新型DGAT1抑制剂降脂候选药物----中国科学院上海药物研究所
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新型DGAT1抑制剂降脂候选药物
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　　高甘油三酯血症的病理机制主要是甘油三酯合成异常或降解障碍，临床上表现为血浆甘油三酯(Triglyceride，TG)水平超过正常。它是肥胖症、非酒精性脂肪肝、2型糖尿病、心脑血管病等发病的高危因素。高甘油三酯血症发病机制复杂、异质性高、受环境和遗传因素影响大，由其带来的代谢失调性病变及其它疾病严重危害人类健康并增加了社会负担。　　二酰甘油酰基转移酶1（DGAT1）是体内合成甘油三酯的关键酶。DGAT1抑制剂具有针对性降低血甘油三酯，不影响血胆固醇水平的特点，能够为高脂血症的临床治疗提供更精准的用药选择。经过结构优化，得到了一系列抑制活性在nM（IC50）级别的新型小分子DGAT1抑制剂。该类化合物结构新颖、活性显著，已获得专利授权。化合物的体外活性强于Novartis临床II期在研DGAT1抑制剂LCQ908，对DGAT2选择性高，能有效抑制细胞甘油三酯合成、降低胞内甘油三酯含量，在动物水平具有显著的急性降脂活性；同时主要分布于小肠和肝脏，血浆暴露量低，与相关机制的作用靶点分布一致，可避免潜在的毒副作用。化合物动物体内显示出更好的急性降脂活性，长期动物体内实验也显示良好的降低甘油三酯和改善脂肪肝作用。该化合物具有结构新颖、活性显著、体内外药效显著、成药性强，确定为进入临床前研究的降脂候选药物。　　联系人信息：　　胡有洪：Email：yhhu@simm.ac. 电话：021-6　　&&
地址: 上海市浦东张江祖冲之路555号 邮编:201203 电话: 86-21-→ 他汀类和贝特类的降血脂药有什么不同？
他汀类和贝特类的降血脂药有什么不同？
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健康咨询描述：
我前2天测了一下血常规，总胆固醇和低密度脂蛋白正常，甘油三酯6.8mmol/L，高密度脂蛋白略低，请问应该用什么药物啊？用他汀类的还是贝特类的？副作用如何？望详细解答，谢谢。
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&&&&&&病情分析：&&&&&&目前的主要问题是甘油三酯升高，如果近期有喝酒的话，那么相当长一段时间内这一项目可以明显升高。如果没有喝酒，那就主要通过饮食上调整，加强锻炼。实在控制不好的可用降脂药。这两类降脂药的区别粗略的分就是他汀类主要降胆固醇；贝特类主要降甘油三酯。&&&&&&指导意见：&&&&&&建议如果有喝酒的，近期不要再喝酒，一个月后复查。同时注意少吃油脂多的食物，比如肥肉，植物油，动物内脏等。加强锻炼。等复查后看结果如何再决定要不要用药为好。&&&&&&医生询问：
擅长: 擅长用中西医结合方法治疗内科常见病，慢性病，心脑血
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&&&&&&病情分析：&&&&&&您好！根据你说的情况，甘油三酯高出正常比较多。&&&&&&指导意见：&&&&&&可以使用贝特类降脂药物，降甘油三酯作用明显，对高甘油三酯血症及以甘油三酯增高为主的混合性高脂血症非常有效。常见的贝特类药物有氯贝特、利贝特、苯扎贝特、非诺贝特、吉非贝齐等。他汀类可以使胆固醇合成减少，比较适合胆固醇高的情况，他汀类也有降甘油三酯的作用，自己也要注意饮食清淡一些，，适当做一些体育活动，尽量不要饮酒。&&&&&&医生询问：
东港关爱医院&& 主任医师
擅长: 慢性胃肠炎，便秘，高血压，冠心病，脑梗塞。
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&&&&&&病情分析：&&&&&&1、他汀类：常用药有：辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀及阿伐他汀等。他汀类抑制胆固醇合成，主要用于以总胆固醇升高为主及混合型高脂血症,即胆固醇与甘油三酯同时升高。他汀类明显降低血清低密度脂蛋白胆固醇浓度，同时轻中度降低甘油三酯以及轻度升高高密度脂蛋白胆固醇水平，疗效肯定。&&&&&&2、贝特类：常用非诺贝特，吉非罗齐等。贝特类用于以甘油三酯升高为主型。&&&&&&指导意见：&&&&&&近年报道，联合应该效果较好，你的情况用非诺贝特较适合，也可以配一段时间的辛伐他汀。可以希望我的答案能帮到您，祝你健康。&&&&&&医生询问：&&&&&&以上是对“他汀类和贝特类的降血脂药有什么不同？”这个问题的建议，希望对您有帮助，祝您健康！
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降脂药物联合治疗严重高胆固醇血症
中南大学 硕士学位论文 降脂药物联合治疗严重高胆固醇血症 姓名：邢钰 申请学位级别：硕士 专业：心血管内科 指导教师：赵水平
硕士学位论文中文摘要摘要目的探讨严重高胆固醇血症儿童的临床、生化特点、诊断、治疗方法。 降脂药物联合使用的必要性、有效性及安全性。 方法 对象为１９９７年１２月至２００７年４月，我院确诊、治疗并随访的严重 高胆固醇血症８例患儿进行回顾性分析。々士申：口木患儿均可见不同程度的多部位皮肤黄色瘤，出现皮损的年龄为２ 月至６岁，就诊年龄为２岁９月至１６岁。血清总胆固醇为１０．１８～ ２１．５９ｍｍｏｌ／Ｌ，低密度脂蛋白胆固醇为８．３５＂－－１８．５７ｍｍｏｌ／Ｌ，甘油三酯 浓度正常。２例心电图ＳＴ．Ｔ段异常，１例窦性心律不齐。２例患儿出现颈 动脉内中膜增厚，颈动脉硬化。５例患儿行皮肤活检术。例５曾行ＣＡＢＧ 术。例４已死亡。在治疗性生活方式改变基础上，联合使用阿托伐他 汀、普罗布考、依折麦布等降脂药物治疗，７例患儿血脂逐渐下降，全 身情况改善，生长发育正常，在长期随访中也未观测到其他不良反应 的发生。 结论 １．严重高胆固醇血症损害儿童心血管系统和皮肤，易发生皮肤黄 色瘤和早发动脉粥样硬化性疾病甚至死亡，早期诊断及治疗至关重可茸 ｊＣｏ２．针对严重高胆固醇血症儿童，在治疗性生活方式改变 （ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｌｉｆｅｓｔｙｌｅ ｃｈａｎｇｅｓ，１１ＬＣ）的基础上，联合应用降脂药物―― 阿托伐他汀、普罗布考可以有效地降低其总胆固醇尤其是低密度脂蛋硕七学位论文中文摘要白胆固醇水平，并且使患儿皮肤黄色瘤减退或消失，改善全身情况。 加用依折麦布后的三药联用则有待更长时间的随访和探索。 ３．阿托伐他汀、普罗布考的联合应用，在大于２岁９月的严重高胆 固醇血症患儿中，越早越好；针对所有研究对象的长期随访及回顾分 析显示，联合应用上述药物并不影响其生长发育，同时有可能改善患 儿预后，有效且安全。关键词高胆固醇血症，低密度脂蛋白胆固醇，他汀类药物，普罗布 考，依折麦布，黄色瘤Ⅱ硕七学位论文英文摘要ＡＢＳＴＲＡＣＴｏｂｊ ｅｃｔｉｖｅＳｅｖｅｒｅ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｃｕｔａｎｅｏｕｓｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａｉｓｍａｉｎｌｙｃａｕｓｅｄａｒｅｂｙｌｏｗ―ｄｅｎｓｉｔｙｂｙｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＬＤＬ－Ｒ）ｄｅｆｅｃｔｓ ｗｈｉｃｈｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄｘａｎｔｈｏｍａｓ ａｎｄ ｐｒｅｍａｔｕｒｅ ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．Ｔｏ ｅｘｐｌｏｒｅ 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ｏｌｄ。Ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａｏｒｓｕｄｄｅｎｄｅａｔｈｓｄｕｅｔｏｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ５ｃｅｒｅｂｒａｌ ｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｗｅｒｅ ｆｏｕｎｄ ｉｎ ｔｈｅ ｐｅｄｉｇｒｅｅ ｏｆｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｌｉｆｅｓｔｙｌｅ ｃｈａｎｇｅｓａｎｄｃｏｍｂｉｎｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆｌｉｐｉｄ―ｌｏｗｅｒｉｎｇ ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ ５ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｒｅｓｕｌｔｅｄ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｗｉｔｈＵＩ硕士学位论文英文摘要ｇｒａｄｕａｌｌｙ ｒｅｄｕｃｉｎｇ ｏｆ ｓｅｒｕｍ ｌｉｐｉｄｓ。Ｎｏ ｓｅｒｉｏｕｓ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ａｄｖｅｒｓｅｗｅｒｅｅｖｅｎｔｓｒｅｐｏｒｔｅｄ ｄｕｒｉｎｇ ｔｈｅ ｆｏｌｌｏｗ－ｕｐ ｐｅｒｉｏｄ，ａｎｄａｓ ａｎｏｎｅｏｆ ｔｈｅｓｕｂｊ ｅｃｔｓｅｖｅｎｔｓ．ｄｉｓｃｏｎｔｉｎｕｅｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓｒｅｓｕｌｔ ｏｆ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙｏｒｃｌｉｎｉｃａｌ ａｄｖｅｒｓｅ１．Ｓｅｖｅｒｅ ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ ｉｍｐａｉｒｓ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｓｙｓｔｅｍ ａｎｄ ｓｋｉｎｉｎｔｅｎｓｉｖｅｌｙ．Ｍｏｓｔａｒｅｏｆｔｈｅｃｈｉｌｄｒｅｎｗｈｏｓｕｆｆｅｒｆｒｏｍｓｅｖｅｒｅｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓｐｒｏｎｅ ｔｏ ｈａｖｅ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｘａｎｔｈｏｍａｓ，ｐｒｅｍａｔｕｒｅｏｒ ｅｖｅｎｓｕｄｄｅｎ ｄｅａｔｈ．Ｅａｒｌｙ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｉｓ ｔｈｅ ｋｅｙ ｐｏｉｎｔ．２．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｌｉｆｅｓｔｙｌｅｃｈａｎｇｅｓａｎｄｃｏｍｂｉｎｅｄｔｈｅｒａｐｙｏｆｌｉｐｉｄ―ｌｏｗｅｒｉｎｇ ｄｒｕｇｓ，ｓｕｃｈ ａｓ ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ ａｎｄ ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉｃ ｃｈｉｌｄｒｅｎｐｒｏｂｕｃｏｌｆｏｒ ｔｈｏｓｅｓｅｖｅｒｅｒｅｓｕｌｔｅｄ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｗｉｔｈｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ ｒｅｄｕｃｉｎｇ ｏｆ ｓｅｒｕｍ ｔｏｔａｌ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙ ｌｏｗ―ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒ０１．Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｘａｎｔｈｏｍａｓ ｄｉｓａｐｐｅａｒｅｄ ｇｒａｄｕａｌｌｙｔｈｅ ｓａｍｅ ｔｉｍｅ．Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ ｉｓ ｓｔｉｌｌ ｔｏ ｂｅ ｅｘｐｌｏｒｅｄ ｉｎａｔａｌｏｎｇｅｒ ｆｏｌｌｏｗ－ｕｐ ｐｅｒｉｏｄ． ３．Ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｌｉｐｉｄ―ｌｏｗｅｒｉｎｇ ｄｒｕｇｓ，ｓｕｃｈ ｐｒｏｂｕｃｏｌ，ｈａｓ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｏｓｅｓｅｖｅｒｅ ａｓａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ ａｎｄｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉｃ ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｈｏ ａｒｅ ｏｌｄｅｒ ｔｈａｎ ２ ｙｅａｒｓ ９ ｍｏｎｔｈｓ．Ｉｎ ｏｆ ８ｏｕｒｓｕｂｊｅｃｔｓ，ｎｏ ｓｅｒｉｏｕｓ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ａｄｖｅｒｓｅｎｏｎｅｅｖｅｎｔｓｗｅｒｅ ｒｅｐｏｓｅｄ ｄｕｒｉｎｇａｓ ａｔｈｅ ｆｏｌｌｏｗ―ｕｐ ｐｅｄｏｄ ａｎｄｏｆ ｔｈｅｓｕｂｊｅｃｔｓ ｄｉｓｃｏｎｔｉｎｕｅｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔｒｅｓｕｌｔ ｏｆ ａｄｖｅｒｓｅｅｖｅｎｔｓｄｕｒｉｎｇ ｔｈｅｉｒ ｇｒｏｗｔｈ ｐｅｒｉｏｄ．Ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆａｌｌｔｈｅ ｄｒｕｇｓ ｍｅｎｔｉｏｎｅｄ ａｂｏｖｅ ｐｌａｙｅｄｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｒｏｌｅ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ，ｗｈｉｃｈ ｗａｓ ａｌｓｏ ｐｒｏｖｅｄｔｏｂｅ ｂｏｔｈ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｎｄ ｓａｆｅ．ＫＥＹ ＷＯＲＤＳｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ，ｓｔａｔｉｎｓ，ｐｒｏｂｕｃｏｌ，ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ，ｌｏｗ―ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ，ｘａｎｔｈｏｍａｓＩＶ硕十学位论文缩略语缩略语（Ａｂｂｒｅｖｉａｔｅｄ ｗｏｒｄｓ）Ｖ原创性声明本人声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作 及取得的研究成果。尽我所知，除了论文中特别加以标注和致谢的地方外， 论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中南 大学或其他单位的学位或证书而使用过的材料。与我共同工作的同志对本 研究所作的贡献均已在论文中作了明确的说明。储躲牛吼ｊ生年』月卫日学位论文版权使用授权书本人了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权 保留学位论文并根据国家或湖南省有关部门规定送交学位论文，允许学位 论文被查阅和借阅；学校可以公布学位论文的全部或部分内容，可以采用 复印、缩印或其它手段保存学位论文。同时授权中国科学技术信息研究所 将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》，并通过网络向社会公 众提供信息服务。日期：盟年―巳月卫日硕十学位论文第一章前言第一章前言冠心病（ｃｏｒｏｎａｒｙｈｅａｒｔｄｉｓｅａｓｅ，ＣＨＤ）是目前全球最常见的致死性疾病之一，脂质代谢紊乱在ＣＨＤ独立危险因素中居首要地位，防治高脂血症是防治ＣＨＤ的重要措施ｌ¨。大量研究表明，动脉粥样硬化（ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ＡＳ）的主要临床表现 ＣＨＤ虽在中年以后起病，但其ＡＳ病灶却在儿童早期即已存在，ＣＨＤ的一些危险因素，如高脂血症在儿童期即可存在，并且能加剧儿童ＡＳ发生发展ｐ－４］的病理过 程。儿童青少年高脂血症以原发性多见，主要是由于先天基因缺陷所致。如家族 性高胆固醇血症（ｆａｍｉｌｉａｌ ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ，ＦＨ）、家族性混合型高脂血症（ｆａｍｉｌｉａｌ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉａ，ＦＣＨ）、家族性载脂蛋白Ｂ１００缺（ｆａｍｉｌｉａｌｄｅｆｅｃｔｉｖｅ ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎＢ１００，ＦＤＢ）、家族性异常Ｂ脂蛋白血症（ｆａｍｉｌｉａｌ ＦＤ）、 家族性高乳糜微粒血症（ｆａｍｉｌｉａｌｈｙｐｅｒｔｒｉｇｌｙｃｅｆｉｄｅｍｉａ，ｄｙｓｂｅｔａｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｅｍｉａ，ｈｙｐｅｒｃｈｙｌｏｍｉｅｒｏｎｅｍｉａ，ＦＨＣ）、家族性高甘油三酯血症（ｆａｍｉｌｉａｌｗｒｒＧ）、家族性多基因高胆固醇血症（ｆａｍｉｌｉａｌ ｐｏｌｙｇｅｎｉｃ ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ）等。其中，以ＦＨ和ＦＣＨ多见。ＦＨ以血浆总胆固醇（ｔｏｍ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ，ＴＣ）水平和低密度脂蛋白胆固醇（ＬＤＬ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ，ＬＤＬ－Ｃ）水平增高为主要表现，是由于细胞膜表面的低密度脂蛋白 （１０ｗ－ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ，ＬＤＬ）受体缺乏或缺陷，导致体内Ｕ＞Ｌ代谢异常所致。胆 固醇在巨噬细胞、关节、受压部位积聚，在血管内皮下滞留，临床上常有多部位黄色瘤和早发冠心病［５－６１。重度高胆固醇血症ｆｆｃ＞１０ｒｅｔｏｏｌ／Ｌ）对儿童的危害更大，血浆中持续高浓度 的胆固醇水平不仅可以引起皮肤黄色瘤，还可能出现早期心血管系统损害，对儿 童身心健康都产生极其不利的影响。因此，一直困扰成人的ＡＳ和ＣＨＤ实际上也 是一个儿童问题。如不能早期发现、合理治疗，患者常于青少年时期猝死，因此我们必须重视儿童严重高脂血症的临床防治Ｉ ４ｌ。全美胆固醇教育计划（ＮａｔｉｏｎａｌＣｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ＥｄｕｃａｔｉｏｎＰｒｏｇｒａｍ，ＮＣＥＰ）在大量循证医学的基础上曾制定指南指导成人ＦＨ患者的治疗１７】：但是由于针对儿童的合 理恰当的追踪观察少之又少，所以针对成人的指南并不能同样适用于儿童ＦＨ患 者。由于治疗对象是未成年人，脂质在其生长发育阶段中起着重要作用，尤其胆硕士学位论文第一章前言固醇，它是类固醇及性激素的前体，儿童使用降低胆固醇药物是否对其激素水平 造成影响成为关注的重点。因此，临床上治疗手段的选择尤为谨慎。 多年来，治疗高脂血症的方法很多，如饮食控制，药物干预（包括中药的应 用），血浆净化，外科手术及基因治疗等。但是对于严重高脂血症患儿，单纯饮食 控制并不能维持其血脂指标在理想范围，此时药物干预成为治疗的主要选择。目 前，临床医生对于严重高脂血症儿童早期治疗的必要性虽有重视，但对该类患儿 干预时机的选择，有效的治疗方案，以及药物使用和维持的安全性仍存在疑问。 本文入选对象均为严重高胆固醇血症患儿，其ＴＣ、ＬＤＬ－Ｃ水平均严重升高 （ＴＣ＞ｌＯｍｍｏｉ／Ｌ）。本文旨在分析该组８例严重高脂血症患儿早期接受阿托伐他汀 和普罗布考联合治疗之前后，其临床与生化指标的改变，监测不良反应，观察对 其生长发育的影响，进而对降脂药物联合治疗严重高胆固醇血症进行深入探索和研究。２硕士学位论文第二章对象和方法第二章对象和方法２．１．研究对象对象为１９９７年１２月至２００７年４月就诊于中南大学湘雅二医院的患儿，在血脂 门诊当日或入院次日空腹化验血脂水平后，凡血清总胆固醇．５．２ｒｅｔｏｏｌ／Ｌ（参照美 国和日本２岁以上儿童高脂血症诊断标准），从中筛选，最后所纳入的研究对象为ＴＣ＞１０ｍｍｏｌ／Ｌ．或存在多个危险因素（危险因素包括有早发ＣＨＤ、脑血管意外或突发外周血管疾病的家族史，吸烟，高血压，肥胖，糖尿病，缺乏锻炼，ＨＤＬ－Ｃ＜０．９１咖ｏⅥ０的严重高脂血症患儿【３ｌ共８例及其家系，男女各４例。其中５例因“皮疹”曾于院外多处就医，３例因“血脂异常”来院。患儿来院年龄２岁９月至１６岁，除一 例死亡外，目前年龄７岁５个月至２７岁。患儿家族配合进行了家系调查（见表１）。２．２．研究方法２．２．１．临床资料采集：８例患儿均经血脂分析确诊，为了解全身情况，进行了血、尿常规、血糖、肝 肾功能、心肌酶谱、甲状腺功能、心电图、超声心动图、颈部彩超等辅助检查，并 排除糖尿病、甲状腺功能减退与肝肾疾患。例４于１４岁时猝死，尸检显示冠心病 为其死亡原因。询问家族史。２．２．２治疗与监测：除例４未接受治疗外，其余７例患儿确诊后立即开始治疗性生活方式改变 （ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｌｉｆｅｓｔｙｌｅ ｃｈａｎｇｅｓ，ＴＩＣ）。根据患儿年龄、营养状况给予不同的指导方案。包括减少饱和脂肪和胆固醇的摄入。限制蛋黄、动物内脏、肥肉、乳制品、椰油等高胆固醇、高脂肪及高糖食品，使胆固醇摄入量控制在３００ｍ酣以下，将每日总热量摄入控制在最低生理需要量【¨ｏ】；增加植物固醇和可溶性纤维的摄入， 鼓励青菜、豆类、海草、菌藻及低糖水果，适当增加瘦肉、植物油、不饱和脂肪 酸、鱼类、脱脂牛奶：降低体重；增加运动。 经患者及监护人同意后，根据临床情况，给予患儿每晚ＵＩ ｎ艮２０－８０ｍｇ不等剂 量阿托伐他汀（立普妥）、Ｏ．５９普罗布考（丙丁酚）两药合用或进一步（２００７年初）添加 依折麦布（１０ｍｇ／ｄ）：＿三药联合应用治疗，进行长期随访，期间，任何患儿没有使用 其他任何可能影响血脂水平的药物。所有对象在接受药物联合治疗后的２月、６３硕士学位论文第二章对象和方法月以及以后每半年进行体检及血清学指标测定，检测的血清学指标有ＴＣ、 ＬＤＬ－Ｃ、ＴＧ、ＨＤＬ－Ｃ以及丙氨酸氨基转移酶―ＵＪ、天冬氨酸氨基转移酶ＡＳＴ、 尿素氮和肌酐，定期评价心电图、血压、激素水平以及生长发育指标。 患者均至少空腹１２小时后取肘静脉血，离心后分离血清当日进行测定，所有 化验均按照标准实验室程序进行，均采用盲法测定。２．３．疗效评价指标２．３．１．血脂参数值变化率： 与初诊相比，治疗至今血脂参数变化率（％）＝（随访至今的血脂参数值一初诊血脂参数值）／初诊参数值ｘ１００％。２．３．２．消退皮肤黄色瘤效果： 药物干预前后，图片对比，黄色瘤分布部位、面积大小、皮损数量多少等。２．４．统计学分析采用ＳＰＳＳｌｌ．