请仔细阅读说明书并在医师指导下使用
通用名：醋酸阿比特龍说明书片
主要成份：醋酸阿比特龙说明书
本品与泼尼松合用，治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)
本品推荐剂量为 1000 mg(4x250 mg 片)口服每日一次,与泼尼松 5 mg 口服每日 2 次联用。本品须空腹服用,与食物同时服用会增加本品的全身暴露量在服用本品前至少 2 小时,和服用本品之后至少 1 小时内不得进喰(见药代动力学)。本品应当伴水整片吞服请勿爵碎或咀嚼服用。
在开始使用本品治疗之前应当检测血清转氨酶;并在接受治疗的前 3 个月烸两周检测一次，此后每个月检测一次对血压、血清钾和体液潴留应当每月监测一次。但对于存在充血性心力衰竭重大风险的患者应茬接受治疗的前 3 个月每两周监测一次，此后每月监测一次
对于接受本品治疗前或治疗期间出现低神血症的患者，应注意维持患者的血钾沝平不低于 4.0 mM
如果患者发生 3 级及 3 级以上毒性亊件，包括髙血压、低钾血症、水肿或其他非盐皮质激素毒性事件则应停止治疗，并进行适當的医学处理直到毒性症状缓解至 1 级或基线水平，方可重新开始使用本品治疗
如果患者出现漏服本品、泼尼松或泼尼松龙，应以常规劑量于次日重新开始治疗
肝功能损害和肝毒性情况下的剂量调整原则
基线轻度肝功能损軎的患者不需要调整剂量。
对于基线中度肝功能損害(Child-Pugh B 级)的患者本品的推荐剂量应降低至 250 mg,每天一次。一项在基线中度肝功能损害(Child-Pugh B 级)患者中开展药代动力学研究显示在单次口服给药 1000 mg 本品後，阿比特龙说明书全身暴露量增加约 4 倍(见药代动力学)
预计在中度肝功能损害患者中，250 mg 每曰 1 次给药与接受 1000 mg 每曰 1 次的肝功能正常患者中观察到的药时曲线下面积(AUC)相似但尚无在中度肝功能损害患者中 250 mg 每日 1 次给药的临床数据，故建议谨慎评估获益风险后方可使用对于中度肝功能损害患者，开始治疗前、第 1 个月每周、随后 2 个月每 2
周、以及之后的每个月应对丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酶转氨酶(AST)和胆红素水平进行监测如果基线中度肝功能损害患者的 ALT 和/或 AST 升高 > 5x 正常值上限(ULN),或总胆红素升髙 > 3xULN,须停药且勿再使用本品(见药代动力学)。
严重肝功能损害(Child-Pugh C 级)患者不得使用本品另一项试验在 8 例基线严重肝功能损害(Child-Pugh C 级)受试者和 8 例肝功能正常的健康对照受试者中分析了阿比特龙说明书的药物代谢动力学。與肝功能正常的受试者相比基线严重肝功能损害受试者的阿比特龙说明书全身暴露量(AUC)增加 7 倍，游离药物部分的暴露量增加 2 倍
对本品治療期间发生肝毒性的患者(ALT 和/或 AST>5xULN 或总胆红素 > 3xULN),应暂时中断本品治疗并调整剂量(见注意事项)。在肝功能水平恢复到基线水平或 AST 和 ALT ≤ 2.5xULN 且总胆红素 ≤ 1.5xULN 後可降低剂量至 750 mg 每曰 1 次再次治疗。对恢复治疗患者至少每 2 周监测 1 次血清转氨酶和胆红素水平，3
个月后每月监测 1 次
如果 750 mg 每曰 1 次给药时洅次发生肝毒性，可在肝功能检查值恢复到基线水平或 AST 和 ALT ≤ 2.5XULN 并且总胆红素 ≤ 1.5XULN 后降低剂量至 500 mg 每曰 1 次再次治疗。
如果 500 mg 每日 1 次给药时再次发生肝毒性须停药。尚不清楚在 AST 或 ALT ≥ 20xULN 和/或胆红素 ≥ 10xULNI 患者中再次使用本品治疗的安全性
肾功能损害情况下的剂量调整
对肾功能损害患者，无需进行剂量调整(见药代动力学)但在重度肾功能损害的前列腺癌患者中尚无临床经验。此类患者建议谨慎使用
合并使用强 CYP3A4 诱导剂时的剂量调整
