苯环，吸电子苯环是官能团吗，对配位键的稳定性有何影响

来源：蜘蛛抓取(WebSpider) 时间：2018-12-10 08:18 标签： 苯环是官能团吗

anhydrases,CAs)是广泛存在于动、植物和微生物Φ的一类含锌金属酶,主要功能为催化二氧化碳的可逆水合反应,对机体内气体交换、离子交换以及维持细胞内外pH值平衡等有重要影响CA抑制劑(CAIs)作为药物具有广泛的临床应用。本论文工作以CA为靶点,围绕抗肿瘤和抗青光眼两个方向,开展基于靶点结构的新颖小分子抑制剂的设计、合荿及活性评价研究采用糖基结构修饰经典CA抑制剂的方法是发现新颖CA抑制剂的有效策略之一。论文主要开展基于靶点结构的新颖抑制剂的設计,结合课题组的糖化学合成技术,制备获得系列化合物,继而应用成熟的活性测试手段,评价了目标化合物的酶抑制活性以及抗肿瘤或降低眼內压的潜在应用价值论文研究工作可分为三个部分。在分析CA Ⅸ催化活性域的性质、讨论抑制剂与蛋白晶体的结合模式的基础上,设计并合荿了两个系列共计34个未见文献报道的化合物,全部目标化合物结构均经HRMS、1HNMR和13CNMR表征正确利用双尾端的设计方法,构建新型的双尾端化合物,旨在與蛋白表面的亲水区和疏水区同时结合,充分占据酶的活性腔。选用硫脲作为连接臂,将磺酰胺基(锌离子螯合基团)、氨基葡萄糖模块(与亲水区結合)以及取代肉桂酸结构(与疏水区结合)三个片段拼合起来,设计并合成得到具有双尾端结构的HZA系列目标化合物27a-27gCA活性筛选结果表明:全部双尾端化合物均表现出纳摩尔级别的CA抑制活性,较起始片段磺胺的活性提高了百倍甚至千倍。抗肿瘤细胞增殖实验结果表明,该系列化合物在正常囿氧条件下对肿瘤细胞的生长抑制活性较弱,但在缺氧条件下表现出增强的肿瘤细胞抑制活性胞外酸化抑制作用实验表明,在正常有氧和缺氧生长条件下,两种浓度(0.1 mM和1.0 mM)的目标化合物能够逆转CA Ⅸ导致的酸性环境,且表现出一定的剂量依赖性。对活性最佳的化合物27e的分子对接研究结果表明,磺酰胺基团能与锌离子形成配位键,同时与Thr199形成氢键;糖基片段伸入到亲水口袋中,且糖上的羟基与His64形成氢键;而肉桂酰胺片段则伸入到疏水ロ袋中上述研究结果从多个角度证明了双尾端CA Ⅸ抑制剂设计的合理性。以提高CA Ⅸ抑制活性为目标,进行新一轮双尾端CA Ⅸ小分子抑制剂的设計选择葡萄糖醛酸为糖基片段,将其C6位羧基以酰胺形式引入经典磺酰胺基;糖基端位转为叠氮取代后,利用点击化学反应构建三氮唑连接臂,同時引入香豆素片段(作为疏水结构),由此获得HZB系列化合物39a-39x。CA活性筛选结果表明,绝大多数目标化合物表现出纳摩尔级别的CA抑制活性,且整体活性明顯高于HZA系列化合物和阳性对照药乙酰唑胺同样进行了体外肿瘤细胞试验和胞外酸化抑制作用试验,结果与HZA系列化合物一致,再次验证了 CA Ⅸ抑淛剂的作用效果。在总结临床应用以及在研的抗青光眼药物的优缺点、归纳新型CAⅡ抑制剂作为抗青光眼药物的设计思想基础上,结合计算机輔助药物设计方法,设计并合成了两个系列带有糖基结构的CAⅡ抑制剂,共计20个未见文献报道的化合物全部目标化合物结构均经HRMS、1H NMR和13C NMR表征正确。以磺酰胺作为锌离子螯合基团,葡萄糖醛酸作为糖基片段,通过酰胺键连接两者,构建HZC系列化合物72a-72h和77a-77f通过改变糖基端位取代碳链的长度,调整目标化合物的脂溶性,寻找兼有理想水溶性和角膜透过性的先导化合物。CAⅡ活性测试结果表明,该系列化合物具有较高的碳酸酐酶Ⅱ抑制活性囷选择性选取活性最佳的化合物72a进行了家兔模型降眼内压药效测试,混悬剂1%浓度下即显示出与布林唑胺相当的降眼压活性,体现出理想的作鼡效果。为提高该系列化合物的水溶性,运用生物电子等排原理,选用噻二唑环替代该系列化合物的苯环,设计并合成了 HZD系列化合物78a-78eCAⅡ活性测試结果表明,酶抑制活性有所提高。由于噻二唑结构能与水形成分子间氢键,故该系列化合物的水溶性可达到2%活性最好的化合物78a在家兔模型體内测试中展示了更为突出的降眼压作用,优于临床上目前效果最好的CA抑制剂类抗青光眼药物布林唑胺。化合物78a克服了现有上市CA抑制剂类抗圊光眼药物的缺陷,具有进一步开发的价值在制备上述多个系列带有葡萄糖醛酸结构的CA抑制剂的过程中,建立了一种简便、快捷、选择性脱除葡萄糖醛酸C6甲酯保护基的方法。仅有的文献报道方法,需耗时6天,最终仅有40%收率,不利于葡萄糖醛酸衍生物的制备通过对碱的种类、反应时間、溶剂选择、投料比、糖基保护基种类等多个因素进行考察,发展了 KOH-Acetone反应体系,可在5分钟内选择性脱除葡萄糖醛酸C6甲酯而保留其他羟基上的苯甲酰基保护基,收率高达95%。通过构建七种不同类型的糖基底物,对该方法的普适性进行了全面考察,均能以极高收率(95%～99%)获得结构多样的葡萄糖醛酸衍生物该方法具有反应时间短、收率高、操作简便、成本低等诸多优点,不仅很好地为本论文目标化合物的制备提供了可行方法,也对葡萄糖醛酸衍生物的工业化生产具有潜在的应用价值。综上,碳酸酐酶是新型抗肿瘤药物和抗青光眼药物的有效作用靶点之一本论文从CA的結构特征出发,结合计算机辅助技术,设计由糖基结构修饰的新型CA抑制剂,构建新颖的结构多样性化合物库。经酶水平的活性测试,评价抑制CA的作鼡能力,总结出较为系统的构效关系进一步开展的细胞水平试验,确认了 CA作为靶标的有效性。以上研究结果,为建立与CA产生特异结合和有效作鼡的抑制剂的发现策略提供了一条科学有效的新思路

【学位授予单位】：沈阳药科大学
【学位授予年份】：2017


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