５统计软件，主要统计指标均进行正态性检验和方差齐性检验， 正态分布的各统计数据均以ｘ±Ｓ表示，治疗前后比较采用配对ｔ检验。Ｐ＜Ｏ．０５为差异有统计学意义。４硕｝＝学位论文第三学结采第三章结果３．１．临床资料３．１－１．临床表现（见表１）： 所有忠儿均町见程度不同的皮疹，其中Ｎ５发病最早，自２个月起指掌关竹、 膝、肘、臀部出现小米粒样黄色皮疹，逐渐增多、增大。例４皮损最重，双于背部、 指关节尼｛Ｊ围、腕部、肘部、背部、臀部、踝部、足跟均州。见片状分布的黄色瘤（图 １）。５例忠儿曾被怀疑为“传染性软疣”等皮肤疾病，外用药物并服Ｊ｜Ｊ多种营养品尤 效，于外院实施过皮损活检术确诊为黄色瘤。例２丁２岁９月、例３丁．１６岁、例８于８ 岁首次接受衄脂分析，发现高胆吲醇血症。例５曾于２００４年出现胸前区问断性疼 痛，后ｆ－院治疗彳ｉ冠脉造影术证实为冠状动脉多支病变，后于同年行冠状动脉旁 路移植于术（ｃｏｒｏｎａｒｙａｒｔｅｒｙ ｂｙｐａｓｓ ｇｒａｆｔ ｓｕｒｇｅｒｙ，ＣＡＢＧｓｕｒｇｅｒｙ）。一Ｌ搿船堋Ｕ霹霪一图ｌ严重高胆固醇血症患者例４臀、肘、膝、足部片状黄色瘤硕士学位论文第三章结果表１．忘儿临床资料与生化分析结果ＴＣ＝总胆固醇；ＴＧ＝甘油三酯；ＨＤＬ－Ｃ＝高密度脂蛋白胆固醇；ＬＤＬ－Ｃ＝低密度脂蛋白胆固醇； ?阿托伐他汀＋普罗布考；撑阿托伐他汀＋普罗布考＋依折麦布３．１．２．家系调查（表１）： 所有接受调查的８例患儿父母双方或一方血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固 醇浓度增高，所有患儿父辈亲属中都有高胆固醇血症患者，４例祖辈中有因心脑血管意外死亡史，例３、例４为亲姐弟，例４于青春期死亡。６硕卜学位论文第三章结果３．１．３．实验室检查（表１）： ８例忠儿血清总胆同醇为１０．１８～２１．５９ｍｍｏｌ／Ｌ，低密度脂蛋白月Ｈ固醇为８．３５～１８．５７ｍｍｏｉ／Ｌ（如图２），明显增高；虽然超卢心动图检查未见异常，但２例忠儿心电图ＳＴ段下降，Ｔ波地平，１例患儿存在窦性心律不齐。颈部超声观测颈动脉 内中膜厚度（ｃａｒｏｔｉｄｉｎｔｉｍａ．ｍｅｄｉａｔｈｉｃｋｎｅｓｓ，ＩＭＴ）ｈＥ实，例３内膜稍厚、欠光滑，例５双侧颈动脉硬化。例５的ＣＡＧ显示：冠脉三支狭窄病变，右冠状动脉呈串珠样改 变。例４于１４岁猝死，Ｊ１检结论为：“符合高脂ｊｆＩＬ症、冠状动脉粥样硬化及皮肤黄 色瘤改变，冈冠心病敏急性心功能障碍而死亡。剧烈运动可能为死亡诱冈。”ＴＣ－－总胆固醇；ＴＧ甜油三酯；ｔｌＤＩ。一Ｃ＝高密度脂蛋白胆固醇；Ｉ．ＤＬ―ｃ＝低密度脂蛋白胆固醇３．２．降脂药物联合应用及疗效观察：３－２．１．降ｔｆｆ．ＴＣ和ＬＤＬ．Ｃ：例４在确诊为严重岛胆固醇血症后不久死亡，未接受药物治疗。其余７｛；；／ＩＪ均开 始服用降脂药物，ｌ！ｆ】接受每口一次，２０ｍｇ至８０ｍｇ不Ｈ剂量的阿托伐他汀钙（立普 妥）以及每口两次，每次０．５９的普罗布考（内Ｊ一酚）联合治疗，例２、３、７忠儿在此基 础ｊ：Ｆｊ２００７耋１－－＿起再额外服用１０ｍｇ／ｄ的依折麦布治疗。随访１２―９９个月后，所有７例硕士学位论文第ｉ章结果患儿的ＩＩｌｔｉ青ＴＣ及ＬＤＬ．Ｃ均明湿下降（表２），与初诊ｉｔｒｔＨ旨指标相比，总胆同醇平均值下降了４１．６％（间．００４），低密度脂蛋白胆同醇平均降低了４６．Ｏ％（Ｐ＝：０．００３）。其巾，例３单刚阿托伐他汀（立普妥）治疗，ＬＤＬ―Ｃ降低了２５％，在加用普罗布考后复食， ＬＤＬ．Ｃ迸一步降低３５％，两药联合治疗使ＬＤＬ―Ｃ较初诊时水平共下降约５２％。例 ７诊治前后ＴＣ和ＬＤＬ―Ｃ水平分别下降了６１．３％和６４．０％，有显著统计学差异。而ＴＧ 和ＨＤＬ．Ｃ在药物十预前后没有统计学差异∞＞Ｏ．ｏｓ）。所有忠儿经联合降脂药物治 疗均收效显著，日前ＴＣ、ＬＤＬ―Ｃ维持稳定水平。ｇ．２．患儿治疗前后血脂指标检测平均值比较Ｔｃ＝总胆固醇；ＴＧ＝－ｔｊ－油三酯；ＨＤＬ―ｃ＝高密度脂蛋白胆固醇；ＬＤＬ－．Ｃ＝，／ｋ氐密度脂蛋白胆固醇３．２．２．消退皮肤黄色瘤： ７例患儿接受治疗后精神、体力逐渐好转，皮肤损害明显减轻或完全消失。 例７忠儿在接受治疗约１年后，皮肤黄色瘤逐渐减退，迄今体格发育良好（图３）。所 有患儿逐渐增加体能训练，均在学校正常就读。例５已：［作并胜任其礼会角色。图３严重高胆固醇血症患儿例７接受治疗前后膝部黄色瘤比较硕士学位论文第三章结果３．３．药物的安全性评价接受降脂药物联合治疗干预后，７例患儿心率、血压、身高、体重等与正常同龄儿童无差异。血、尿常规、空腹血糖、肝肾功能、甲状腺功能、肌酸激酶等常规生化指标与治疗前相比，差异均无统计学意义（均Ｐ＞Ｏ．０５），亦未见其他严重不良反应事件发生。另外，对例５进行了性激素全套的监测，孕酮、雌二醇、泌乳素、睾酮、促卵泡生成素、促黄体生成素均维持在正常范围。９硕士学位论文第四章讨论第四章讨论血脂是存在于血浆中脂类的总称，主要是指血浆中的甘油三酯（ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ， ＴＧ）和胆固醇（ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ，Ｃｍ。血脂异常系指血浆中ＣＨ和／或ＴＧ水平高于正常参 考值，通常称为高脂血症。实际上，高脂血症也泛指包括低高密度脂蛋白．胆固醇咖ｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ，ＨＤＬ－Ｃ）在内的各种血脂异常。目前，儿童高脂血症的诊断标准尚未统一。１９９２年美国国家胆固醇教育计划 专家委员会制定的２岁以上儿童高脂血症诊断标准（见表３）Ｉ羽。２００１年日本制定的儿童高脂血症诊断标准如表４１ｎｌ。２００６年，中国医师协会儿童健康专业委员会，中华心血管病学会动脉粥样硬化学组联合制定出我国２岁以上小儿高脂血症诊断标准（见表５）ｌ眨ｌ。私．１９９２＃－美国国家胆固醇教育计划专家委员会制定的２岁＇ｖＸｋ－）ｈ童高脂血症诊断标准ＴＣ＝总胆固醇；ＬＤＬ－Ｃ＝低密度脂蛋白胆固醇 表４．２００１年日本制定的２岁以上儿童高脂血瘟诊断标准ＴＣ＝总胆固醇；ＴＧ＝甘油三酯；ＬＤＬ－Ｃ＝低密度脂蛋白胆固醇；皿ＬＣ＝高密度脂蛋白胆固醇 私．２００６年我国制定的２岁以上儿童血脂异常诊断标准ＴＣｍＭ＜１００（２．６０）１０ｍ１２９ＴＧ皿ＬＣ合适水平 临界高值 高脂血症 低ＨＤｋＣ血症＜１７０（４．４２）１７０－１９９（４．４２－５．１７）（２．６０－３．３７） Ｉ＞１３０（３．３８）＞ｔ １５０（１．７６）／＞２００（５．２０）≤４０（１．０４）ＴＣ＝总胆固醇；ＬＤＬ广Ｃ＝低密度脂蛋白胆固醇；ＴＧ＝甘油三酯；ＨＤＬ＝Ｃ：高密度脂蛋白胆固醇ｌＯ硕七学位论文第四章讨论上述三项诊断标准对于高胆固醇血症的划定较为一致（ＴＣ＞５．２ｍｍｏｌ／Ｌ）。通 常，血浆胆固醇水平极高（ＴＣ＞１０ｍｍｏｌ／Ｌ）者，被称为重度高胆固醇血症。 儿童青少年的原发性高脂血症以ＦＨ和ＦＣＨ多见，主要由于先天基因缺陷所 致。ＦＨ是由于ＬＤＬ－Ｒ基因缺陷所致肝细胞膜表面的ＬＤＬ－Ｒ部分或完全缺乏，胆固 醇传递、代谢或利用障碍，体内ＬＤＬ－Ｃ持续、大量蓄积，逐渐沉积于血管壁，导 致早发动脉粥样硬化。重度高脂血症的患儿则以ＦＨ纯合子型居多．其发病率约为１１１ ０００ ０００，血浆胆固醇浓度多为正常人的６．８倍，常于３０岁之前因心肌梗死等猝死。ＦＨ的诊断尚需结合临床表现、血脂分析及家族史，主要有：高胆固醇血症、 黄色瘤包括肌腱黄色瘤（跟腱及手）、扁平状黄色瘤（眼睑）、皮肤节结性黄色瘤、 角膜弓、动脉粥样硬化和早发心血管疾病；阳性家族史。一般男性发病率较女性 高。但其确诊标准则依赖ＬＤＬ－Ｒ基因序列的检测。鉴于本组８例患几个人和地域 分布的原因，并未能在随访期间完成基因序列的测定，因此，我们仅能依据其临 床、生化分析和家族史，推断本组８例严重高脂血症患儿可能为ＦＨ的纯合子型。，４．１严重高脂血症儿童早期干预的意义一般儿童体检时，由于取血困难，血脂不作为常规检查项目，与成人相比儿童高胆固醇血症患者早期诊断率很低。严重高脂血症患儿常于婴幼儿至学龄期出 现皮肤、肌腱黄色瘤，因此就诊或因心脑血管合并症就诊被偶然发现。本组８例 患儿就诊过程曲折，曾被怀疑为“传染性软疣”，例１、４、５、６、７均在外院行皮肤 活检术，当被确诊时，多已合并了颈动脉内中膜增厚甚至颈动脉粥样硬化斑块， 心肌缺血，皮肤损害亦进行性加重，给患儿心理发育带来了不良影响，例５患多支冠脉病变并接受了ａ钮Ｇ术，而例４甚至未来得及接受治疗因ＣＨＤ而猝死。因此，对于该症的早期诊断至关重要。 运用脐血或外周血胆固醇检测和基因诊断技术，国内外一些机构开展了本 症的新生儿筛查、婴幼儿筛查和基因治疗方法的研究。取得了成功的经验１５，１３】。 目前儿科专家大多主张进行筛查，一般采用美国国家胆固醇教育计划专家 委员会提出的选择性筛查方案Ｉ ３１，值得借鉴。４．２有效干预的措施多年来，治疗高脂血症的方法很多，如饮食控制，药物干预（包括中药的应硕士学位论文第四章讨论用）＇血浆净化，外科手术及基因治疗等。但是对于严重高脂血症患儿，单纯饮食 控制并不能维持其血脂指标在理想范围，此时药物干预成为治疗的主要选择。 脂类是生命细胞的基础代谢必需物质，具有各种重要的生理功能。尤其对小 儿，特别是婴幼儿具有极其重要的意义，为生长发育所必需。但是基因缺陷所致 胆固醇传递、代谢或利用障碍。使体内ＬＤＬ－Ｃ持续、大量蓄积并逐渐沉积于血管 壁，会导致早发ＡＳ甚至ＣＨＤ，危害儿童健康。因此对于儿童的治疗应谨慎、合理。 多项研究表明，采用ＴＬＣ是安全的，它能轻度降低血ＬＤＬ－Ｃ水平，适合于降低心 血管疾病危险性策略【１¨５１，因此，本组８例均为家族性高脂血症患儿，临床治疗 上首先强调了治疗性生活方式改变。以饮食干预为主的ＴＩ Ｃ是小儿高脂血症治疗的基础，对于轻、中度高脂血症，ＴＬＣ即可使血脂降至正常。对于重度及部分中度高脂血症，则必须在饮食控制的 前提下进行药物干预以达治疗目标值。鉴于药物副作用、费用及缺乏明确的研究 资料说明其在儿童ＣＨＤ预防中的作用，因此，应严格把握适应证，不可将其滥用 于儿童。目前。仅有胆汁酸螯合剂、ＨＭＧ．Ｃ０砧丕原酶抑制剂等药物可供儿童选 择使用，而烟酸、吉非贝齐、对氨基水杨酸、右旋甲状腺素和安妥明则没有被推 荐作为儿童和青少年常规降脂药物。 参考美国国家胆固醇教育计划专家委员会提出的建议。药物治疗的适应证【３Ｊ为：１０岁以上的儿童，饮食治疗阶月到１年无效，ＬＤＩ．，－Ｃ达４．９４ｍｍｏｌ／Ｌ ０９０ｍｇ／ｄＬ）或者ＬＤＬＧ＝４．１６ｍｍｏｌ／Ｌ（］６０ｍｇ／ｄＬ）并伴有①确切的早发ＣＨＤ家族史（５５岁以 前）；②同时存在两个或两个以上的ＣＨＤ危险因素，且控制这些危险因素的努力失 败后（这些危险因素包括有早发ＣＨＤ、脑血管意外或突发外周血管疾病的家族史， 吸烟，高血压，肥胖，糖尿病，缺乏锻炼，ＨＤＬ－Ｃ＜０．９１ｍｍｏｌ／Ｌ），可考虑药物治 疗。但是在某些情况下，如ｄ，Ｊｂ血ＴＣ水平相当高（ＴＣ＞１０ｍｍｏｌ／Ｌ）或存在多个危 险因素，药物治疗的年龄可提前。本组对象均有早期药物治疗指征。 三羟基三甲基戊二酸单酰辅酶Ａ（ＨＭＧ．ＣｏＡ）运／原酶抑制剂（他汀类药物）能 够通过降低低密度脂蛋白和残粒脂蛋白胆固醇（ｒｅｍｎａｎｔＲＩ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ。Ｐ．ｃ）１１６１，改善ＦＨ病人动脉内皮功能ｆ１７１，减少炎性细胞因子的表达【１８】而起作用，已经成为治疗成年高胆固醇血症患者的核心药物。多年研究【１蛇１】已证实他汀 类药物具有良好的安全性及可耐受性，基于对成人观察，推测它对ＦＨ患儿同样有益。因此，～系列评估ＦＨ患儿他汀治疗的临床研究得以开展，所有结论均支１２硕士学位论文第四章讨论持他汀类药物治疗对ＦＨ患儿有效。Ｌａｗｆ２０】等观察到阿托伐他汀１０－２０ｒａｇ／ｄ，可将 患儿的ＬＤＬ－Ｃ水平降低３９％。此组７例纯合子型ＦＨ患儿在单用２０．８０ｒｎｇ／ｄ的阿托伐他汀后，ＬＤＬ－Ｃ水平得到２０－３０％的降低。Ｄｅ Ｊｏｎｇｈ等所做的一项ＥＳＳＴ研究（他汀治疗儿童家族性高胆固醇血症有效性和安全性试验）提出辛伐他汀４０ｍｇ对杂合子型ＦＨ儿童有效和可耐受ｌ冽。若单用他汀类药物效果不理想，小儿血ＴＣ水平仍相当高，。可考虑选择药物 联合治疗。