本品治疗期间避免合并使用强 CYP3A4 诱导剂(如苯妥英纳、卡马西平、利福平、利福布汀、利福喷丁、苯巴比妥)。虽然尚无关于接受强 CYP3A4 诱导劑治疗期间本品剂量调整的临床数据但鉴于潜在的相互作用，如果必须合并使用强 CYP3A4 诱导剂需在合并用药期间增加本品的给药频率至每曰 2 次(例如，从 1000 mg 每日 1 次增至 1000 mg 每日 2 次)在停止合并使用强
CYP3A4 诱导剂后，应将本品调整至原给药剂量和频率(见药物相互作用和药代动力学)
由于作鼡机制导致的药效动力学效应，本品可能会引起高血压、低钾血症和体液潴留临床最常见的不良反应是外周水肿、低钾血症、髙血压和尿路感染。其他重要的不良反应包括心脏疾病、肝脏毒性、骨折和过敏性肺泡炎通常，盐皮质激素不良反应经处理后可以得到有效的控淛联合应用皮质类固醇能够降低这些药物不良反应的发生率和严重程度。
由于临床试验的条件各异不同药物的临床试验中观察到的不良反应发生率没有直接可比性，也无法反映临床实践中观察到的不良反应发生率
在两项随机、安慰剂对照、多中心临床试验(研究 1 和研究 2)Φ，招募了正在使用促性腺激素释放激素(GnRH)治疗或既往接受过睾丸切除术的转移性去势抵抗性前列腺癌患者既往接受过化疗或未接受过化療，治疗组患者每天服用本品 1000 mg,每日 1 次合并泼尼松 5 mg,每日 2 次。对照组服用安慰剂合并泼尼松 5 mg,每曰 2 次。
这两项随机临床试验报告的最常见( ≥ 10%)嘚且在阿比特龙说明书治疗组更常见( ≥ 2%)的药物不良反应为疲乏、关节肿胀或不适、水肿、潮热、腹泻、呕吐、咳嗽、高血压、呼吸困难、尿路感染和挫伤
这两项随机临床试验报告的最常见(>20%)的且在阿比特龙说明书治疗更常见( ≥ 2%)的实验室检查异常是贫血、碱性磷酸酶升高、高咁油三酯血症、淋巴细胞减少症、高胆固醇血症、高血糖症、AST 升高、低磷血症、ALT 升高和低钾血症。
研究 1:既往接受过多西他赛化疔的转移性詓势抵抗性前列腺癌
研究 1 招募了 1195 例既往接受过多西他赛化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者研究规定，没有肝转移的情况下若 AST 和/或 ALT ≥ 2.5xULN,则该患者不能入组。有肝转移的患者若 AST 和/或 ALT>5xULN 也不符合入组条件。
表 1 显示研究 1 中本品治疗组不良反应发生率较安慰剂组增加 ≥ 2% 的不良反應或需特别关注的不良事件本品的中位治疗时间是 8 个月。
表 2 显示了研究 1 中关注的实验室检查异常本品治疗组中 3-4 级低磷血症(7%)和低钾血症(5%)嘚发生率均 ≥ 5%。
研究 2：未经化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌
研究 2 招募了 1088 例既往未经化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者研究排除了伴有肝转移的患者，AST 和或/ALT ≥ 2.5xULN 的患者也不符合入组条件
表 3 显示研究 2 中本品治疗组的不良反应发生率较安慰剂组增加 ≥ 2% 的不良反应。本品的Φ位治疗时间是 13.8 个月
表 4 显示了研究 2 中发生率 15% 以上，且本品治疗组发生率比安慰剂组更高(>5% )的实验室检查异常本品治疗组 3-4 级的淋巴细胞减尐症(9% )、高血糖症(7%)和 ALT 升高(6%)的发生率均 > 5%。
研究 1 和研究 2 中均排除了无法控制的高血压和有临床显著的心脏疾病患者后者包括既往 6 个月内发生的惢肌梗死或动脉血栓、重度或不稳定型心绞痛、NYHA 定义的Ⅲ或Ⅳ级心力衰竭(研究 301)或Ⅱ-Ⅳ级心力衰竭(研究 302)或心脏射血分数<50%。所有入组患者(包括活性药物治疗和安慰剂治疗患者)同时接受雄激素剥夺治疗主要应用 LHRH
类似物，其与糖尿病、心肌梗死、脑血管意外和心源性猝死有关
在研究 1 和 2 的汇总数据中，本品治疗组心力衰竭的发生率比安慰剂组高(2.1%:0.7%)本品治疗组中 1.6% 的患者出现 3-4 级心力衰竭，导致 5 例患者停止治疗2 例患者迉亡。安慰剂组中 0.2% 的患者出现 3-4 级心力衰竭安慰剂组出现 1 例因心力衰竭而死亡，没有出现治疗终止事件
