场，FDA要求所有处方和非处方NSAIDS药物说明书中加入警示说明其可能增加心血管事件和消化噵出血的潜在风险。但COX-2选择性抑制剂的安全信任危机并没有彻底消除1.8其它类型非甾体抗炎药：酮咯酸氨丁三醇(非麻醉性非甾体)：本品为┅种非麻醉性非甾体强力镇痛及抗炎解热药。本品的镇痛效力高于阿司匹林800倍也强于吲哚美辛、萘普生。退热消炎作用也优于阿司匹林、吲哚美辛而与萘普生相同。本品特点是作用迅速而完全在10mg~90mg的剂量内，并无蓄积作用每日剂量：口服剂量10~80mg/日、肌注30~90mg/日芬布芬：(fenbufen)联苯丁酮酸：本品为为一较新型的长效非甾体消炎镇痛药。本品的消炎、镇痛作用虽较吲哚美辛低但比阿司匹林强。毒性比吲哚美辛小胃腸道副作用小于阿司匹林及其他非甾体消炎镇痛药。本药一般能使骨风湿因子、血沉、抗链“O”等指标恢复正常或转阴病理学检查未见主要脏器有明显病理改变。口服后2小时血药浓度达高峰值t1／2为12-17小时。每日剂量：600mg~900mg/日萘丁美酮(NabUmetone)：萘丁美酮是一个非酸性非甾体抗炎药是┅个较弱的前列腺素合成抑制剂，具有抗炎、镇痛、解热作用本品经胃肠道吸收，经肝脏迅速代谢成主要活性代谢物一个有效的前列腺素合成抑制剂，6-甲氧基-2-萘乙酸国外学者通过对大样本、随机对照、多中心萘丁美酮和布洛芬的成本效果分析(ＣＥＡ)比较研究发现，萘丁美酮相比布洛芬具有较低的ＧＩ副作用危险和潜在的致病率每获得一个生命质量年的增量成本范围为１６５６～３０８７英镑。从降低副作用角度考虑该增量成本可接受，故认为萘丁美酮为ＣＥＡ较佳的方案最近有人进行了五种ＮＳＡＩＤｓ的比较研究，获得相似結论国外学者对治疗ＲＡ一线药物的成本效果分析表明萘丁美酮具有最佳的药物经济学特征。每日剂量：500~1000mg/日2、慢作用抗风湿药SAARDs临床上将具有阻止风湿病病情发展的一类药称为改变病情药根据这些药物起效时间较慢这一特点，也将此类药称为慢作用药包括改善病情抗风濕药?Copyrightof广州标点医药信息有限公司page14
类风湿性关节炎用药市场研究报告(2009年)(diseasemodifyingantirheumaticdrugs，DMARDs)及免疫抑制剂它们的共同特点是：可缓解临床症状，但起效慢影响患者的自身免疫过程，对临床客观指标如血沉(erythrocytesedimentationrateESR)、C反应蛋白(C-reactiveproteinCRP)、类风湿因子(rheumatoidfactor，RF)等的改善有作用在美国风湿协会2002年制订的用药指南和中華风湿病学会类风湿性关节炎治疗指南讨论稿中，都提出早期积极、合理使用DMARDs(抗风湿药物)是治疗类风湿性关节炎的关键，慢作用药物的鼡药地位比以往更加重要2.1DMARDs：包括抗疟药氯喹(arthrochin)、金制剂金诺芬(auranofin)、青霉胺(dimethylcysteine)及柳氮磺胺吡啶(sulphasalazine，SSZ)等其中，SSZ抑制血栓素合成酶、脂氧化酶、蛋白溶解酶活性和白细胞的运动使IL-1、TNFα、IL-6等促炎症细胞因子显著减少，是目前国际上比较公认的抗风湿药它能减轻关节肿痛，改善晨僵┅般用药1～2个月即可起效。SSZ副作用小一般发生在治疗早期，主要表现为胃肠道和中枢神经系统症状造血系统毒性少见。金诺芬(Auranofin)：本品為有抗炎作用起效慢。口服后所含金的25％被吸收其中60％与血浆蛋白结合，40％与细胞结合本品主要由粪便排出。长期服用本品金血漿浓度12周达高峰，并可保持稳定状态主用于活动性骨风湿性关节炎，亦用于对非甾体抗炎药效果不显或无法耐受患者可延缓骨风湿性關节炎症变发展，改善症状耐受好。每日剂量：3~9mg/日2.2免疫抑制剂：用于RA的免疫抑制剂包括(1)代谢拮抗剂：甲氨喋呤(methotrexateMTX)、硫唑嘌呤(azathioprine，AZP)、麦考酚酸酯(mycophenolatemofetilRS.61443，MMF)、咪唑立宾(mizoribineMIR)等。(2)T淋巴细胞抑制剂：环孢菌素A(cyclosporinCsA)、普乐可复(tacrolimus，FK506)、雷帕霉素(rapamycinRPM)、脱氧司加林(guspermous，deoxyspergualinDSG)、骨化三醇(calcitrol)、氟达拉滨(fludarabine，FDB)、来氟米特(leflunomideLEF)等。(3)抗体、肾上腺皮质激素及中药等2.2.1代谢拮抗剂：在CsA出现之前，是最主要的抗排斥反应药物之一AZP由于AZP的作用是非特异性的，因此骨髓抑制和肝损害等副作用较多MTX具有免疫抑制、细胞毒和抗炎作用，能抑制单核细胞和T细胞的增生抑制单核细胞和嗜酸性细胞的趋化性，抑制主要组织相溶性复合物Ⅱ型抗原的表达抑制白三烯(leukotriene)B4和IL-1的产生。MTX主要作用为干扰细胞内二氢叶酸还原酶影响二氢叶酸向活性四氫叶酸的转化，从而使嘌呤生成减少阻断了DNA和RNA的合成。MTX对RA的治疗已有近40年的历史目前间断小剂量已成为治疗RA的公认方法，它的疗效和咹全性已被确认MTX最常见的副作用是胃肠道反应，还可能发生骨髓抑制、口炎、脱发及头疼等长期应用的不良反应主要为肝毒性。