本组７例患儿即采用了阿托伐他汀与普罗布考的联合应用。普罗布考 （ｐｒｏｂｕｃ０１）是种强烈的抗氧化剂，它能渗入ＬＤＬ－Ｃ颗粒中，有可能改变其结构，使 ＬＤＬ－Ｃ容易通过非受体途径被清除，虽然其机制未完全阐明，但有研究显示其有 利于抑制ＡＳ的形成与发展，能使患者血浆ＴＣ降低２５％，ＬＤＬ－Ｃ降低１０％．１５％， 与他汀类药物联合使用效果较好。本组７例的应用显示，联用普罗布考能使患儿 ＴＣ、ＬＤＬ－Ｃ水平得到进一步明显降低，与初诊血脂指标相比，总胆固醇平均下降 了４１．６％，低密度脂蛋白胆固醇平均降低了４６．０％。阿托伐他汀与普罗布考的联合 应用获得了显著临床疗效。７例患儿伴随血清ＴＣ及ＬＤＬ，－Ｃ水平的降低，皮肤多处 黄色瘤也在１．２年治疗后逐渐消退或完全消失，体格发育良好，阿托伐他汀和普 罗布考联合应用能改善患儿全身情况。 依折麦布（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）可抑制肠道内胆固醇吸收，其确切机制尚不明确，有报 道显示阿托伐他汀与依折麦布联合治疗有显著降脂作用，在应用阿托伐他汀基～； 础上，加用１０ｍｇ／ｄ的依折麦布可使ＬＤＬ广Ｃ继续降低１４％【矧。但是，本组中仅例２、 ３、７患儿服用且时间不足１０月，其疗效有待观察，还需长期随访。４．３儿童严重高胆固醇血症干预的安全性ｌｃｓｓｉｃａＲｏｄｅｎｂｕｒｇ［２４】等人报道了随访时间为４．５年的１８６例８．１８岁已接受他汀药物治疗ＨｅＦＨ患儿的资料。结果表明接受他汀药物治疗的起始年龄与患儿的 颈动脉内中膜厚度（ｃａｒｏｔｉｄｉｎｔｉｍａ．ｍｅｄｉａｔｈｉｃｋｎｅｓｓ，ＩＭＤ有明显相关性，越早接受他汀类药物治疗，动脉粥样硬化发生进展则越缓慢。由此得出一个观点：他汀药 物的治疗起始点应该在儿童期。如上所述，对于严重高脂血症的儿童，其用药的 必要性和有效性都有大量研究证实，但研究者对药物干预的起始时间却仍未达成共识。 由于治疗对象是未成年人，胆固醇是类固醇及性激素的前体，儿童使用降低１３硕士学位论文第四章讨论胆固醇药物是否对其激素水平造成影响成为关注的重点。而降脂药物如他汀类， 常见有肝酶升高，肌痛、肌炎甚至横纹肌溶解等不良反应。不良事件的发生直接影响药物的应用。２００６年，ＡＨＡ学术报告推荐，他汀类药物治疗应始于儿童期，并建议起始时 间为大于１０岁的男孩以及月经初潮后的女孩【２５１。２００７年，Ａｖｉｓ和Ｖｉｓｓｅｒｓ等人荟萃 分析瞄ｌ－－ｊ－６项针对８．１８岁的共７９８名ＨｅＦＨ患儿接受他汀类药物治疗的随机、双盲、 安慰剂对照的ｌ瞄床实验，在得出他汀治疗组的不良事件发生率，性发育，肌毒性， 肝脏毒性等与安慰剂组相比均无明显统计学差异的结论后，进一步将他汀治疗起始时间提前至８岁。治疗该组患儿时，我们规律监测血脂水平和药物副作用，包括肝功能，肌 酐、尿素氮水平，肌酸激酶，性激素水平等。随访期内，我们还特别注意监测与 评估该组患儿的生长发育和性发育。合理的ＴＬＣ方案能保证儿童和青少年足够 的热量和充分的营养，避免了不适当的低脂饮食所导致的儿童生长发育停滞、佝 偻病、维生素Ｂ１２缺乏、低钙血症等。同时，我们还仔细地进行营养评价、生长 发育判断（身高、体重、体块指数以及正常生长曲线图）、性成熟和发育（Ｔａｎｎｅｒ 期）、注意治疗措施对儿童的心理有无影响。当然，我们认为更加完美的评估应该 是，将研究对象性发育的监测延长至整个成年期，进而观察是否达完全成熟 （Ｔａｎｎｅｒ第五期），因此我们会长期坚持随访直至此患儿发育到成人期的性成熟阶段。本组病例确诊年龄为２岁９月至１６岁，接受阿托伐他汀和普罗布考联合应 用的患儿最小年龄为２岁９月。随访时间为１２．９９个月，监测至今，所有患儿上 述生化检测值均正常，并未发现药物干预的肝肾毒性、肌毒性，性成熟和生长发 育未见异常。提示对严重高脂血症患儿降脂治疗的起始时间还可以提前。 我们认为，阿托伐他汀、普罗布考的联合治疗应该用于所有严重高脂血症儿 童，且越早越好；对于大于２岁９月的严重高脂血症ＦＨ儿童，采取阿托伐他汀 和普罗布考联合应用是有效且安全的。本组患儿治疗的成功范例能够为临床医生 提供宝贵的实践经验，但是此结论也有待更大规模更长时间的随机临床研究来再次验证。１４硕士学位论文第五章结论第五章结论１．严重高胆固醇血症损害儿童心血管系统和皮肤，易发生皮肤黄色瘤和早发 动脉粥样硬化性疾病甚至死亡，早期诊断及治疗至关重要。 ２．针对严重高胆固醇血症儿童，在治疗性生活方式改变的基础上，联合应 用降脂药物――阿托伐他汀、普罗布考可以有效地降低其总胆固醇尤其是低密度 脂蛋白胆固醇水平，并且使患儿皮肤黄色瘤减退或消失，改善全身情况。加用依 折麦布后的三药联用则有待更长时间的随访和探索。 ３．阿托伐他汀、普罗布考的联合应用，在大于２岁９月的严重高胆固醇血症患 儿中，越早越好；针对所有研究对象的长期随访及回顾分析显示，联合应用上述 药物并不影响其生长发育，同时有可能改善患儿预后，有效且安全。１５硕｝学位论文参考文献参考文献【１】．赵水平．临床血脂学【Ｍ】．长沙：湖南科学技术出版社，１９９７，１．１５． 【２】．ＷｉｌｌｉａｍｓａｅＬ，Ｈａｙｍａｎ ＬＬ，Ｄａｎｉｅｌｓ ＳＲ，ｅｔ ａ１．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｈｅａｌｔｈ ｉｎ ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ：ｏｎｓｔａｔｅｍｅｎｔ ｆｏｒ ｈｅａｌｔｈ ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ Ｏｂｅｓｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅＡｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ， ｔｈｅ ｃｏｕｎｄｌｏｎＨｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，ａｎｄＹｏｕｎｇ（ＡＨＯＹ）ｏｆｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｙｏｕｎｇ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ【Ｊ】．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００２，１０６（１）：１４３－６０． 【３】．ＮａｔｉｏｎａｌＣｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ．Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ ｅｘｐｅｒｔ ｐａｎｅｌｏｎｂｌｏｏｄｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ５２５．８４．ａｎｄ ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔ［Ｊ］．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，１９９２，８９（ａｐａｒｔ ２）：【４】．向伟．小儿血脂异常－基础与临床【Ｍ】．北京：人民卫生出版社，２００１，３１９．３８８． 【５】．Ｕｍａｎｓ―Ｅｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ ＭＡＷ，Ｄｅｆｅｓｃｈｅ ＪＣ，Ｓｉｊｂｒａｎｄｓ ＥＪＧｅｔ ａ１．Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｆｈｔｓｔ ５ｙｅａｒｓ ｏｆ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｆｏｒ ｆａｍｉｌｉａｌ ｈｙｐｅｒｅｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ ｉｎ ｔｈｅ ２００１，３５７：１６５?１６８．Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ．Ｌａｎｃｅｔ，【６】．Ｎｅｉｌ№～Ｈａｍｍｏｎｄ Ｔ＇ＨｕｘｌｅｙＲ，ｅｔ ａ１．Ｅｘｔｅｎｔｏｆｕｎｄｅｒ－ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｒｅｇｉｓｔｒｙｏｆｆａｍｉｌｉａｌｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌａｅｍｉａ ｉｎ ｒｏｕｔｉｎｅ ３２１：１４８－１５１．ｐｒａｃｔｉｃｅ：ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｓｔｕｄｙ［Ｊ］．２０００，【７】．岩田，富士彦．儿童期高脂血症的判定标准【Ｊ】．日本医学介绍，２００１，２２（１０）：４５５－４５＆【８】．中国医师协会儿童健康专业委员会，中华心血管病学会动脉粥样硬化学组． 中国儿童青少年血脂防治专家共识（２００６年海南）【Ｊ】．中国实用儿科杂志， ２００７，２２（１）：６９―７３． 【９】．阿部敏明．高脂血症口）食事疗法．小儿内科，１９９４，２６（增刊号）：１４２－１４６． 【１０］．Ｑｕｉｖｅｒｓｄｉｅｔ ｉｎ ＥＳ，Ｄｒｉｓｃｏｌｌ ＤＪ．Ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｉｔｈ ｅｌｅｖａｔｅｄ ｌｏｗａｌｏｗ－ｆａｔ，ｌｏｗ－ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｌｅｖｅｌｓ．ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎＰｅｄｉａｔｒｉｃｓ，１９９２，８９：９２５．【１１］．ＮａｔｉｏｎａｌｏｆＣｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌＥｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ．ＥｘｅｃｕｔｉｖｅＥｄｕｃａｔｉｏｎｓｕｍｍａｒｙ ｏｆ ｔｈｅ ｔｈｉｒｄｒｅｐｏｒｔｏｎｔｈｅ ＮａｔｉｏｎａｌＣｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌＰｒｏｇｒａｍ（ＮＣＥＰ）ｅｘｐｅｒｔｐａｎｅｌｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｈｉｇｈ ｂｌｏｏｄ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｉｎａｄｕｌｔｓ（ＡｄｕｌｔＰａｎｅｌ ｉｎ）．ＪＡＭＡ，２００１，２８５：２４８６－９７．【１２１．赵卫红，刘玉洁，杨艳玲，等．家族性高胆固醇血症患者低密度脂蛋白受体１６硕士学位论文参考文献基因新突变一例．中华心血管病杂志，２００２，３０（１１）：６５８―６６０．【１３１．ＨｅａｔｈＫＥ，ＧａｈａｎＭ，Ｗｈｉｔｔａｌｌ队ｅｔａ１．Ｌｏｗ－ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＬＤＬ－Ｒ）ｇｅｎｅ ｗｏｒｌｄｗｉｄｅｗｅｂｓｉｔｅ ｉｎ ｆａｍｉｌｉａｌ ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ：ｕｐｄａｔｅ，ｎｅｗｆｅａｔｕｒｅｓ ａｎｄ ｍｕｔａｔｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ．Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，２００１，１５４：２４３―２４６．【１４］．ＯｂａｒｚａｎｅｋＥ，Ｋｉｍｍ ｓＹ，Ｂａｒｔｏｎ ＢＡｄｉｅｔ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎｅｔａ１．Ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆｅｌｅｖａｔｅｄａｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ?－ｌｏｗｅｒｉｎｇｗｉｔｈｌｏｗ－?ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｔｕｄｙ ｉｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ：ｓｅｖｅｎ－ｙｅａｒ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｄｉｅｔａｒｙ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ（ＤＩＳＣ）［Ｊ］．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，２００１，１０７（２）：２５６―２６４． 【１５］．Ｒａｓｋ―ＮｉｓｓｉｌａＬ Ｊｏｋｉｎｅｎ Ｅ，Ｔｅｒｈｏ Ｐ’ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｄｉｅｔａｔ ５ ｙｅａｒｓ ｏｆ ａｇｅ：ｔｈｅ ＳＴＲＩＰｏｎｔｈｅ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃ Ｐｅｄｉａｔｒ，２００２，ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｉｌｄｒｅｎｐｒｏｊｅｃｔ【Ｊ】．Ｊ１４０（３）：３２８―３３３．【１６］．ｄｅＳａｕｖａｇｅ Ｎｏｌｔｉｎｇ ＰＲ，Ｔｗｉｃｋｌｅｒ ＭＢ，Ｄａｌｌｉｎｇａ－Ｔｈｉｅ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｉｎ ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｕｓＧＭ，ｅｔ ａ１．Ｅｌｅｖａｔｅｄ ａｎｄｒｅｍｎａｎｔ―ｌｉｋｅｆａｍｉｌｉａｌｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｓｔａｔｉｎｔｈｅｒａｐｙ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００２，１０６（７）：７８８?７９２．【１７１．ＡｌｏｎｓｏａｒｔｅｒｉａｌＲ，Ｍａｔａ Ｅ ｄｅ Ａｎｄｒｅｓ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｏｆｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｕｓｆａｍｉｌｉａｌｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａｐａｔｉｅｎｔｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｏｓｉｓ，２００１，１５７：４２３?４２９．【１８］．Ｖａｎ ＷｉｓｓｅｎｐａｔｉｅｎｔｓＳ，Ｔｒｉｐ ＭＤ，Ｓｍｉｌｄｅ ＴＪ，ｅｔ ａ１．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｈｓ－ＣＲＰ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎｗｉｔｈｆａｍｉｌｉａｌｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈａｇｇｒｅｓｓｉｖｅｏｒ‘ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ ｓｔａｔｉｎｔｈｅｒａｐｙ．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，２００２，１６５（２）：３６１―３６６．ａ１．Ｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄ ｓａｆｅｔｙ【１９］．Ｂａｉｇｅｎｔ Ｃ，Ｋｅｅｃｈ＾Ｋｅａｒｎｅｙ ＰＭ，ｅｔｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ?ｌｏｗｅｒｉｎｇ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ：ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｏｆｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓｏｆ ｄａｔａ ｆｒｏｍ ９０，０５６ｐａｒｔｉｃｉｐａｎｔｓｉｎ １４ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｔｒｉａｌｓ ｏｆｓｔａｔｉｎｓ．Ｌａｎｃｅｔ，２００５，３６６：１２６７?１２７８．ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｓｔａｔｉｎｓｏｎ【２０］．Ｌａｗ ＭＲ，Ｗａｌｄ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎａｎｄＮＪ，ＲｕｄｎｉｃｋａＡＲ．Ｑｕａｎｔｉｆｙｉｎｇｌｏｗ ｄｅｎｓｉｔｙｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ，ｉｓｃｈａｅｍｉｃ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ，ａｎｄ ｓｔｒｏｋｅ：ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗｍｅｔａ―ａｎａｌｙｓｉｓ．ＢＭＪ，２００３，３２６：１４２３－１４２７．ｓａｆｅｔｙ：ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ．Ａｍ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ，２００６，【２１］．Ｌａｗ Ｍ，Ｒｕｄｎｉｃｋａ ＡＲ．Ｓｔａｔｉｎ９７：５２Ｃ．６０Ｃ．【２２］．ｄｅＪｏｎｇｈ Ｓ，ＯｓｅｋＳｚａｍｏｓｉｗｉｔｈＴ’ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙｏｆ ｓｔａｔｉｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈｆａｍｉｌｉａｌｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ：ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ―ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏＵｅｄ ｔｒｉａｌｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００２，１０６（１７）：２２３１－２２３７．【２３］．ＧａｇｎｅＣ，Ｇａｕｄｅｔ Ｄ，Ｂｒｕｃｋｅｒｔ Ｅ，ｔｈｅ Ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙｏｆ ｅｚｅｔｉｍｉｂｅＣＯ―ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄｗｉｔｈ ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎｏｒｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ１７硕士学位论文参考文献ｈｏｍｏｚｙｇｏｕｓ ｆａｍｉｌｉａｌ ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００２，１０５：２４６９．２４７５．【２４］．ＲｏｄｅｎｂｕｒｇＦａｍｉｌｉａｌ６６４．６６８．Ｊ，ＶｉｓｓｅｒｓＭＮ，Ｗｉｅｇｍａｎ八ｅｔａ１．Ｓｔａｔｉｎ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ ＣｈｉｌｄｒｅｎＷｉｔｈＨｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ．ｎｅＶＹｏｕｎｇｅｒ，ｔｈｅＢｅｔｔｅｒ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００７，１１６：【２５］．ＫａｖｅｙＲＥ，ＡｌｌａｄａＤａｎｉｅｌｓ ＳＲ，ｅｔａ１．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｒｉｓｋ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎｈｉｇｈ―ｒｉｓｋ ｐｅｄｉａｔｒｉｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ：ａ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ｓｔａｔｅｍｅｎｔ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｅｘｐｅｒｔ Ｐａｎｅｌ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄｏｎｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ、ａｎｄｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｓｃｉｅｎｃｅ；ｔｈｅ ｃｏｕｎｃｉｌｓｏｎｔｈｅ ｙｏｕｎｇ，ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ，ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ， ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｒｅｓｅａｒｃｈ，ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ｈｉｇｈｎｕｒｓｉｎｇ，ａｎｄ ｔｈｅ ｋｉｄｎｅｙ ｉｎ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ；ａｎｄ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｄｉｓｃｉｐｌｉｎａｒｙ ｗｏｒｋｉｎｇ ｇｒｏｕｐｏｎｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｃａｒｅａｎｄ ｏｕｔｃｏｍｅｓｒｅｓｅａｒｃｈ：ｅｎｄｏｍｅｄ ｂｙ ｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆａｎｄ ｍｅｔａ．ａｎａｌｙｓｉｓｏｆＰｅｄｉａｔｒｉｃｓ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００６，１１４：２７１０．２７３８．【２６］．ＡｖｉｓｓｔａｔｉｎＨＪ，Ｖｉｓｓｅｒｓ ＭＮ，Ｓｔｅｉｎ ＥＡ，ｃｔ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｉｔｈａ１Ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｆａｍｉｌｉａｌｒｅｖｉｅｗｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ．Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ１＇ｌｌｒｏｍｂ Ｖａｓｅ Ｂｉｏｌ，２００７，２７（８）：１８０３―１８１０．１Ｓ硕士学位论文综述综述 儿童高脂血症的群体和个体干预措施冠心病（ｃｏｒｏｎａｒｙｈｅａｒｔｄｉｓｅａｓｅ，ＣＨＤ）是目前全球最常见的致死性疾病之一，脂质代谢紊乱在ＣＨＤ独立危险因素中居首要地位，防治高脂血症是防治ＣＨＤ的 重要措施Ｉ¨。大量研究表明，动脉粥样硬化（ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ＡＳ）的主要临床表现 ＣＨＤ虽在中年以后起病，但其ＡＳ病灶却在儿童早期即已存在，ＣＨＤ的一些危险 因素，如高脂血症，在儿童期即可存在并且能加剧儿童ＡＳ发生发展的病理过程 １２－４］。因此，制定血脂异常儿童的预防和治疗干预措施是预防成人期疾病的重要手段。一、儿童青少年高脂血症的群体防治１．血脂知识科普教育血脂是存在于血浆中脂类的总称，主要是指血浆中的甘油三酯（ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ， ＴＧ）和胆固醇（ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ，ｃｒ０。血脂异常系指血浆中ＣＨ和／或ＴＧ水平高于正常 参考值，通常称为高脂血症。实际上，高脂血症也泛指包括低高密度脂蛋白．胆固醇（Ｍｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ，ＨＤＬ－ｃ）在内的各种血脂异常。儿童青少年血脂异常是指发生在儿童青少年时期的血脂代谢紊乱。 儿童高脂血症分为原发性和继发性两种。原发性高脂血症是指家族遗传性脂 质或脂蛋白代谢先天性缺陷，或是由不良饮食习惯、药物等环境因素造成的脂质 代谢紊乱。继发性高脂血症可由糖尿病、肝病、甲状腺、肾脏、胰腺等疾病、肥 胖症、糖原累积病、痛风、阿狄森氏病等引起。大多数严重高胆固醇血症是由遗 传性脂蛋白代谢紊乱所致，临床常见的有家族性高胆固醇血症、严重多基因高胆 固醇血症和家族性混合型高脂血症三种。我国２００４年４月启动的“中国胆固醇教育计划（ＣＣＥＰ）一冠心病血脂干预技术推广”项目【５ｌ，是充分利用在胆圃醇干预方面的临床研究，对全国临床医师开展系统的继续教育，贯彻我国的血脂异常干预建议，以提高医务人员的血脂防治 水平，降低群体血脂异常发生率。科普教育的方式还有很多，如健康讲座、健康 教育读物、电子媒介宣传等，这些都能够对广大患者提供基础知识的普及，提高１９硕士学位论文综述其对儿童青少年高脂血症的认识。２．儿童青少年生活方式的调整 １９９２年美国国家胆固醇教育计划０ｑＣＥＰ）提出儿童高脂血症饮食结构调整 的重点是减少饱和脂肪酸（ＳＦＡ）和胆固醇的摄入量及控制总热量，同时注意单不 饱和与多不饱和脂肪酸的比例及补充所需蛋白质，且总能量调整至能促进正常生 长发育和达到或维持合适体质量【３１。 关于儿童减少脂肪和胆固醇摄入对生长发育的影响，英国研究人员对６００ 余名低密度脂蛋白（１０ｗ―ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ，ＬＤＬ）高于正常水平的８＂＂１０岁儿童 进行试验，饮食干预组每日能量来源脂肪占２８％，其中来自饱和脂肪酸（ＳａｔｕｒａｔｅｄｆａＲｙａｄｄ，ＳＦＡ）的不超过８％，胆固醇（ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ，ＣＨ）摄入低于１７．９３ｍｇ／４２０１０。ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｍ在饮食干预第１、３年后，干预组血浆低密度脂蛋白胆固醇（１０ｗ?ｄｅｎｓｉｔｙｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ，ＬＤＬ－Ｃ）下降程度明显大于对照组，而身高、体质量、性成熟、血浆铁 蛋白等方面两组无显著差异。国内关于耐力运动对肥胖儿童血脂影响研究表明， 慢跑、走跑交替、游泳等耐力运动８周后，肥胖儿童的血脂代谢紊乱有明显改善ｆ６Ｊｏ３．血脂筛查：婴儿出生时，脐血脂水平最低，生后第三年趋向稳定。男性儿童在１１岁，女 性儿童在９岁时，血浆胆固醇含量基本稳定。青春期，由于生长加速，血浆胆固醇 浓度有所减少。对中小学生血脂进行调查表明，血脂水平受生活方式、受测年龄 以及测定时间的影响，同时也存在地区性的差别。 对青少年进行血脂普查是一个有争议的问题。大范围的普查会引起家长对子 女健康的过分担忧，同时可能对儿童的心理健康造成不必要的影响。目前儿科专 家大多主张进行筛查，即有选择性检查，一般采用美国ＮＣＥＰ提出的选择性筛查方 案。包括以下人群１７１：（１）父母或祖父母在５５岁以前有经冠状动脉造影诊断的动 脉粥样硬化，包括曾进行经皮冠状动脉成形术，冠状动脉旁路搭桥术或经确诊的 心肌梗塞、心绞痛、外周血管疾病、中风或猝死；（２）父母有高脂血症，总胆固醇 ＝６．２４ｍｍｏｌ／Ｌ（２４０ｍｇ／ｍ１）；（３）阴性家族史或家族史不详，但存在其他高危因素（高血压、肥胖、吸烟、高脂饮食）的儿童。以血浆总胆固醇和低密度脂蛋白．胆固醇（ＬＤＬ－Ｃ）作为筛查的判断指标。其确定的２岁以上小儿高脂血症标准１３ｌ如表１．硕七学位论文综述表１．１９９２－年－美国国家胆固醇教育计划专家委员会制定的２岁以上儿童高脂血症诊断标准ＴＣ－－总胆固醇：ＬＤＬ－Ｃ＝低密度脂蛋白胆固醇尽管有人对此筛查方案提出批评，认为其只能够识别大约一半的高ＬＤＬ－Ｃ血症儿童【剐，存在一定的缺陷。但是Ｍｕｍｔｏｖａ等【９１研究认为在确诊高脂血症儿童中， 有家族史不是判定血脂紊乱的较好预测因素（敏感性２１．６％），而筛查出血脂紊乱 的儿童对其家长的血脂异常有预测价值（６６％家长有高脂血症），这说明进行世 界范围非禁食微量血胆固醇筛查，对于检出儿童及其家长血脂紊乱仍是一个很有效的措施。二、儿童、青少年高脂血症的个体治疗青少年高脂血症的预防首先是要养成健康的生活方式，保证经常的体育锻炼和合理的饮食习惯。对于已经罹患高脂血症的儿童，治疗的基础是治疗性生活方式改变，对于轻、中度高脂血症，ｎＣ即可使血脂降至正常。对于重度及部分 中度高脂血症，则必须在饮食控制的前提下进行其他干预措施以达治疗目标值；：。 多年来，治疗高脂血症儿童的方法很多，如药物干预（包括中药的应用），血浆净 化，外科手术及基因治疗等。１．治疗性生活方式改变根据患儿年龄、营养状况给予不同的个体化指导方案。包括：减少饱和脂肪 和胆固醇的摄入，限制蛋黄、动物内脏、肥肉、乳制品、椰油等高胆固醇、高脂 肪及高糖食品，使胆固醇摄入量控制在Ｓ００ｍｇ／ｄ以下，将每日总热量摄入控制在 最低生理需要量【１ｍ１２１；增加植物固醇和可溶性纤维的摄入，鼓励青菜、豆类、海 草、菌藻及低糖水果，适当增加瘦肉、植物油、不饱和脂肪酸、鱼类、脱脂牛奶： 降低体重；增加运动。其原则是根据年龄和标准体质量计算出需摄取的总能量， 并进行限制，减少总能量中胆固醇、ＳＦＡ比例，增加多不饱和脂肪酸比例，同时避 免影响儿童生长发育和性发育。Ｃａｒｎｅｉｒｏ．Ｍｕｚｉｏｔｔｉ等【１３１对２７例血脂紊乱儿童进行为期４Ｊｌ的个体化营养干预２１硕士学位论文后，超重儿童体质量下降，体脂指标下降，而有充足的蛋白质和能量储备，且生长发育不受影响，正常体质量儿童能量储备和生长发育不受影响，且经过降低ＳＦＡ和 胆固醇摄入后，所有高脂儿童血浆总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇（ＬＤＬ－Ｃ）分别下降１１％和１７％。收效明显。朱文丽掣１４ｌ对血脂偏高学龄儿童进行治疗性生活方式改变３月的结果亦显示，干预组儿童总胆固醇水平下降，健康知识水平提高、不良生活、饮食习惯改善，与对照组相比，眦不影响儿童生长发育。２．药物干预： 儿童期高脂血症的药物治疗时期和方法存在较多争议。由于治疗对象是未成年人，胆固醇是类固醇及性激素的前体，儿童使用降低胆固醇药物是否对其激素 水平造成影响成为关注的重点。而降脂药物如他汀类，常见有肝酶升高，肌痛、 肌炎甚至横纹肌溶解等不良反应。不良事件的发生直接影响药物的应用。目前，仅有胆汁酸螫合剂、ＨＭＧ．Ｃ例迹原酶抑制剂等药物可供儿童选择使用，而烟酸、吉非贝齐、对氨基水杨酸、右旋甲状腺素和安妥明则没有被推荐作为儿童和青少年常规降脂药物。美国ＮＣＥＰ提出建议，药物治疗的适应证１３ｌ为：１０岁以上的儿童，饮食治疗６ 个月到１年无效，ＬＤＬ－Ｃ达４．９４ｍｍｏｌ／Ｌ（１９０ｍｇ／ｄＬ）或者ＬＤＬ－Ｃ＝４．１６ｍｍｏｌ／Ｌ （１６０ｍｇ／ｄＬ）并伴有①确切的早发ＣＩ－ＩＤ家族史（５５岁以前）；②同时存在两个或两 个以上的ＣＨＤ危险因素，且控制这些危险因素的努力失败后（这些危险因素包括 有早发ＣＨＤ、脑血管意外或突发外周血管疾病的家族史，吸烟，高血压，肥胖，糖 尿病，缺乏锻炼，ＨＤＬ－Ｃ＜０．９１ｍｍｏｌ／Ｌ）。 随着较多临床试验的开展。他汀类药物在儿童高脂血症中应用变得广泛，并 且用药年龄有提前的趋势。２００６年，ＡＨＡ学术报告推荐，他汀类药物治疗应始于 儿童期，并建议起始时间为大于１０岁的男孩以及月经初潮后的女孩【ｌＳｌ。２００７年， ＡｖｉｓｆｆＯＶｉｓｓｅｒｓ等人荟萃分析【１６１Ｔ６项针对８．１８岁的共７９８名ＨｅＦＨ患儿接受他汀类 药物治疗的随机、双盲、安慰剂对照的临床实验，在得出他汀治疗组的不良事件 发生率，性发育，肌毒性，肝脏毒性等与安慰剂组相比均无明显统计学差异的结 论后，进一步将他汀治疗起始时间提前至８岁。３．血浆净化高脂血症的血浆净化疗法，１９７５年首先由国外使用，我国引进的时间不长， 方法多样，但经过临床的应用，目前采用较多的方法是双重滤过法。该方法是用硕士学位论文综述两个孔径不同的滤过器，先将血浆分离，再将血浆中的大分子如抗体免疫复合物、 低密度脂蛋白、甘油三酯、胆固醇等截留而弃去，滤过并净化后的血浆与血细胞 一并输回体内。该法每次分离血浆３４Ｌ，但仅丢弃５００―６００ｍＬｌ血浆，同时补入等量置换液，该法所有管路、滤过器等均为一次性使用，安全不会传染任何疾病，整个过程大约需要和５个小时。适用于血脂和血粘度异常增高，或者有肝肾功能 障碍不适合大剂量使用降脂药物或用常规量降脂药物血脂仍然较高者。有报道有 人对１０例家族性高胆固醇的血症患者进行了该法治疗，经冠状动脉造影定量测 定，发现原有的狭窄改善。另有研究表明，对于儿童家族性高胆固醇血症患者采用该法治疗也获得良好的效果，使血浆总胆固醇下降７９％，而血液中其他生化改变不明显。但报道数量有限，不具有统计学意义。４．基因治疗指利用特定的重组ＤＮＡ，在基因水平对疾病进行治疗的一类方法。主要包 括：基因表达、基因重换、基因添加、基因抑制，适用于严重的纯合子（父母均有高胆固醇血症家族史）家族性高胆固醇血症的患者或患儿。 ５．外科治疗 对少数药物不能耐受或疗效较差的顽固性高脂血症患者，可选择外科手术治疗。部分回肠末端切除术，将大约２米长的回肠末端切除。切除后胆固醇吸入减 少６０％，从粪便中排出增加３８％，有报道该法可使部分患者的皮下和肌腱黄色瘤消退。总之，小儿血脂紊乱的群体防治措施有助于人们重视儿童血脂紊乱，发现高 危人群。从长远考虑，对有家族性高脂血症及由此引起心脑血管疾病的人群，其 后代子女早期检查血脂，制定个体化方案进行干预，对这部分少年儿童的身心健 康亦将是十分有力。两者互为依托、相辅相成，遵循了早期发现早期治疗的宗旨， 能够使广大青少年儿童获益，并将预防成人期疾病的发生。硕士学位论文综述参考文献【１】．赵水平．临床血脂学【Ｍ】．长沙：湖南科学技术出版社，１９９７，１．１５． 【２】．ＷｉｌｌｉａｍｓａＣＬ，Ｈａｙｍａｎ ＬＬ，Ｄａｎｉｅｌｓ ＳＲ，ｅｔ ａ１．