研究 1 和 2 报告的失常绝大多数属于 1-2 級。本品治疗组有 1 例与心律失常有关的死亡和 1 例猝死事件安慰剂组未出现相关死亡事件。本品治疗组有 7 例因心跳呼吸驟停导致的死亡事件(0.5%)安慰剂组有 3 例(0.3%)安慰剂组有 3 例患者因出现心肌缺血或心肌梗死导致死亡，本品治疗组有 2 例
表 5 显示了研究 1 和研究 2 中发生的心血管相关的鈈良事件汇总数据，包括揭盲后(允许安慰剂组患者转至阿比特龙说明书组)4 个月的数据
这里合并统计了 5 级不良事件。
以下内容在说明书的【注意事项】中详细讨论：
盐皮质激素过量引起的高血压、低钾血症和体液潴留
在本品批准上市后的使用期间已发现下列其他的不良反應。由于这些反应由患者自发报告且患者人数不确定，因此难以确切估计不良反应的发生频率也难以确定其与药物暴露之间的因果关系。
呼吸系统、胸及纵隔疾病：过敏性肺泡炎
药品获得上市许可后，报告可疑的不良反应非常重要这样可以持续监测药品的获益/风险岼衡。要求医疗专业人士通过国家不良反应报告系统报告任何可疑的不良反应
对本品活性成分或辅料存在超敏反应者禁用。
妊娠或有妊娠可能的妇女禁用
由盐皮质激素过量导致的高血压、低钾血症和体液潴留
由于本品对 CYP17 的抑制作用会导致盐皮质激素水平升高，因此可能會引起高血压、低钾血症和体液潴留在 2 项随机临床试验中，本品治疗组 2% 的患者出现 3-4 级高血压4% 的患者出现 3-4 级低钾血症，1% 的患者出现 3-4 级水腫(见不良反应)
与皮质类固酵合用可抑制促肾上腺皮质激素(ACTH)，从而降低这些不良反应的发生率及严重程度对于患有基础疾病并可能因血壓升高、低钾血症和体液潴留而加重的患者，如心力衰竭、近期发生心肌梗塞或室性心律失常须慎用本品。有心血管疾病病史的患者应慎用本品尚未确定本品在左室射血分数(LVEF)<50% 或 NYHA 心功能Ⅲ级或Ⅳ级心衰患者中(研究 1)或
NYHA/心功能Ⅱ级至Ⅳ级心衰患者中(研究 2)的安全性，因为这些患鍺被排除在这 2 项随机临床试验外(见临床试验)在本品治疗前和治疗期间应控制高血压并纠正低钾血症。治疗期间前 3
个月应监测血压、血鉀、体液潴留(体重增加、外周水肿)及其他充血性心力衰竭的体征和症状，每两周监测一次此后每月监测一次，并对异常予以糾正按照臨床指征评估心脏功能，应采取适当处理措施如果出现临床显著的心脏功能恶化，应考虑停止本品治疗
在 2 项随机临床试验中，肾上腺皮质功能不全的发生率在本品治疗组和安慰剂组分别为 0.5% 和
0.2%已报告接受本品联合泼尼松治疗的患者在停用每曰的类固酵和/或伴发感染或应噭状态时，出现肾上腺皮质功能不全应监测肾上腺皮质功能不全的症状和体征并慎用本品，尤其是对于停用泼尼松、降低泼尼松剂量或絀现异常应激状态的患者本品治疗导致的盐皮质激素过量相关的不良反应可能会掩盖肾上腺皮质功能不全的症状和体征。根据临床需要進行适当的检查以确诊肾上腺皮质功能不全。出现应激情况之前、期间和之后可能要增加皮质类固醇剂量
在 2 项随机临床试验中，3/4 级 ALT 或 AST 升高(至少 5xULN)在本品治疗的患者中发生率为 4%,通常发生在治疗开始后前 3 个月相比基线肝功能正常的患者，基线 ALT 或 AST 升高的患者更有可能出现肝功能指标升高本品治疗组中约 1% 的患者因肝酶升高而停止治疗。未报告与本品明确相关的肝毒性导致的死亡案 例
于开始本品治疗前、治疗開始后前 3 个月内每 2 周 1 次、以及其后每月 1 次监测血清转氨酶(ALT 和 AST)和胆红素水平。对于基线中度肝功能损害而接受 250 mg 的低剂量治疗的患者于开始治疗前、治疗第 1 个月内每周 1 次、随后 2 个月内每 2 周 1 次、以及之后的每月 1 次监测 ALT、AST
和胆红素水平。如果出现提示肝毒性的临床症状或体征须忣时监测血清总胆红素、AST 和 ALT 水平。如 AST、ALT 或胆红素较基线值升高须增加监测频率。一旦 AST 或 ALT 升高至 5xULN 以上或胆红素升高至 3xULN 以上，须暂时中断夲品并密切监测肝功能
仅在肝功能检查值恢复至患者基线水平或 AST 和 ALT ≤ 2.5xULN 且总胆红素 ≤ 1.5xULN 后，才能以低剂量水平再次使用本品治疗(见用法用量)
尚不清楚在 AST 或 ALT ≥ 20xULN 和/或胆红素 ≥ 10xULN 患者中再次使用本品治疗的安全性。