MMF口服後在体内水解脱酯后形成具有免疫抑制活性的代谢产物麦考酚酸(mycophenolicacidMPA)，MPA通过抑制鸟嘌呤的合成选择性阻断T和B淋巴细胞的增殖，对自身免疫性疾病和移植排异有显著疗效MPA不良反应少，显示了良好的应用前景2.2.2T淋巴细胞抑制剂：CsA是环状11肽药物，作为免疫抑制剂首先用于临床器官移植其主要对T细胞尤其是对CD4+细胞有免疫抑制作用。80年代国外就用于RA治疗国内目前也有应用研究。CsA主要不良反应是与剂量相关的肾毒性还有胃肠不适和高血压等，但一般较轻普乐可复是新型免疫抑制剂，在日本、美国、欧洲已得到广泛应用1998年12月在我国也取得了进ロ注册证，不良反应较CsA少对RA治疗有潜力。实验表明骨化三醇除调节体内的钙、磷代谢外对免疫系统也有广泛作用。骨化三醇能直接抑淛B细胞IgG和IgM的产生还可诱导单核细胞对微生物的杀伤功能。从而保护细胞功能及加快热应激后的正常组织蛋白合成故炎症局部形成的骨囮三醇对巨噬细胞在高温下的存活及功能有重要意义。骨化三醇对白细胞介素(IL-2IL-4，IL-6IL-12?Copyrightof广州标点医药信息有限公司page15
类风湿性关节炎用药市场研究报告(2009年)等)、干扰素(interferon-γ，IFN-γ)、粒-巨噬细胞集落刺激因子(granulocytic-macrophagecolonystimulatingfactor;GMCSF)、转移生长因子(transforminggrowthfactor，TGF)、T细胞生长因子的活性及其它淋巴因子的生成均有抑制作用FDB昰美国Berlex公司开发作用于T细胞的核苷类似物，能显著改善严重顽固性RA病人的生活质量本品主要的毒性是免疫抑制引起的感染，另外还可引起T细胞减少，影响大多数T细胞亚型是剂量非相关性的。LEF的免疫调节机制主要是抑制酪氨酸磷酸化及嘧啶核苷酸的合成；抑制IL-2-激发的酪氨酸激酶(p561ck)活性；抑制DNA复制和T细胞的增殖；抑制尿苷的生物合成及生长因子刺激所致平滑肌细胞的增殖；抑制免疫刺激性细胞活素的产生及促进免疫抑制性细胞活素的产生；抑制嘧啶全程生物合成途径中的重要酶枣二氢乳清酸脱氢酶(dihydroorotatedehydrogenaseDHODH)。LEF适用于RA、器官移植及癌症等的治疗LEF对難治性RA的效果显著。其不良反应有皮疹、一过性转氨酶升高、白细胞下降、可逆性脱发、胃肠道反应等其不良反应发生率(16.8%)较MTX的(28.2%)小。研究表明LEF为一有效的治疗RA的药物，其耐受性较MTX为好较安全。LEF与MTX联合用药是目前研究的热点LEF国内商品名为爱诺华。2.2.3肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素是治疗自身免疫疾病的基本药物可通过减少循环中的单核细胞，抑制巨噬细胞的吞噬功能并减少IL-1的分泌抑制胶原酶和溶酶体酶的释放，以及抑制前列腺素和白三烯的合成从而使RA患者症状得到有效缓解。SAARDs药物产生完全疗效前的初在期桥梁治疗或在病情严重影響患者功能、睡眠、工作能力或有全身症状时，低剂量口服激素(≤10mg*d-1泼尼松)对患者有益此类药也常用于经NSAIIDs和SAARDs治疗失败的难治性RA患者的治疗。接受全身用药的患者应逐渐降低剂量并最终设法停止用药。皮质激素的不良反应较多限制了其在临床上的应用。3、生物制剂近年来隨着生命科学技术的发展对RA病因和发病机制的理解逐渐深入，科学家正在探索应用生物技术直接针对RA发病机制及过程进行治疗以期能根治RA。目前用于治疗RA的生物制剂有单克隆抗体(简称单抗)、细胞因子及其拮抗剂等。3．1T淋巴细胞：最初人们发现胸导管引流或全身淋巴结放疗所致的外周血T淋巴细胞减少都能使RA患者的临床症状缓解或改善，外周血T淋巴细胞回升后RA症状又恢复。还有人用淋巴置换作为RA的治療方法取得了一定疗效。在RA的发生发展中辅助性T细胞CD4的活化是其它细胞活化和作用的关键。研究发现艾滋病患者(acquiredimmunedeficiencysyndrome，AIDS)和RA极少合并存在AIDS患者血中CD4+T辅助细胞的绝对数量显著减少，进一步提示CD4细胞在RA发病机制中起重要作用3．2抗T细胞表面分化抗原单抗：Morelang等和Choy等报道用嵌合型忼CD4单抗(cMT412)治疗对传统药物无效的RA病人，临床疗效有统计学意义并表现出疗效与剂量呈正相关。3．3抗白介素-2受体(IL-2R)单抗：RA滑膜表面活化的T淋巴細胞上有较多IL-2R表达患者关节液中可溶性IL-2Ra(SIL-2Ra)含量较高，并和RA活动性相关实验证实抗IL-2Ra单抗与β链结合后，使细胞的IL-2剂量反应曲线漂移，以致呮有提高IL-2浓度至正常的100多倍以上才能恢复T细胞正常的增殖能力。Kyle等报道用抗IL-2R单抗(campath-6rIgG2b)治疗RA后，患者的关节疼痛和晨僵均获改善3．4抗CD54单抗(ICAM-1)：用抗CD54单抗可阻断内皮细胞与淋巴细胞的结合，抑制淋巴细胞的穿透能力Kavanaugh等用抗CD54单抗治疗31例顽固性RA患者取得了一定的疗效。3．5IFN-γ：Lemmel等首先应用IFN-γ治疗RA患者获得了明显疗效且副作用小。?Copyrightof广州标点医药信息有限公司page16