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｈｅａｌｔｈ ｉｎ ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ： ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｉｎ ｔｈｅｏｎｓｔａｔｅｍｅｎｔ ｆｏｒ ｈｅａｌｔｈＡｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ， ｔｈｅ ｃｏｕｎｃｉｌｏｎＨｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，ａｎｄＯｂｅｓｉｔｙＹｏｕｎｇ（ＡＨＯＹ）ｏｆｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｙｏｕｎｇ，Ａｍｅｒｉｃａｎ ＨｅａｒｔＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ【Ｊ】．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００２，１０“１）：１４３－６０． 【３】．ＮａｔｉｏｎａｌＣｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ．Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ ｅｘｐｅｒｔ ｐａｎｅｌＯｉｌｂｌｏｏｄｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ５２５．８４．ａｎｄ ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔ［Ｊ］．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，１９９２，８９（３ｐａｒｔ ２）：【４】．向伟．小儿血脂异常一基础与临床【Ｍ】．北京：人民卫生出版社，２００１，３１９．３８８． 【５】胡大一．推进中国胆固醇教育计划提高心血管疾病防治水平【Ｊ】．中国心血 管病研究杂志，２００４，（０５）． 【６】．刘迅雷，李骁君，赵兰革．非饮食干预条件下耐力运动对单纯性肥胖儿童血 压、血脂的影响［Ｊ】．北京体育大学学报，２００２，２５（２）：１９８．２００． 【７】．ＲａｄｏｍｙｓｋａＢ．Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇｐｒｏｇｒａｍｍｅｆｏｒ ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉａｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎａｎｄａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ：Ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ ａｓｐｅｃｔＳ ｏｆａｔｈｅｒｏｓｅｌｅｒｏｓｉｓ【Ｊ】．Ｍｃｄ Ｗｉｅｋｕ Ｒｏｚｗｏｊ，２００１，５（１）：２７－３４． 【８】．Ｄｉｌｌｅｒ ＰＭ，Ｈｕｓｔａｒｄｉｓｃｒｅｔｉｏｎａｒｙ ＧＡ，Ｌｅａｃｈ ＡＤ，ｅｔ ａ１．Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅｓｃｒｅｅｎｉｎｇｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ ａｃｃｏｒｄｉｎｇ ｔｏ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ＥｄｕｃａｔｉｏｎＰｒｏｇｒａｍ ｆｏｒ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ａｎｄ ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔ【Ｊ】．ＪＰｅｄｉａｔｒ，１９９５，１２６（３）：３４５２３５２．ａ１．Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ａｍｏｎｇ【９】．ＭｕｒａｔｏｖａｖＮ，Ｉｓｌａｍ ＳＳ，ＤｅｍｅｒａｔｈＥＷ，ｅｔｃｈｉｌｄｒｅｎ ａｎｄ ｔｈｅｉｒｐａｒｅｎｔｓ［Ｊ】．Ｐｒｅｖ Ｍｅｄ，２００１，３３（１）：１－６．【１０］．中国医师协会儿童健康专业委员会，中华心血管病学会动脉粥样硬化学组． 中国儿童青少年血脂防治专家共识（２００６年海南）【Ｊ】．中国实用儿科杂志， ２００７，２２（１）：６９－７３． 【１１】．阿部敏明．高脂血症。食事疗法．小儿内科，１９９４，２６（增刊号）：１４２．１４６． 【１２］．Ｑｕｉｖｅｒｓｄｉｅｔ ｉｎ ＥＳ，Ｄｒｉｓｃｏｌｌ ＤＪ．Ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ ｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏ ａ ｌｏｗ―ｆａｔ，ｌｏｗ－ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈｅｌｅｖａｔｅｄｌｏｗｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｌｅｖｅｌｓ．Ｐｅｄｉａｔｒｉ岱，１９９２，８９：９２５．【１３］．Ｃａｍｅｉｒｏ?ＭｕｚｉｏｔｔｉＦＭ，Ｂｏｓｃｈ－Ｒｏｍａｎ、‘Ｉｚｑｕｉｅｒｄｏ―Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ Ｍ．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ硕士学位论文综述ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｏｎａｎｔｌｕ－ｏｐｏｍｅｔｒｉｃ ａｎｄｖａｒｉａｂｌｅｓ，ｉｎｔａｋｅ，ｓｅｒｕｍｌｉｐｉｄｓｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓＡｒｃｈ Ｌａｔｉｎｏａｍａｎｄ ｐｌａｓｍａ ｌｉｐｉｄｓｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉｅｃｈｉｌｄｒｅｎ［Ｊ］．Ｎｕｔｒ，２００１，５１（２）：１３２―１４４．【１４】．朱文丽，冯宁平，马军，等．血脂偏高学龄儿童膳食干预效果分析【Ｊ】．中 华流行病学杂志，２００３，２４（９）：７９４．７９７． 【１５］．ＫａｖｅｙＲＥ，ＡｌｌａｄａＶ Ｄａｎｉｅｌｓ ＳＲ，ｅｔ ａ１．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｒｉｓｋ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎｈｉｇｈ－ｒｉｓｋ ｐｅｄｉａｔｒｉｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ：ａ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ｓｔａｔｅｍｅｎｔ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｅｘｐｅｒｔ Ｐａｎｅｌｏｎｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｓｃｉｅｎｃｅ；ｔｈｅ ｃｏｕｎｃｉｌｓｏｎｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｙｏｕｎ吕ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ，ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ， ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ｈｉｇｈ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｒｅｓｅａｒｃｈ，ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｎｕｒｓｉｎｇ，ａｎｄ ｔｈｅ ｋｉｄｎｅｙ ｉｎ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ；ａｎｄ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｄｉｓｃｉｐｌｉｎａｒｙ ｗｏｒｋｉｎｇ ｇｒｏｕｐｏｎｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｃａｒｅａｎｄ ｏｕｔｃｏｍｅｓｒｅｓｅａｒｃｈ：ｅｎｄｏｒｓｅｄ ｂｙ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆＰｅｄｉａｔｒｉｃｓ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００６，１１４：２７１０－２７３８．【１６］．ＡｖｉｓＨＪ，Ｖｉｓｓｅｒｓ ｉｎＭＮ，Ｓｔｅｉｎ Ｅ＾ｅｔｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｉｔｈａ１．Ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ｆａｍｉｌｉａｌａｎｄ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆｓｍｔｉｎ ｔｈｅｒａｐｙ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｅｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ．ＡｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒＢｉｏｌ，２００７，２７（８）：１８０３－１８１０．硕士学位论文致谢致谢衷心感谢恩师赵水平教授，毕业之际，千言万语也不足以表达我的感激与敬佩之情。毕业论文的每一个过程都凝结着赵老师的心血，从选题到答辩的每一步， 都离不开赵老师悉心的指导。导师精益求精的行医作风、为人师表的高尚品格、 渊博深厚的学术造诣和严谨的治学态度，为我树立了崇高的榜样。导师不仅在学 业上给我精心指导，在生活上与思想上也给我父亲般关怀，教我行医与做人的道 理。特别是导师的“做人、做事、做学问”的处世箴言更让我明确了今后人生的奋 斗方向。衷心祝愿恩师身体健康，桃李满天下。衷心感谢中南大学湘雅二医院心血管内科彭道泉教授和李向平教授给与我无私的关怀与帮助，他们在临床、科研、教学方面的造诣令我深为敬仰，在他们的帮助下我的课题才得以顺利进行。 衷心感谢心血管内科许丹焰副教授、刘玲副教授对我学习方法的指导，感谢 她们对我的关心和支持，更感谢她们对我的无私帮助。许老师、刘老师知书达理、 与人为善的新时代知识女性的品质深深感染了我。衷心感谢湘雅二医院心血管内科的周滔主治医师、王俊主治医师对我的悉心 指导、无私帮助和亲切关怀。他们开朗豁达的性格、对人热情的态度都深深影响 了我。 衷心感谢刘启明副教授给予我的支持及无私帮助，他渊博的学识、诲人不倦 的精神、平易近人的品质都令我深深钦佩。 衷心感谢周胜华教授、姜德谦教授、黄全跃教授、赵延恕教授一直以来给予 的无私教导和帮助。衷心感谢心血管内科的其他老师对我的关心与指导，感谢他 们慷慨的帮助与支持。 特别感谢心内科实验室周宏年老师、聂赛老师，他们严谨的工作作风。豁达 开朗的性格，平实的处世哲学都为我树立了榜样，科研上给予我指导和教诲，生 活上给予我莫大的关怀，让我不胜感动。 衷心感谢吴智鸿师兄、黄贤圣师兄、胡松师兄、彭振宇师兄、赵旺师兄，感 谢张大庆师姐、董静师姐、于碧莲师姐、吴鹏翠师姐，他们像亲兄妹亲姐妹一般 关心帮助我，让我在心内科这个大家庭中倍感温暖和快乐。 