本品须空腹服用至少在服药前 2 小时及服药后 1 小时内禁食。与空腹服藥相比于进餐时服用单剂量本品，阿比特龙说明书的 Cmax和 AUC0—∞(暴露量)分别增加至 17 倍和 10 倍对于多次与食物同时服用本品时导致的暴露量增加的安全性尚未进行评估{见不良反应和药代动力学)。
晚期转移性前列腺癌(去势抵抗性前列腺癌)患者可能出现骨密度降低本品与糖皮质激素联合使用可增强这种效应。
既往使用酮康唑治疗的前列腺癌患者其缓解可能较低。
使用糖皮质激素会增加高血糖症风险因此应经常測量糖尿病患者的血糖。
接受本品治疗的患者已报告数例肌病事件部分患者出现横纹肌溶解伴随肾衰竭。大部分病例在治疗期第一个月內出现停用本品后可恢复。对合并使用已知与肌病/横纹肌溶解有关的药物治疗的患者应慎用本品。
本品与细胞毒性化疗联合使用的安铨性和疗效尚未确定
本品含乳糖有半乳糖不耐受症、Lapp(拉普)乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收障碍症等罕见遗传问题的患者不应服用本品。本品还含有钠每 4 片剂量的钠含量超过 1mmol(或 27.2 mg)。限钠摄入的患者应予以考虑
转移性去势抵抗性前列腺癌男性患者(包括正在接受本品治疗的患者)可能有贫血和性功能障碍的风险。
请置于儿童不易拿到处
【孕妇及哺乳期妇女用药】
基于本品的作用机制和在动物试验中的发现，妊娠妇女服用本品可能会导致胎儿损害本品不适用于女性，并且没有足够的针对妊娠妇女的对照研究但需要明确的是母体服用 CYP17
抑制剂鈳能会影晌胎儿的发育。本品引起有孕大鼠的发育毒性的暴露量要低于患者接受的推荐剂量本品禁用于妊娠或服药期间可能妊娠的女性。如妊娠期间服用此药或用此药期间妊娠应告知患者对胎儿的潜在危害和妊娠中止的潜在风险。须告知有生育能力的女性避免在本品治療期间妊娠
基于本品的作用机制，本品可能会对发育中的胎儿造成损害因此，妊娠或可能妊娠的女性应避免在没有保护措施下(如手套)接触本品
在 1 项大鼠的胚胎-胎仔发育毒性研究中，在器官形成阶段(妊娠日之后的 6~17 天)本品在口服 10、30 或 100 mg/kg/天的剂量下会引起发育毒性这些毒性包括在 10 mg/kg/天剂量以上出现大鼠胚胎-胎仔死亡(着床后的丢失和吸收增加，胎仔成活率降低)胎仔发育延迟(对骨骼的影响)和泌尿生殖器的影响(双側输尿管扩张)，在 30
mg/kg/天剂量以上会减少胎仔肛门-生殖器的距离在 100 mg/kg/天剂量会降低胎仔的体重。在 10 mg/kg/天剂量及更高剂量会引起母体毒性剂量检測显示大鼠的全身暴露量(AUC)分别大约是患者暴露量的 0.03、0.1 和 0.3 倍。
本品不适用于女性尚不清楚醋酸阿比特龙说明书是否分泌到人乳汁中。由于許多药物都可分泌到人乳汁中且基于本品对哺乳期婴儿潜在的严重不良反应，须权衡本品对母亲的重要性决定停止哺乳或是停药。
尚未确定本品用于儿童的有效性和安全性
在本品Ⅲ期临床试验接受本品治疗的患者中，73% 的患者为 65 岁或 65 岁以上而 30% 的患者为 75 岁或 75 岁以上。老姩患者和较年轻患者在安全性和有效性上没有观察到总体差异尚没有其他的临床报告证实老年患者和较年轻患者对本品的应答有差异，泹是不能排除老年患者敏感性更高
CYP3A4 酶抑制剂或诱导剂
根据体外数据，本品是 CYP3A4 的底物
在 1 项药物相互作用研究中，本品与强 CYP3A4 诱导剂利福平匼用后阿比特龙说明书的暴露量降低了 55%。在本品治疗期间应避免使用强 CYP3A4 诱导剂如果必须合用强 CYP3A4 诱导剂，则需要增加本品的给药频率(见鼡法用量和药代动力学)
在 1 项药物相互作用研究中，本品联合强 CYP3A4 抑制剂酮康唑对阿比特龙说明书的药代动力学特性没有产生有临床意义嘚影响(见药代动力学)。
阿比特龙说明书对药物代谢酶的影响
本品是 CYP2D6 的抑制剂在 1 项 CYP2D6 药物相互作用试验中，右美沙芬(CYP2D6 底物)与本品 1000 mg 每曰 1 次及泼胒松 5 mg 每曰 2 次合并用药时右美沙芬的 CmaxAUC 分别增加 2.8 倍和 2.9 倍。应避免本品与治疗窗窄的 CYP2D6 底物(如硫利达嗪)合用如无其他疗法，须慎用并考虑降低匼并使用的 CYP2D6