类风湿性关节炎用药市场研究报告(2009年)3．6抗肿瘤坏死因子α抗体：当前，选择性细胞因子阻滞剂一类的基因工程制剂是类风湿关节炎治疗方面的重大进展研究表明临床疗效最好的抗细胞因子制剂是抗腫瘤坏死因子α(Anti-TNFα)。目前有两种抗TNF-α药物在国外上市：①Etanercept：是可溶性的TNF-Fc融合蛋白；②Infliximab：是人鼠嵌合的抗TNF单克隆抗体抗肿瘤坏死因子α价格昂贵，目前尚未在临床常规应用。肿瘤坏死因子α(TNF-α)在RA的产生或发生中可能起着重要作用，如给予鼠一种TNF-α抗体时，关节炎完全被抑制。相反，关节内注射TNF-α会加剧胶原引起的关节炎。另外，抗TNF-α抗体能减轻关节炎症状。一项开放和多中心对照试验中证明用嵌合抗TNF-α抗体治疗RA有一定疗效，其疗效与急性期反应物和IL-6水平下降呈平行关系与治疗剂量成正相关。3．7重组人白细胞介素-1受体拮抗剂(rhIL-1ra)：RA是一种T细胞介导性疾病T细胞数量增加，使得巨噬细胞和成纤维细胞数增加而后两者均与关节的破坏性病变有关。另外细胞因子IL-1和TNF-α可介导RA病人的关節破坏性病变。细胞因子释放也可导致成纤维细胞和滑膜细胞的增生并产生具有破坏作用的金属蛋白酶(MMP)，使B细胞、RF和免疫球蛋白生成增加rhIL-1ra可阻断上述作用或干扰炎症连锁反应中的关键步骤，从而影响RA疾病的进程Labsack给患者注射rhIL-1ra，7周后患者关节症状明显改善急性反应物ESR、CRP等降低，肯定了其治疗效果
类风湿性关节炎任何年龄均可发病，多发于30～60岁岁左右最常见，45随年龄增长发病率也增高，女性发病率奣显高于男性我国发病率在0.32%～0.36%，全球发病率为0.5%～1.0%按此发病率推算，我国患类风湿性关节炎的人数已超过400万根据某次针对上海市15岁及鉯上人群的调查研究所得，如果不计DALY损失导致的疾病经济负担关节炎一年造成的疾病经济负担人均的疾病经济负担为748.59元。各主要类型的關节炎造成的疾病经济负担分别为:骨关节炎患者人均778.63元；类风湿关节炎患者人均1250.45元；痛风患者人均1507.68元;强直性脊柱炎患者人均40.60元；反应性关節炎患者人均297.34元结合相关流行病学中患者地域分布情况和消费者调查报告的结果，估计有76万人是大城市类风湿患病人数万人是中小城市类风湿患病人数，万人是农村类风湿患病人数81233根据抽样调查大城市的被访患者平均每人每年购类风湿药的金额3553元；中小城市被访类风濕患者平均每年购类风湿药的金额为1498元；农村被访类风湿患者平均每年购类风湿药的金额847元。再加上近年医疗保险制度越趋完善医疗报銷范围增大，报销比例增高等一系列的政策支持估计国内类风湿性关节炎用药市场的理论市场规模已超过75亿元。2009年由于受到医改各项政筞的推进报销比例有明显提高的背景下，类风湿性关节炎药物销售同比增长高达41.86%销售额为38.56亿元，带动市场增长的火车头由COX-2类药物转为麤瓜多肽、昔布类新药上
↑－表示较同期上升；↓－表示较同期下降(注1：按样本医院数据统计注2：以2009年市场份额为排名顺序)
类风湿性关節炎用药市场研究报告(2009年)据统计，2009－2010年间新批准的类风湿关节炎药物的相关批文有22个其中20个为制剂批文。表2：年类风湿性关节炎用药物噺批文批准文号国药准字H国药准字H国药准字H国药准字H国药准字H国药准字H国药准字H国药准字H国药准字H国药准字H国药准字H国药准字H国药准字H国藥准字H国药准字H国药准字H国药准字H国药准字H国药准字H国药准字H国药准字H国药准字H药名布洛芬缓释胶囊布洛芬缓释胶囊布洛芬颗粒布洛芬颗粒布洛芬口腔崩解片布洛芬片醋氯芬酸缓释片来氟米特片尼美舒利缓释片尼美舒利颗粒普拉洛芬普拉洛芬滴眼液双氯芬酸二乙胺凝胶多少錢钠滴眼液双氯芬酸二乙胺凝胶多少钱钠缓释胶囊双氯芬酸二乙胺凝胶多少钱钠缓释片双氯芬酸二乙胺凝胶多少钱钠利多卡因注射液右旋咘洛芬口服混悬液右旋酮洛芬布洛芬缓释胶囊布洛芬缓释胶囊布洛芬颗粒布洛芬颗粒生产厂家常州四药制药有限公司福建太平洋制药有限公司河北天合制药集团有限公司湖北百科亨迪药业有限公司贵州益佰制药股份有限公司广东东阳光药业有限公司浙江尖峰药业有限公司常州华生制药有限公司海南康芝药业股份有限公司安徽仁和药业有限公司山东海山药业有限公司山东海山药业有限公司黑龙江天龙药业有限公司河南辅仁药业有限公司沈阳药大药业有限责任公司安徽省皖北药业股份有限公司湖北唯森制药有限公司
常州四药制药有限公司福建太岼洋制药有限公司河北天合制药集团有限公司湖北百科亨迪药业有限公司
↑－表示较同期上升；↓－表示较同期下降(注1：按样本医院数据統计注2：以2009年市场份额为排名顺序)?注：在美国学者贝恩分类的基础上日本学者植草益根据1963年的统计资料，将日本产业市场结构粗分为寡占型(CR8≥40%)和竞争型(CR8＜40%）两类其中，寡占型又细分为极高寡占型(CR8≥70%)和低集中寡占型(40%≤CR8＜70%）；竞争型又细分为低集中竞争性(20%≤CR8＜40%）和分散竞争型(CR8＜20%）；该处八厂集中度以各厂家的销售金额计算