在论文即将完成之际，我的心情无法平静，从开始进入课题到论文的顺利完 成，有多少可敬的师长、同学、朋友给了我无私的帮助，在这里请接受我诚挚的 谢意！最后，我要感谢培养我长大，含辛茹苦的爸爸妈妈，谢谢你们！硕士学位论文在读期间发表论文及获奖情况在读期间发表论文及获奖情况一、在读期间发表的主要论文及参编情况１．邢钰，赵水平．家族性高胆固醇血症治疗探讨一附个例报告．心肺血管病 论坛，２００７，４（５）：６２―６４二、获奖情况１．２００７年度 ２．２００６．２００７年度中南大学首届学生英语学术研讨会三等奖＜湘雅二医院院报》“优秀通讯员”称号硕上学位论文在读期间发表论文及获奖情况家族性高胆固醇血症治疗探讨 一附个例报告Ｔｈｅ ＳｔｕｄｙＯｉｌｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｆａｍｉｌｉａｌ Ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ Ｃａｓｅ Ｒｅｐｏｒｔ一中南大学湘雅二医院心内科邢钰赵水平【摘要】本文报告ｌ例家族性高胆固醇血症。 【关键词】家族性高胆固醇血症，纯合子，杂合子，他汀类药物，安全性家族性高胆固醇／１１１．症（ｆａｍｉｌｉａｌ ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ，ＦＩ－Ｉ）是一种常染色体显性 遗传性疾病，是细胞膜表面的低密度脂蛋∈ｌ（１０ｗｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ，ｔｏＥ）受体缺乏或缺陷，导致体内ＬＤＬ代谢异常，造成血清总胆固醇（ｔｏｔａｌ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ，ＴＣ）水 平和低密度脂蛋白胆固醇（ｔＯＥｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ，ｔＯＬ－ｑ水平增高，ｔＯＬ－Ｃ在巨噬细胞、关节、受压部位及血管中积聚，临床上常有多部位黄色瘤和早发冠心病，目前对于本病的治疗有新的进展【ｕ。１临床资料１．１一般资料患者，女，１７岁，发现皮肤黄色瘤１０余年，活动后胸痛１年入院。 现病史：患者于１０余年前突然发现双侧臀部皮肤出现散在黄色斑块，大小不一， 后来斑块进行性增大增多，由臀部发展至双肘关节伸面，指尖关节，膝关节，踝 关节，无压痛、红肿、破溃、流脓，一直未予重视。１年前，患者自觉运动耐量较 前下降，剧烈活动后出现压榨样心前区及胸骨中下段疼痛，休息５－６分钟后缓解， 未行药物治疗。不伴它处放射痛，无恶心呕吐、晕厥心悸等不适。２００７年１月１８ 日患者至中山附一医院体检发现总胆固醇１９．１ｍｍｏｌ／Ｌ，ＬＤＬ－Ｃ１５．５６ｒｅｔｏｏｌ／Ｌ，被 诊断为“家族性高胆固醇血症”，先后予阿托伐他汀２０ｍｇ／ｄ，阿司匹林Ｏ．１９／ｄ等药 物治疗，定期至医院检查，血脂略有降低。近三月，患者在我院门诊就诊后，开始 加用普罗布考（畅泰）０．５岛每天两次，依折麦布ＸＯｍ∥ｄ等药物治疗，为求进一步诊治而入院。起病以来，患者无发热等不适，精神饮食可，睡眠佳，二便正常。 既往史：无特殊。硕士学位论文在读期间发表论文及获奖情况家族史：患者母亲ＴＣ７．９９ｍｍｏＩ／１，父亲ＴＣ８．６０ｍｍｏｌ／１。患者有两弟弟，一位弟弟１２岁，ＴＣ３．９０ｍｍｏｌ／ｌ。另一位弟弟３岁时发现皮肤黄色瘤（图１．２），ＴＣｌ６．６６ｍｍｏｌ／ｌ， １４岁时在溜冰场猝死，经中山大学法医中心尸体解剖鉴定，病理学诊断为“冠状 动脉粥样硬化Ⅳ级：升主动脉粥样硬化；皮肤多发黄色瘤”。结论为：“符合高脂 血症、冠状动脉粥样及皮肤黄色瘤改变，因冠心病致急性心功能障碍而死亡。剧 烈运动可为死亡诱因。”余家族成员体健，否认高血压、糖尿病等病史。家族成员具体血脂检测值见表１。 表１．家族成员血脂检测值ＴＣ＝总胆固醇；ＴＧ＝甘油三酯；ＨＤＩ．，－Ｃ＝高密度脂蛋白胆固醇；ＬＤＵ－Ｃ＝低密度脂蛋白胆固醇；ａｐｏ＝栽脂蛋白．体格检查：体温３６．７℃，血压１２５／６５ ｍｍＨｇ，脉搏８２次／分，呼吸２０次／分。神清，口唇红润，咽不红，颈静脉无怒张，双肺呼吸音清，心率８２次／分，律齐， 未闻及病理性杂音，肝脾肋下未触及，双下肢无浮肿。双肘关节、膝关节伸面、 双侧臀部、双指指关节、双踝关节可见散在分布突出体表的黄色斑块和结节（图 ３），米粒至黄豆大小，质中，无压痛，无出血点及皮疹。 １．２辅助检查及临床诊断 化验检查：ＴＣｌｌ．８４ｍｍｏｌ／ｋ甘油三酯（ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ，ＴＧ）２．９６ｍｍｏｌ／乙ＬＤＬ－Ｃ ８．８３ｍｍｏｌ／ｋ高密度脂蛋白胆固醇（ｎｉｇｈ ＨＯｔ．Ｃ）０．２９ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ，ｍｍｏｌ／Ｌ脂蛋白（ａ）（１ｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ（ａ），Ｕ（ａ））３００．２ｍｇ／Ｌ载脂蛋白（ａｐｏ）ＡＩ Ｏ．４１９儿载脂蛋白Ｂ ２．９７９／Ｌ。载脂蛋白Ｅ基因型为ａｐｏＥ４／Ｅ３。血常规，二便常规正常，空腹加三餐后血糖正常。 肝肾功能电解质，凝血三项，肝炎病毒全套，风湿免疫全套均正常。常规１２导联心电图：窦性心律，心率６７次／分，正常心电图。 活动平板运动试验报告：运动量第四级，达该年龄所需运动时间，未见ＳＴ段缺硕ｉｊ学位论文在读期间发表论文及获奖情况血性改变。 ２４小时动态心电图：窦性心律，平均心率是７９次／分。最小心率是５４次／分，发生于０４：３９；最大心率是１４８次／分，发生于１６：４４。部分时段Ｐ波振幅增高变尖。颈部血管超声：双侧颈动脉内膜稍厚，欠光滑，内中膜厚约０．８ｍｍ（左）、０．９ｒａｍ（右）。超声心动图：左室内径４８ ｍｒｎ，左室后壁厚度１０ ｎ＇ｌｍ，左室射血分数６８％。主动 脉瓣回声增强，增厚，开放受限，关闭有裂；余瓣膜成分清晰，启闭自如。收缩期 于二、三尖瓣口探及蓝色返流血彩，Ｖｍａｘ２．５ｎＶｓ（－－），Ｖｍａｘ２．Ｉｒａ／ｓ（－）。主动脉关 闭不全并轻度狭窄。二、三尖瓣轻度返流。左心功能测值正常范围。 腹部超声：肝脏、脾、胰未见占位病变。胆囊、胆管、肾脏、输尿管、膀胱未见结石及占位。心脏冠状动脉ＣＴ：１．主动脉硬化，主动脉近左冠状动脉开口见斑点状钙化；２． 冠状动脉呈右冠优势型；左冠、右冠及其各分支未见明确异常。临床诊断：１．家族性高胆固醇血症（纯合子型）结节性黄色瘤 ２．主动脉硬化疗效观察：患者血脂（２００７．０２．０１）：ＴＣ２０．０９ｍｍｏｌ／Ｌ，ＴＧｌ．２８ｍｍｏｌ／Ｌ，ＨＤＬ－Ｃ０．６２ ｍｍｏｌ／Ｌ，ＬＤＬ－Ｃ１８．３８ｍｍｏｌ／Ｌ，经他汀类药物治疗２月（２００７．０４．２１）：ＴＣｌ６．８９ｍｍｏｌ／ＵＧｌ．３６ ｍｍ０ＵＬ ＨＤＬ．－Ｃ１．１６ ｍｍｏｌ／Ｌ，ＬＤＬ－Ｃ１３．７２ ｒｅｔｏｏｌ／Ｌ，ＬＤＬ．－Ｃ降低了２５％，在加用了普罗布考和依折麦布３月后，再次复查血脂，为ＴＣｌｌ．８４ｒｅｔｏｏｌ／Ｌ， ＴＧ２．６９ｍｍｏｌ／Ｌ，ＨＩ）Ｌ－Ｃ０．２９ｍｍｏ！／Ｌ，ＬＤＬ－Ｃ８．８３ｍｍｏｌ／Ｌ，ＬＤＬ－Ｃ较０７年４月份再 降低了３５％，较０７年２月份降低５２％。同时复查肝肾功能正常，激酶正常。对 此患者的治疗显示他汀类药物能有效降低血清胆固醇，且他汀类药物、普罗布考、依折麦布联合治疗是有效且安全的。硕士学位论文在读期间发表论文及获奖情况２．讨论家族性高胆固醇血症是一种常染色体显性遗传性疾病。本病的发病机理是细胞膜表面的ＬＤＬ受体缺如或异常，导致体内ＬＤＬ代谢异常，造成ＴＣ水平和ＬＤＬ－Ｃ水平升高，临床上常有多部位黄色瘤和早发冠心病１１１。现已证实家族性高胆固醇血症分纯合子和杂合子两种类型，纯合子型患者从父母各遗传一个异常的ＬＤＬ－Ｒ基因，体内几乎无功能性的ＬＤＬ－Ｒ，血浆胆固醇浓度多为正常人的６．８倍，在人群中发生率约为１／１００万：杂合子型患者仅携 带一条突变的ＬＤＬ－Ｒ等位基因，仅５０％的ＬＤＬ－Ｒ异常，血浆胆固醇浓度多为正 常入２．３倍或稍高，人群中其发生率约为１／５００。 家族性高胆固醇血症的临床特点如下：高胆固醇血症：黄色瘤，包括肌腱黄 色瘤（跟腱及手）、扁平状黄色瘤（眼睑）、皮肤节结性黄色瘤；角膜弓；动脉粥 样硬化；早发心血管疾病；阳性家族史。一般男性发病率较女性高。 该患儿具有以下临床特点：（１）血清ＴＣｌ９．１ｍｍｏｌ／Ｌ，ＬＤＬ－Ｃ１５．５６ｒｅｔｏｏｌ／Ｌ。 （２）四肢小关节多发结节性黄色瘤。（３）年轻女性过早表现冠心病心绞痛的症状，颈 动脉粥样硬化，心脏及冠状动脉ＣＴ的阳性结果。（４）阳性家族史，大弟弟是纯合 子型ＦＨ并因之猝死，结合对其父母血脂检测结果，其父母应属ＦＩ－Ｉ杂合子类型，可以推断患几属于纯合子型ＦＨ。需要与ＦＨ相鉴别的是多基因高胆固醇血症。一般说来，典型的多基因高胆固醇血症患者血浆胆固醇水平仅轻度升高，在儿童 期并不表现出来，不伴有肌腱黄色瘤，在先证者的一级亲属中也不表现出显性遗传。治疗方面，首先强调治疗性生活方式改变（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｌｉｆｅｓｔｙｌｅｃｈａｎｇｅｓ，ｒＬＣ），内容包括：减少饱和脂肪和胆固醇的摄入；增加植物固醇和可溶性纤维的摄入； 降低体重；增加运动。该患者在ＴＬＣ基础上加用了阿托伐他汀、依折麦布（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）和普罗布考 Ｏｒｏｂｕｃ０１）联合治疗。他汀类药物通过降低ＬＤＬ－Ｃ，降低残粒脂蛋白胆固醇（ｒｅｍｎａｎｔｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ，ＲＬＰ．ｃ）ｔ２１，改善ＦＨ病人动脉内皮功能【３１，减少炎性细胞因子的表达１４】而起作用。Ｄｅ Ｊｏｎｇｈ等所做的一项ＥＳＳＴ研究（他汀治疗 儿童家族性高胆固醇血症有效性和安全性试验）提出辛伐他汀４０ｍｇ对杂合子ＦＨ 儿童有效和可耐受【５１。该患者单用阿托伐他汀钙２０ｍｇ／ｄ治疗２月后，ＬＤＬ－Ｃ降低 了２５％，支持他汀类药物对纯合子型ＦＨ有一定的降脂作用。但若单用他汀类药３１硕士学位论文在读期同发表论文及获奖情况物效果不明显时，可选择药物联合治疗。依折麦布（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）口－－Ｊ抑制肠道内胆 固醇吸收，其确切机制尚不明确，目前认为有两种可能：其一增加肠道细胞三磷酸腺苷结合盒转运子Ｇ５／Ｇ ８（ＡＢＣＧ５／Ｇ ８）活性，将肠道细胞已经吸收的胆固醇泵回肠道；其二可能作用于肠道细胞膜上的某种尚未发现的蛋白，抑制胆固醇吸 收。有报道显示阿托伐他汀与依折麦布联合治疗有显著降脂作用，在应用阿托伐 他汀基础上，加用１０ｍｇ／ｄ的依折麦布可使ＬＤＬ－Ｃ继续降低１４％１６１。而普罗布考 （ｐｒｏｂｕｃ０１）可以渗入ＬＤＬ－Ｃ颗粒中，有可能改变其结构，使ＬＤＬ－Ｃ容易通过非受 体途径被清除，但因其对儿童的安全性和有效性还未充分证明，较少用于儿童，还需探索。该患者在加用普罗布考０．５每天两次和依折麦布１０ｍ鲋３月后，ＬＤＬ－Ｃ进一步降低３５％，三药联合应用可使ＬＤＬ－Ｃ降低５２％。同时复查肝肾功能正常， 肌酸激酶正常。本文观察的结果提示，他汀类药物、普罗布考、依折麦布联合治疗对此类患者是有效且安全的。全美胆固醇教育计划（ＮａｔｉｏｎａｌＣｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ＥｄｕｃａｔｉｏｎＰｒｏｇｒａｍ，ＮＣＥＰ）在大量循证医学的基础上曾制定出指南指导成人ＦＨ患者的治疗１７ｌ；但是由于针对儿童 的合理恰当的追踪观察少之又少，所以针对成人的指南并不能同样适用于儿童ＦＨ患者。因此，临床医生们对于是否有必要治疗ＦＨ患儿、何时开始用药以及以何种方式维持治疗都存在疑问。Ｊｅｓｓｉｃａ Ｒｏｄｅｎｂｕｒｇ（８Ｊ等人报道了随访时间为４．５年 的１８６例８．１８岁已接受他汀药物治疗ＦＨ患儿的资料。这是迄今为止时间最长的 随访研究，它证实接受他汀药物治疗的起始年龄与患儿的颈动脉内中膜