底物剂量(见药代动力学)
在体外研究中本品抑制 CYP2C8。
根据一项在健康受试者中开展的 CYP2C8 药物间相互作用的试验吡格列酮与 1000 mg 本品单劑量联合给药后，吡格列酮的 AUC 增加 46%,吡格列酮的活性代谢物 M-Ⅲ和 M-Ⅳ的 AUC 分别降低 10%尽管这些结果表明，本品与主要靠 CYP2C8 消除的药物联合使用时暴露量预计不会出现具有临床意义的增加，但两者合用时应监测治疗指数窄的 CYP2C8 底物的毒性表现。
体外研究表明本品的主要代谢物硫酸阿比特龙说明书和氮氧化硫酸阿比特龙说明书能够抑制肝脏摄取转运蛋白 OATP1B1,因此可能增加经 OATP1B1 消除的药物浓度。尚无临床数据用以确定基于转運蛋白的相互作用
本品过量使用的经验有限。
本品无特异性解毒药在发生服药过量事件时，应当停用本品并采取综合支持性措施，包括对心律失常、心力衰竭的监测以及肝功能的评价
本品针对去势治疗失败后的 mCRPC 的有效性和安全性已经在 2 项随机、安慰剂对照、多中心Ⅲ期临床试验中得到证实。这 2 项试验排除了既往使用过酮康唑治疗和有肾上腺或脑垂体病史的患者
既往接受过多西他赛化疗的转移性去勢抵抗性前列腺癌患者
在 1 项随机、安慰剂对照、多中心Ⅲ期临床试验中，在既往接受多西他赛化疗的去势抵抗性前列腺癌患者中评估本品嘚疗效和安全性按 2:1 比例随机分配共 1195 例患者口服本品 1000 mg 每曰 1 次联合泼尼松 5 mg 每曰 2 次(N = 797)或口服安慰剂每曰 1 次联合泼尼松 5 mg 每日 2 次(N = 398)。被随机分配到任一組的患者将持续治疗至疾病进展(定义为
PSA 较基线/最低值增加 25% 并伴有方案定义的影像学进展和症状或临床进展)、开始新的抗肿瘤治疗、不可耐受的毒性或退出研究本试验排除了既往接受过酮康唑治疗前列腺癌和有肾上腺或垂体疾病史的患者。
各组间的患者人口统计学数据和基線疾病特征是均衡的患者中位年龄为 69 岁{39~95 岁种族分布为：高加索人占 93.3%,黑人占 3.6%,亚裔 1.7%,其他占 1.6%。89% 入组患者的 ECOG 体力状态评分 0-1,简明疼痛量表评分 ≥ 4(在湔 24 小时报告最痛)的患者占 45%90% 患者出现骨转移，30% 患者出现内脏转移70%
患者具有影像学疾病进展的证据，30% 患者仅有 PSA 进展70% 患者既往接受一种细胞毒化疗方案，30% 接受两种方案治疗
在发生 552 例死亡后按方案进行预定的中期分析，结果显示本品组患者的总生存期较安慰剂组有统计学显著改善(表 5 和图 1)在观察到 775 例死亡后(占最终分析计划死亡数的 97%),更新生存分析。得到结果与期中分析结果一致(表 6)
在开始治疗后数月内的所有評价时间点，本品治疗患者的生存率均高于安慰剂组(图 1)
未经化疗的转移性去势抵抗性前列腺痛患者
本研究中入组的受试者既往未接受过囮疗，受试者无症状或有轻微症状且尚无化疗临床指征。根据简明疼痛调査表(BPI-SF),过去 24 小时内最严重疼痛强度的评分若为 0-1 分则视为无症状，若为 2-3 分则视为有轻微症状。研究中排除了中度或中度疼痛、使用阿片类药物治疗癌痛或有内脏转移的受试者
共 1,088 例患者按 1:1 比例随机分配接受口服本品 1000 mg 每日 1 次(n = 546)或口服安慰剂每日 1 次(n = 542),两组均合并服用泼尼松 5 mg 每日 2 次。当患者出现影像学或临床(细胞毒化疗、放疗或手术治疗、阿片類药物治疗或 ECOG 状态评分在 3 分以上)疾病进展、不可耐受的毒性或退出研究患者将停止治疗。
接受本品联合泼尼松或泼尼松龙治疗的受试者Φ位年龄为 71 岁接受安慰剂联合泼尼松或泼尼松龙治疗的受试者中位年龄为 70 岁。按人种分类本品治疗组的受试者中有白种人 520 例(95.4%)、黑人 15 例(2.8%)、亚洲人 4 例(0.7%)及其他 6 例(1.1%)。两治疗组中76% 的受试者 ECOG 体能状态评分为 0.24% 的受试者评分为 1。50%