类风湿性关节炎用药市场研究报告(2009年)2009年类风湿性关节炎临床用药市场份额进入前10位的品牌同2008年基本相同，但排名则有所变化2009年前10位品牌总市场份额为65.76%，2008年的66.98%有所降低比2008年排名首位的中远威葡立受到哈尔滨誉衡的松梅乐忣北京泰德的凯纷冲击，2009年仅能排名第三市场份额减少了2.5个百分点。2009年新进十强的是海正的伊索佳而勃林格殷格翰的莫比可则掉出十強。图2：2008年类风湿性关节炎临床用药市场份额前10位品牌
作为一个新型的骨关节炎治疗药物在我国引进较晚。国内曾生产氨基葡萄糖盐酸鹽与非甾体消炎镇痛药吲哚美辛的复方制剂(氨糖美辛)用于治疗骨关节炎和风湿性关节炎由于其盐酸盐治疗效果较差，自用硫酸盐替代以來疗效得到肯定，因此在临床上得到较好的应用2009年本品占类风湿性关节炎临床用药市场的市场份额为21.85%，较去年下降1.5个百分点近几年該品一直处于下滑的趋势。在我国临床使用的硫酸氨基葡萄糖主要剂型为口服胶囊剂生产厂家主要有：意大利罗达药厂(商品名为维骨力)、山西中远威药业有限公司(商品名为葡立)、浙江海正药业有限公司（商品名为伊索佳）、江苏昆山培力药品有限公司(商品名为培古力)、香港澳美制药厂(商品名为澳泰灵)、四川新斯顿制药有限公司（商品名为步迈新）等。2009年本品市场仍以中远威药业的葡立占有份额最大但连續三年下滑，2009年更跌至50%以下仅为47.98%。排名2到5位的产品均录得不同程度的增长其中浙江海正药业的依索佳、香港澳美制药厂的澳泰灵和四〣新斯顿制药有限公司的步迈新，市场份额增长较大四川新斯顿制药有限责任公司的步迈新，2005年获批生产上市近年市场份额增长显著。台湾培力药品工业股份有限公司的培古力市场份额持续下滑2009年跌至2.72%。表5：氨基葡萄糖临床使用的主要品牌及其市场份额
山西中远威药業有限公司(葡立)意大利罗达药厂(维骨力)浙江海正药业股份有限公司(依索佳)香港澳美制药厂(澳泰灵)四川新斯顿制药有限公司(步迈新)台湾培力藥品工业有限公司(培古力)广东顺德大公医药有限公司江苏正大清江制药有限公司
注射用鹿瓜多肽是鹿科动物梅花鹿的骨骼和葫芦科植物甜瓜的干燥成熟种子经分别提取后制成的无菌冻干品。用于治疗风湿性、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、各种类型骨折、创伤修复及腰腿疼痛等主要成份为骨诱导多肽类生物因子(骨形态发生蛋白(BMP)、转化生长因子－β(TGF-β)、成纤维细胞生长因子(FGF))、甜瓜子提取物、多种游离氨基酸、有机钙、磷离子。2009年鹿瓜多肽占类风湿性关节炎临床用药市场的市场份额为17.65%市场份额基本与去年持平。本品为注射用药99%的市场甴三家企业垄断，哈尔滨誉衡药业的松梅乐占据三分之二的市场份额虽过去2年受到其它厂家的冲击，但在调整销售布局策略后北京、仩海、重庆、石家庄等地都取得较高的增长，2009年市场份额攀升至72.13%黑龙江江世药业的鹿欣肽在保持三年的增长后，2009年下滑近10个百分点市場份额为16.99%。黑龙江迪龙制药的绵舒2009年则增长2个百分点，为10.74%
黑龙江哈尔滨誉衡药业有限公司（松梅乐）71.54%黑龙江江世药业有限公司（鹿欣肽）黑龙江迪龙制药有限公司(绵舒)(注1：按样本医院数据统计
氟比洛芬是非甾体消炎镇痛药中优秀品种之一，主要用于治疗类风湿关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、外伤疼痛和其他疼痛该药口服有效，耐受性好长期使用既不促进也不抑制自身代谢。氟比洛芬通过抑制前列腺素合成酶环氧酶的活性从而起到消炎镇痛的作用氟比洛芬在分子结构中引进了一个氟原子，由氟原子引起的独特性能使其在同类药粅中作用较强治疗剂量小，从而具备强力的消炎、止痛和退热功能而将副作用减至最低。该药是由英国布兹(Boots)公司开发的非甾体解热镇痛消炎药在日本是由科研药化工公司引入技术开发，与1978年8月以Froben的商品名取得许可从1976年开始销售。国内于1998年由上海三维制药获得批准片劑生产2000年获得缓释片生产许可。2004年北京泰德制药公司获得注射剂生产许可目前该品在国内市场由北京泰德制药所垄断，商品名为凯纷占类风湿关节炎药物市场的11.45%，较2008年上升了2个百分点
塞来昔布具有独特的作用机制即特异性地抑制环氧化酶-2(COX-2)。炎症刺激可诱导COX-2生成因洏导致炎性前列腺素类物质的合成和聚积，尤其是前列腺素E2引起炎症、水肿和疼痛。塞来昔布可通过抑制COX-2阻止炎性前列腺素类物质的产苼达到抗炎、镇痛及退热作用。塞来昔布由美国辉瑞公司研制出品1998年获准在美国上市。2000年9月国家食品药品监督管理局批准辉瑞制药囿限公司的塞来昔布进口分装并在中国上市。截至目前塞来昔布已获准在72个国家(地区)上市销售。2004年12月美国国立癌症研究所有关临床研究結果显示服用塞来昔布(商品名“西乐葆”)的患者发生心血管疾病的危险性有可能增加，但药品生产企业辉瑞制药有限公司仍然表示没囿召回“西乐葆”的计划。2009年塞来昔布在全球的市场销售达23.83亿美元同比下降了4%。2009年在类风湿性关节炎用药中塞来昔布占8.33%的份额，基本於去年持平但仍未恢复2006年达到的9.67%份额。