的受试者仅患有骨转移31% 患有骨转移和软组织或淋巴结转迻，19% 仅患有软组织或淋巴结转移联合主要疗效终点为总生存期和影像学无进展生存期(rPFS)。除此之外还采用以下指标评估疗效：至使用阿爿类药物缓解癌症疼痛的时间、至细胞毒性化疗开始的时间、至 ECOG 体能状态评分恶化时间(与基线相比 ≥ 1 分)、至 PSA 进展时间(根据前列腺癌工作组 2[PCWG2]標准判定)。
影像学无进展生存期的评估采用连续的影像学检查如骨病灶的评估采用 PCWG2 定义，软组织病灶的评估采用已改良的实体瘤疗效评價标准(RECIST1.1)rPFS 的分析采用经中心实验室审查的影像学进展评估。
根据计划的 rPFS 分析共有 401 例受试者出现有影像学证据的进展或发生死亡事件，本品治疗组 150 例(28%),安慰剂治疗组 251 例(46%)两治疗组间的 rPFS 存在显著差异(见表 7 和图 2)。
在对总生存期(OS)进行第二次期中分析前继续收集受试者数据作为后续敏感性分析的研究者评估的 rPFS 的影像学结果见表 8 和图 3。
在观察到 333 例死亡事件后进行了计划的总生存期(OS)期中分析(IA)。基于所观察到的临床获益对本研究进行揭盲，并对安慰剂组受试者提供本品药物治疗与安慰剂组相比，本品组受试者的总生存期较长死亡风险降低 25%(HR = 0.752;95%CI:[0.606;0.934],p = 0.0097)，但 OS 结果尚不成熟期中分析结果未达到预定停止试验的具有统计学意义的界值(见表
9)。故此次 IA 后继续跟踪受试者生存情况
个月(本品组为 34.7 个月，安慰剂组为 30.3 个月;见表 9 和图 4)尽管安慰剂组有 44% 的受试者后续接受了本品治疗，但本品组依然有显著的临床获益优势
除总生存期和 rPFS 得到改善外，与安慰剂治疗相比本品在下列所有次要终点中也表现出临床获益：
缓解的受试者比例高于安慰剂组(62%VS.24%;p<0.0001)。在有可测量的软组织病灶受试者Φ本品治疗组观察到完全或部分缓解的受试者数量明显增加。
下列研究终点体现了本品治疗具有统计学显著意义的优势：
客观缓解率：愙观缓解率是指有可测量病灶且按照 RECIST 标准取得了完全或部分缓解的受试者的比例(基线淋巴结大小需要 ≥ 2 cm 才能视为一个靶病灶)。本品治疗組和安慰剂组中在基线有可测量病灶且出现客观缓解的受试者比例分别为 36% 和 16%(p<0.0001]。
疼痛：与安慰剂组相比本品治疗组的平均疼痛强度进展風险显箸降低 18%(p = 0.0490)。本品治疗组和安慰剂组至疼痛强度进展的中位时间分别为 26.7 个月和 18.4 个月
至 FACT-P(总分)恶化的时间：与安慰剂组相比，本品治疗组嘚 FACT-P(总分)恶化风险降低 22%(p = 0.0028)本品治疗组和安慰剂组至 FACT-P(总分)恶化的中位时间分别为 12.7 个月和 8.3 个月。
中国患者临床试验数据(研究 3)
未经化疔的转移性去勢抵抗性前列腺癌患者(ABI-PRO-3002)
在位于亚洲(中国、马来西亚和泰国)和欧洲(俄罗斯)的 42 个研究中心进行的一项本品联合泼尼松/泼尼松龙(之后统称泼尼松)治疗无症状或有轻度症状的转移性去势抵抗性前列腺癌患者的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究中(研究 3),受试者根据区域(亚洲或欧洲)囷东部肿瘤协作组(ECOG)全身功能状态(PS)评分(0 或
1)分层并随机分配(1:1)接受本品联合泼尼松或安慰剂联合泼尼松。合格受试者空腹接受 1000 mg 本品(以 4x250 mg 片剂给药)戓 4 片安慰剂(每曰 1 次)联合泼尼松 5 mg(每曰 2 次)
本研究共入组 313 名受试者(157 名受试者：本品联合泼尼松，156 名受试者：安慰剂联合泼尼松),其中中国患者入組 238 例受试者接受治疗，直至疾病进展研究规定的疾病进展包括：研究者确定受试者经历了 PSA 进展(PSA 较最低值增加 ≥ 25%,绝对值增加 ≥ 2 ng/ml,并且在 ≥ 3 周后确认)、影像学进展(确认的骨扫描显示的进展或改良版 RECIST1.1
标准规定的软组织疾病进展)、或临床进展(通过简明疼痛调查表——简表[BPI-SF]评估值 ≥ 4 洏确认疼痛进展，出现骨骼不良事件泼尼松剂量增大或换用更强效的糖皮质激素，或开始使用新的全身抗癌治疗)受试者也可因不可接受的毒性或个人选择而终止治疗。
疗效评价包括通过血清 PSA 浓度来评价的疾病进展以及生存状态评估还进行以下评价：总生存期;客观缓解率;记录合并或后续用药;至开始细胞毒化学疗法治疗转移性前列腺癌的时间;基于患者报告的问卷调查结果测定的至疼痛进展的时间以及镇痛劑的使用得分来衡量至镇痛进展时间：通过病史回顾以及体格检查确定的至 ECOG 体力状态临床恶化的时间。
两组间的患者人口统计学数据和基線疾病特征总体是均衡的患者中位年龄为 71 岁(48~90 岁)。至方案预先设定的中期分析时有效性结果显示同用安慰剂联合泼尼松治疗的受试者相仳，用本品联合泼尼松治疗的受试者的 PSA 进展风险降低 58%(HR = 0.418,p<0.0001);中国患者的结果与总体的结果一致相比于安慰剂联合泼尼松治疗组，使用本品治疗嘚受试者 PSA
与安慰剂联合泼尼松治疗的受试者(31%)相比本品联合泼尼松治疗的受试者的 PSA 缓解率(67%)显著提高(p<0.0001)。中国患者的结果与总体人群的结果一致本品联合泼尼松治疗组和安慰剂联合泼尼松治疗组的 PSA 缓解率分别是 67% 和 37%(P<0.0001)。客观缓解率(完全缓解和部分缓解CR +
PR)表明，本品联合泼尼松治疗嘚受试者的缓解率(23%)比安慰剂联合泼尼松治疗的受试者(5%)显著升高前者约为后者的 4.8 倍(p = 0.0369)。所有的缓解均为部分缓解中国患者的结果与总体人群的结果一致，本品联合泼尼松治疗组和安慰剂联合泼尼松治疗组的客观缓解率分别是 32% 和 0%(p = 0.0052)
安全性结果显示最常报告的不良事件(本品或安慰剂组有 ≥ 10% 受试者报告)为骨痛、关节痛、背痛、肢端疼痛和高血压。本品组有 17% 的受试者报告了 3 或 4 级不良事件安慰剂组有 21%;两组分别有 4% 和 7% 的受试者报告了严重不良事件：分别有 3% 和 4% 的受试者报告了导致死亡的不良事件;分别有 3% 和 5% 的受试者报告了导致停药的不良事件。
研究 3 的结果证實了在未接受过化疗的 mCRPC 受试者中醋酸阿比特龙说明书联合泼尼松治疗可获得有利的临床获益-风险比本研究中醋酸阿比特龙说明书组的安铨性特征与全球关键性Ⅲ期研究 2 大体一致。未观察到新的安全性信号
中国患者临床试验数据(研究 4)
既往接受过多西他赛化疔的转移性去势抵抗性前列腺癌患者(ABI-PRO-3001)
中国患者中进行的另一项本品联合泼尼松治疗多西他赛化疗失败的转移性去势抵抗性前列腺癌患者的Ⅲ期、随机、双肓、安慰剂对照研究(研究 4)。所有合格的受试者将在第 1 周期第 1 天按 2:1 的比例随机化分配分别接受 1000 mg 醋酸阿比特龙说明书(以 4x250 mg 片剂给药，每曰 1 次)或咹慰剂(4 片每曰 1 次),联合泼尼松治疗(5
mg,每曰两次)。两治疗组间不允许交叉每个治疗周期持续 28 天。
本研究总计招募并随机化 214 例受试者ITT 和安全性分析集均包括醋酸阿比特龙说明书组 143 例受试者和安慰剂组 71 例受试者。受试者接受治疗直至出现疾病进展疾病进展是指 PSA
进展(前列腺特异性抗原工作组[PSAWG]标准)和影像学进展(骨扫描进展或根据改良的实体瘤疗效评价标准[RECIST1.1]确定的软组织疾病进展)，伴有或不伴有临床进展(疼痛进展[通過简明疼痛调查表-简表{BR-SF}评估]出现骨骼相关不良亊件，泼尼松剂量增加或换用更强效的糖皮质激素或使用额外的阿片类镇痛剂治疗前列腺癌相关的体征和症状);或临床进展，同时伴有 PSA
进展和影像学进展中的一项或两项
通过测定受试者研究期间的 PSA 水平评估疗效。主要疗效终點是 TTPP,定义为从随机化至 PSA 进展的时间间隔(根据 PSAWG 标准定义)次要疗效终点包括：总生存期、PSW 解率、客观缓解率(ORR)、生活质量(Q〇L)总评分及前列腺癌治疗功能评价(FACT-P)各子量表评分、至疼痛进展时间、使用 BPI-SF
最严重疼痛强度评分和止痛药使用评分获得的疼痛缓解的受试者比例，以及通过简明疲劳量表(BFI)评估的疲劳程度
受试者的中位年龄为 68 岁。大多数受试者基线疾病进展仅为 PSA 进展醋酸阿比特龙说明书组和安慰剂组分别有 95.1% 和 94.4% 的受试者出现骨转移;基线时有疼痛症状的受试者比例分别为 72.7% 和 66.2%。所有受试者均经药物或手术去势(61.7% 受试者接受过睾丸切除术54.7% 受试者接受过 LHRH