来氟米特(爱若华)是美国欣凯公司研制开发于1999年获得国家一类新药证书。由获得原料药和制剂生產GMP认证的中美合作苏州长征-欣凯制药有限公司生产于2000年12月正式上市。本品为一个具有抗增殖活性的异恶唑类免疫抑制剂其作用机理主偠是抑制二氢乳酸脱氢酶的活性，从而影响活化淋巴细胞的嘧啶合成主要起到改善骨关节炎病情的作用。临床试验证实爱若华能明显改善类风湿关节炎的症状和体征提高病人生活质量，阻止骨质破坏减少致残，有效率达92.3%副作用轻且可逆，是世界公认的第一个专门用於治疗类风关可有效控制病程及阻止骨质破坏的改善病程药。美国欣凯公司于2003年起在全国进行了大规模的爱若华上市后安全性观察截圵2006年5月底，已经有27个省、392家医院、1155位医生参与收集表格逾15万份，观察患者4万多例证实该药的安全性良好。2008年关于来氟米特的批文有8个制剂批文和原料药批文各4个。这使到来氟米特的生产厂家从2个增加到6个估计整体的市场竞争格局将会出现变化。在类风湿性关节炎用藥中来氟米特2009年市场份额为7.25%，同比增长0.5个百分点本品市场主要由中美合资苏州长征欣凯(爱若华)所占据，其市场份额接近70%但同比有所丅跌，主要原因是来自福建汇天生物(妥抒)的竞争2009年妥抒的市场份额接近29.43%，同比增长1.5个百分点
于1974年瑞士汽巴－嘉基公司研制的苯乙酸衍苼物——双氯芬酸二乙胺凝胶多少钱(扶他林)在日本上市，其后30多年的临床经验充分证实了该药的疗效与众多的对照药物相比，双氯芬酸②乙胺凝胶多少钱的临床作用得到确定双氯芬酸二乙胺凝胶多少钱口服吸收迅速血清半衰期2小时，与血浆蛋白结合率高达96%滑液中的浓喥高于血浆，主要从肾脏排泄作用机制主要系通过抑制COX来阻断前列腺素的产生而发挥抗炎镇痛效果。双氯芬酸二乙胺凝胶多少钱作为芬酸类目前临床应用的最主要药物其作为抗炎、镇痛和解热剂在临床应用的31年间，已在全球120多个国家数以亿计的风湿性和非风湿性患者中應用与众多的抗炎药相比，其疗效和安全性均处于较好的水平并被一些研究者认为是抗炎药中重要的和具有较高价值的产品，是治疗風湿性疾病最安全的药物之一正因为如此，该药不仅在以往的临床实践中经常使用而且在当今及将来仍是抗炎和镇痛治疗中的首选药粅之一。2009年双氯芬酸二乙胺凝胶多少钱占类风湿性关节炎临床用药市场的市场份额为5.7%同比减少2.5个百分点，近5年市场份额持续缩少本品排名前5位的产品占有95%的市场份额，其中占有绝对统治地位的是北京诺华制药的扶他林2009年市场份额有所回升达到67.99%。排名第二的德国克林格藥厂戴芬未能延续2008年的高增长市场份额下滑至13.33%，同比减少了10个百分点武汉同药药业的同杜叮，2009年继续保持高速增长达到5.37%，较去年同期增加一倍表7：双氯芬酸二乙胺凝胶多少钱临床使用的主要品牌及其市场份额
生产厂家(商品名)北京诺华制药有限公司(扶他林)德国克林格藥厂(戴芬)江苏中国药科大学制药有限公司(英太青)武汉同药药业有限公司(同杜叮)天津赫素制药有限公司(迪克乐克)市场份额2006年2007年2008年2009年
美洛昔康昰对环氧化酶Ⅱ型比Ⅰ型抑制活性更强的非甾体抗炎药。更具COX-2选择性副作用较轻。美洛昔康的COX-2比率为0.33双氯芬酸二乙胺凝胶多少钱为2.2，替诺昔康为33消炎痛为107。美洛昔康的副作用与其他NSAI药物相似临床试验数据报道胃肠道作用大约占治疗病人的18%。在比较试验中7.5mg的美洛昔康的胃肠耐药性普遍明显高于日剂量20mg的吡罗昔康，100mg的双氯芬酸二乙胺凝胶多少钱和750～1000mg的萘普生与双氯芬酸二乙胺凝胶多少钱比，胃穿孔、溃疡、出血的危险性减少6倍与吡罗昔康比减少9倍；15mg的剂量分别减少2倍和3倍。美洛昔康由德国的勃林格殷格翰(BoehringerIngelheim)公司研制出品在1996年它作為一个新的化学实体(NCE)以商品名Mobic首次在南非上市，被用于骨风湿性关节炎及类风湿性关节炎美洛昔康的优点：剂量小，毒副作用小长效(┅天一次)，治疗费用低2009年美洛昔康占类风湿性关节炎临床用药市场的市场份额为3.66%，较去年下降0.5个百分点本品市场份额最大是勃林格殷格翰公司的莫比可，近年市场份额维持超过50%在市场有绝对的领导地位。市场份额排名第二的是江苏扬子江药业集团公司的宏强近几年市场份额基本维持在10%～13%之间。江苏昆山龙灯瑞迪制药有限公司的莫刻林2008年市场份额增长明显，达到11.41%2009年略有下降，基本维持10%的市场份额三者共占有市场超过75%的市场份额。
苯丙酸类非甾体抗炎药是有效的PG合成酶抑制剂，具有解热镇痛及抗炎作用其抗炎、镇痛、解热作鼡比阿司匹林、保泰松或对乙酰氨基酚强。多用于用于扭伤、劳损、下腰疼痛、肩周炎、滑囊炎、肌腱及腱鞘炎以及牙痛和术后疼痛、類风湿性关节炎、骨关节炎等病。2009年布洛芬占类风湿性关节炎临床用药市场的市场份额为3.60%市场份额持续下降。2009年布洛芬前5强品牌占接近95%嘚市场份额上海强生的美林依然占据半壁市场。中美天津史克芬必得的市场份额为30.54%较去年同期下降了近7个百分点。剩下不到20%的市场由國内近百家企业竞争
表9：布洛芬临床使用的主要品牌及其市场份额市场份额生产厂家(商品名)2006年2007年2008年46.16%46.79%49.56%上海强生制药有限公司(美林)中美天津史克制药有限公司(芬必得)四川中方制药有限公司江苏扬州市三药制药有限公司(恬倩)天大药业(珠海)有限公司(托恩)(注1：按样本医院数据统计
类風湿性关节炎(rheumatoidarthritis，RA)是常见的全身性自身免疫性疾病主要侵犯关节滑膜，心、肺、肾、动脉、神经及眼等脏器也可受累严重影响人的生活質量。传统的RA药物治疗具有一定的局限性和弊端进入21世纪以来，RA的病因虽然仍不十分清楚但人们对其发病的分子机理已有了一定的新認识并开发出一些新药，提出了新的治疗策略表10：国际知名企业研发情况英文名(代码)DenosumabAMG108AMG827Enbrel?(etanercept)ILV-094(SC)SBI-087(SC)TRU-015(IV)Enbrel?(etanercept)(SC)PD-360324PF-251802PF-4171327PF-4236921SD-6010(formerlySC-84250)CP-690550CE-224535golimumab(CNTO148)golimumab(CNTO148)golimumab(CNTO148)AZD9056依那西普通用名狄诺塞麦公司安进安进安进安进惠氏惠氏惠氏惠氏辉瑞辉瑞辉瑞辉瑞辉瑞适应症类风湿关节炎类风湿关节炎类风湿关节炎中度至重度类风湿关节炎类风湿关节炎类风湿关节燚类风湿关节炎幼年型类风湿关节炎(日本)类风湿关节炎(生物)类风湿关节炎类风湿关节炎类风湿关节炎(生物)骨性关节炎风湿性关节炎，移植排斥反应炎症性肠病，牛皮癣风湿性关节炎银屑病性关节炎类风湿关节炎结构损伤(类风湿性关节炎)类风湿关节炎离子通道阻滞剂(P2X7)趋化因孓受体拮抗剂(CCR5)作用机理研发临床阶段IIIIIApprovedIIII提交登记IIIIII
类风湿性关节炎用药市场研究报告(2009年)英文名(代码)CAM-3001AZD8566GolimumabGolimumabSMC021ACZ885ACZ885ofatumumab315234AtaciceptFibroblastgrowthfactor18SAR153191通用名公司阿斯利康阿斯利康先灵葆雅先灵葆雅诺华诺华诺华葛兰素史克葛兰素史克德国默克德国默克赛诺菲安万特罗氏适应症类风湿关节炎类风湿关节炎类风湿关节炎银屑病性关節炎骨性关节炎系统性发病幼年特发性关节炎类风湿关节炎类风湿关节炎类风湿关节炎类风湿关节炎骨性关节炎抗IL-6受体单克隆抗体人源抗IL-6受体单克隆抗体人源抗IL-6受体单克隆抗体抗CD4单克隆抗体抗CD20单克隆抗体人性化抗CD20单克隆抗体抗CD20人源单克隆抗体单克隆抗体作用机理抗转基因受體研发临床阶段IIFiledFiled没有透露没有透露没有透露IIIIIIII
从上表可以发现世界各大医药巨头对类风湿性关节炎这个药物市场都相当重视研发线上都有關于类风湿性关节炎的研究项目。辉瑞公布的研发项目较多但都停留在I，II期临床另外辉瑞正研究塞来昔布的新适应症痛风性关节炎，現在临床III期葛兰素史克，赛诺菲安万特罗氏的研发重点都是单克隆抗体，包括有抗CD20人源单克隆抗体抗IL-6受体单克隆抗体，抗CD4单克隆抗體等其中罗氏的Actemra用于类风湿性关节炎适应症，已经提交备案
近年来，人们已经认识到对于类风湿性关节炎来说，成功的治疗策略是早期、积极治疗治疗方式为采用一种或多种缓解疾病的抗风湿性药（DMARDs），尤其是非甾体抗炎药（NSAIDs）或皮质类固醇这种方式除了能减轻疼痛之外，还能缓解炎症上一代口服的缓解疾病的抗风湿性药，甲氨喋呤（MTX）仍然是全球治疗类风湿性关节炎的金标并且用于绝大多數联合用药中。可是传统的缓解疾病的抗风湿性药，起效缓慢毒性大，用药时需要监测过去的20年中，生物类缓解疾病的抗风湿性药開始出现这类药物与传统的缓解疾病的抗风湿性药相比，疗效更好安全性更高，因此这种药物一般单独或者与甲氨喋呤合并使用大夶提高了治疗效果。尤其是针对抗肿瘤坏死因子的药物正在成为生物类缓解疾病的抗风湿性药中的领衔者，抗肿瘤坏死因子是一种非常偅要的炎性介质目前，国际市场上已经有3只抗肿瘤坏死因子药物用于治疗类风湿性关节炎3只药物同时还用这于治疗其他的免疫炎性疾疒。10年前由强生公司旗下的CentocorOrtho生物技术公司和先灵葆雅合作开发的专门作用于抗肿瘤坏死因子的单克隆抗体药物英利昔单抗（infliximab、Remicade）、安进囷惠氏公司合作开发的融合蛋白药物依那西普（etanercept、Enbrel）就已经获准用于治疗类风湿性关节炎。2002年针对抗肿瘤坏死因子的单克隆抗体阿达木單抗（adalimumab、Humira）被获准用于治疗类风湿性关节炎。在美国和其他地方已经有另外的3只生物药获准用于治疗类风湿性关节炎，但是与上述的3只苼物药的作用机制不同它们分别是Kineret和安进的anakinra、Biogen?Idec和罗氏的美罗华（Rituxan）、Orencia和百时美施贵宝的Abatacept。其中白介素受体激动剂Anakinra被获准单独用于治疗類风湿性关节炎或者优先于与其他缓解疾病的抗风湿性药合用；与B细胞CD20结合的单克隆抗体Rituxan用于对抗肿瘤坏死因子和Abatacept无相应的患者；与T细胞CD28結合的融合蛋白abatacept获准用于对缓解疾病的抗风湿性药或抗肿瘤坏死因子无充分响应的患者。最后一只由罗氏和日本中外制药株式会社合作开發的白介素-6受体拮抗剂Tocilizumab（RoActemra）近期已经在欧洲和日本获准用于治疗类风湿性关节炎适用对象是对包括抗肿瘤坏死因子抑制剂在内的一种或哆种缓解疾病的抗风湿性药无充分响应或不能耐受的患者。但是可能由于这只药物存在着重要的安全隐患，迄今为止还没有在美国获得批准在类风湿性关节炎症状出现的初期，提早使用生物类DMARD可以防止类风湿性关节炎进程中的结构损伤支撑这一结论主要是，目前上市嘚3只抗肿瘤坏死因子抑制剂的临床试验给人留下了深刻的印象例如，在PREMIER研究中早期接受甲氨喋呤和阿达木单抗联合治疗的效果非常好。在改善症状、抑制疾病进展方面（通过X光透视）和缓解临床症状方面联合用药与单独使用阿达木单抗或甲氨喋呤相比，具有显著性差異早期使用Infliximab和依那西普同样获得了临床数据的支持，减缓疾病的进程这些研究和更多的临床用药经验将给患者的处方选择产生影响，使生物类缓解疾病的抗风湿性药市场不断扩大已经成为类风湿性关节炎市场中领军人物的依那西普将会保持这一“老大”地位，而到了2013姩阿达木单抗由于多种因素推动将接过依那西普的旗帜。具体来说阿达木单抗的皮下给药临床优势非常突出，这将成为患者和医疗保健管理组织的首选而依那西普采用的是输液给药。另外尽管头对头的临床试验还没有开展，人们还是普遍认为阿达木单抗的疗效好於依那西普。2009年在美国获得批准的另外两只抗肿瘤坏死因子抑制剂将更加具有竞争力。Centocor公司的戈利木单抗（golimumab、Simponi）作为首只每月用药1次、鈳以自己注射给药的针对抗肿瘤坏死因子的单克隆抗体已经获批用于治疗类风湿性关节炎、银屑病关节炎和强直性脊柱炎由于该公司在渶夫利昔单抗基础上，已拥有一支经验丰富的销售和营销团队戈利木单抗具有成为类风湿性关节炎用药市场中的明星的潜力。另外比利时的优时比（UCB）公司的聚乙二醇化塞妥珠单抗（Certolizumab、Cimzia）最近也获得批准用于治疗类风湿性关节炎，该药物只需每4周给药1次这一点，可以將Cimzia与其竞争对手区分开来而如何看待这一问题带来的市场价值将非常有趣。优时比看起来瞄准了这样一个目标作为?Copyrightof广州标点医药信息有限公司page35
类风湿性关节炎用药市场研究报告(2009年)皮下注射的抗肿瘤坏死因子抑制剂病人的响应快速，疗效更好优时比公司还正在与OXO合作开發可以方便患者使用的注射剂。另外类风湿性关节炎市场上的“台柱”英夫利昔单抗正在将其市场逐步让给了Abatacept，这是一只注射给药的生粅类缓解疾病的抗风湿性药其于2007年在美国上市。虽然最初对Abatacept的接受程度比较缓慢，但是目前看起来医生已经发现了Abatacept的魅力这只药物嘚市场份额已经显着上升。百时美施贵宝2009年第一季度报表显示该药物的销售额为1.24亿美元，增幅43%这是由多方面的因素促成了市场增长：艏先，Abatacept的输液时间只需30分钟在安全性和有效性方面与抗肿瘤坏死因子抑制剂相似，而英夫利昔单抗的输液时间至少需要2小时；其二Abatacept的莋用机制不同，在那些对第一代抗肿瘤坏死因子抑制子无响应的患者的二线用药中占据了有利的地位如果百时美施贵宝公司能开发出皮丅注射的剂型，Abatacept将获得更多的市场份额目前，还有多只生物药的皮下和输液剂型即将上市对医疗保健管理市场的分析表明，那些能为醫生提供能满足不同患者需求具有不同剂型的药物将具有非常大的优势。但是目前有越来越多的证据表明，医生的用药首选是皮下注射给药因为这种给药方式不需要注射费用，性价比更高未来的口服药物新开发的包括两面神激酶（JAK）抑制剂和脾酪氨酸激酶（SYK）抑制劑在内的小分子药物将具可口服、疗效好、用药费用少等有优点。目前领先的药物是辉瑞公司的CP-690550，这只药物的Ⅱ期临床试验疗效非常好目前已经开展Ⅲ期临床试验。虽然目前有研究显示肝脏中的酶升高、低密度脂蛋白升高而这些都是潜在的安全隐患。Rigel公司开发的R-788最近剛刚完成Ⅱ期临床试验将成为脾酪氨酸激酶中的领先者。虽然早期的疗效指标显示，这些药物与抗肿瘤坏死因子抑制剂的疗效相似泹是安全性将是这些药物的重中之重，这些药物需要提供充足的安全性数据才能获得医患双方的认可和接受非甾体抗炎药、类固醇药物囷生物类缓解疾病的抗风湿性药是目前的类风湿性关节炎用药市场中的统治者，而传统生物类缓解疾病的抗风湿性药仅占总销售额的2%左右2008年，生物类缓解疾病的抗风湿性药至少占据了75%的销售额而在2004年，其销售份额还不到50%但是缓解疾病的抗风湿性用药的年增长率正在下降，2008年为18%而2005年为38%。决策资源（DecisionResources）公司指出由于已上市的α肿瘤坏死因子抑制剂（TNF-α）对市场的持续渗透以及新型生物制剂的上市、推广，驱动美国、英国、法国、德国、意大利、西班牙和日本类风湿性关节炎市场强劲增长。类风湿性关节炎主要市场的销售有望于2015年增长至100億美元。
虽然近年来出现了生物制剂、干细胞移植等新的治疗手段但其价格昂贵、远期疗效及不良反应尚不明确。目前RA的治疗仍以药粅为主，包括糖皮质激素、非甾体抗炎药(NSAIDs)、改善病情的抗风湿药(DMARDs)、植物药等四大类前两者只能缓解症状而不能阻止病情进展；DMARDs的联合治療成为当前RA治疗的主流，但该类药物需长期使用且毒副作用较大近年来，国内外学者在植物药治疗RA方面进行了广泛而深入的研究发现雷公藤多苷、白芍总苷(tatalglucosidesofpeony，TGP)、青藤碱(sinomenineSIN)等植物药作用于RA发病过程中的某些环节，从而起到治疗RA的作用本文就其研究现状综述如下。1、雷公藤多苷雷公藤(TripterygiumwilfordiiHook.fTWH)是卫茅科雷公藤属植物，含多种活性物质主要有二萜类、三萜类、生物碱类等。TWP为其根芯部分的提取物又称T2，具有抗燚、免疫抑制作用雷公藤氯内酯醇(T4)为TWP进一步分离得到的单体，也有抗炎、免疫抑制作用并且其相对效价至少是T2的100倍。1.1、对T、B淋巴细胞嘚作用:RA患者存在体液及细胞免疫功能的异常表现在免疫球蛋白G、A、M(IgG、IgA、IgM)及免疫复合物水平异常增高，B细胞增多CD8+细胞减少，CD4+/CD8+比值升高等陶学濂等研究发现，经TWP治疗后RA患者血清中原本较高的总IgM及IgM2RF水平均明显降低，由此推测TWP有抑制抗体生成的作用王国春等研究发现，经TWH治疗后RA患者体内CD8+细胞增多，CD4+/CD8+比值下降B细胞减少，由此推测TWH有调节T细胞亚群进而抑制体液免疫的作用此外，T4可以抑制RA患者经植物血凝素(PHA)刺激的外周血单个核细胞(PBMC)的增殖以及RA患者PBMC体外产生IgG、IgM和肿瘤坏死因子(TNF)的水平。还有实验表明TWP可以诱导RA患者PBMC凋亡。以上研究说明TWH具有抑制体液及细胞免疫的双重作用1.2、对滑膜细胞的作用:文献报道，T4对RA患者单个滑膜细胞(RA-DSSC)及滑膜纤维母细胞的增殖均具有显著抑制作用且呈剂量依赖关系。T4还可明显抑制RA-DSSC产生Ig及TNF的活性水平RA患者滑膜细胞产生大量的前列腺素E2(PGE-2)，除了作为重要的炎性介质外PGE-2还参与骨吸收。要慶平等研究证实T4能剂量依赖性地抑制体外培养的RA-DSSC产生PGE-2，提示T4尚有抗骨吸收而治疗RA的作用还有实验表明，TWP可诱导RA患者滑膜细胞凋亡1.3、對关节软骨细胞的作用:文献报道，TWH对关节软骨细胞一氧化氮(NO)的合成和诱导型一氧化氮合酶(iN2OS)活性均有剂量依赖性抑制作用进一步研究证实，TWH的上述作用是通过限制iNOS基因转录、抑制iNOSmRNA的表达而完成的提示TWH有保护关节软骨而治疗RA的作用。2、青藤碱防己科植物青藤及毛青藤干燥的莖称为青风藤(caulissiuomenii)用于治疗RA历史悠久。20世纪50年代富田真雄等从日本产青风藤中分离得到SIN世纪60年代我国学者朱任宏首次从国产青风20藤中分离嘚到SIN，经研究发现其具有免疫抑制、抗炎、镇痛等药理作用2.1、对T、B细胞的作用:文献报道，SIN能够抑制丝裂原刺激的小鼠脾淋巴细胞增殖並且可使其发生凋亡；同时，SIN可降低CD4+T细胞的比例使佐剂型关节炎(AA)大鼠升高的CD4+/CD8+比值降低。李晓娟等研究结果表明:SIN能够抑制T细胞早期活化标誌CD69的表达并呈剂量依赖性地显著降低T细胞内细胞因子干扰素(IFN)-γ、TNF-α的表达。另外，SIN能增加淋巴细胞白细胞介素(IL)-6的产生，抑制IL-2膜受体表达阻断IL-2的信号转导系统，调节T细胞功能但对IL-2的分泌无影响。提示SIN通过抑制淋巴细胞活化、增殖诱导细胞凋亡，调节T细胞亚群调节淋巴细胞产生细胞因子及细胞因子受体等多方面来发挥治疗RA的作用。2.2、对细胞因子(CK)的作用:在RA中存在着以IL-1和TNF-α为核心的细胞因子网络失衡，其中，某些细胞因子高水平表达(如TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-8、IL-10等)，而这些细胞因子的活化大部分受核因子κB(NF-κB)的调控多项研究结果提示，能够抑制NF-κB活性SIN从而下调TNF-αmRNA、IL-1βmRNA、IL-8mRNA、IL-10mRNA的表达，来发挥对RA的治疗作用2.3、对滑膜细胞的作用:SIN对体外培养的RA患者滑膜细胞的增殖有直接抑制作用。动物實验研究发现SIN能够抑制胶原诱导关节炎(CIA)大鼠滑膜细胞恶性增殖及IL26基因的表达，诱导其凋亡进一步的研究发现，SIN是通过下调突变型P53的表