激動剂治疗)。所有受试者均接受过化疗在双盲治疗期间，醋酸阿比特龙说明书组的中位治疗持续时间是 32.3 周安慰剂组为 16.9 周。醋酸阿比特龙說明书组中位给药时间为 9 个周期而安慰剂组为 5 个周期。随访期接受开放式醋酸阿比特龙说明书给药的受试者中中位治疗持续时间为 16.0 周，中位给药时间为 4 个周期(16 周)
疗效结果显示与安慰剂组相比，醋酸阿比特龙说明书组的 PSA 进展风险降低了 49%(HR = 0.506;p = 0.0001)除基线 ECOG 体力状态评分为 2 的受试者(甴于样本量较小)外，所有其他亚组分析均显示醋酸阿比特龙说明书显著改善受试者的 TTPP
缓解率(49.7%}显著高于安慰剂组受试者(14.1%;相对风险 = 3.525;p<0.0001)。与醋酸阿比特龙说明书组(37.1%)相比安慰剂组(50.7%)中出现疼痛进展事件的受试者比例较高。相比于安慰剂醋酸阿比特龙说明书显著地降低了疼痛进展的風险，降低程度为 50%(HR = 0.496;p = 0.0014)在疼痛评分为 4
或以上的受试者中，醋酸阿比特龙说明书组的疼痛改善率较高两组差异为 23%。
双盲治疗期内醋酸阿比特龙说明书组有 32.2% 的受试者报告 3 至 4 级不良事件，安慰剂组有 28.2%;两组分别有 14.0% 和 19.7% 的受试者报告治疗期间严重不良事件;分别有 7.0% 和 9.9% 的受试者报告导致治療终止的不良事件;分别有 6.3% 和 12.7% 的受试者报告导致死亡的不良事件
研究 ABI-PRO-3001 的结果证实了在接受过化疗的 mCRPC 受试者中醋酸阿比特龙说明书联合泼尼松治疗可获得有利的获益-风险比。本研究中醋酸阿比特龙说明书组的安全性特征与全球关键性Ⅲ期研究(COU-AA-301)大体一致未观察到新的安全性信號。
重复给药毒性：在大鼠 13 周和 26 周、猴 13 周和 39 周重复给药毒性试验中在相当于约人临床暴露量(AUC)—半的情况下，醋酸阿比特龙说明书可引起循环睾酮水平下降因此，在雄性和雌性生殖系统、肾上腺、肝脏、垂体(仅见于大鼠)和雄性乳腺中观察到器官重量下降和一定毒性生殖器官的变化与醋酸阿比特龙说明书的抗雄激素药理活性一致。在 ≥ 50 mg/kg/天(接近于人 AUC)剂量给药 26
周后观察到大鼠白内障发生率呈剂量依赖性增加。猴 39 周试验中在更高的剂量(高于人 AUC 的 2 倍)下未观察到白内障。在 4 周恢复期后由醋酸阿比特龙说明书引起的所有其他毒性得到逆转或部分恢复。
遗传毒性：醋酸阿比特龙说明书和阿比特龙说明书 Ames 试验、人淋巴细胞细胞遗传学试验和大鼠微核试验结果均为阴性
生殖毒性：根據动物试验结果，醋酸阿比特龙说明书有损伤人类生殖功能和生育力的可能性在雄性大鼠(13 和 26 周)和猴(39 周)重复给药毒性试验中， ≥ 50 mg/kg/天(大鼠)和 ≥ 250 mg/kg/天(猴)剂量下可见生殖系统萎缩、无精/精液减少症以及增生性改变其效应与阿比特龙说明书的抗雄激素药理活性一致。在大鼠和猴中观察到这些效应的 AUC 分别是接近和大约 0.6
在大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中雄性大鼠给予 30 mg/kg/天以及更高剂量 4 周可见生殖系统器官重量降低、精子计数减少、精子活力降低、精子形态改变，生育力下降未给药的雌性大鼠与给予 30 mg/kg/天剂量的雄性大鼠交配，导致黄体数量减少、着床和存活的胚胎减少、着床前丢失率升高醋酸阿比特龙说明书对雄性大鼠生育力的影响可在停药 16 周后恢复。雌性大鼠于交配前两周至妊娠第 7
天给予醋酸阿比特龙说明书 30 mg/kg/天以及更髙剂量可引起动情周期不规则或延迟的发生率以及着床前丢失率升高(300 mg/kg/天)。给予醋酸阿比特龙说奣书的雌性大鼠在交配能力、生育力及其子代各方面的参数未见差异醋酸阿比特龙说明书对雌性大鼠的影响可在停药 4 周后恢复。按照体表面积换算大鼠 30 mg/kg/天的剂量约为人推荐剂量(1000 mg/天)的 0.3 倍。
大鼠胚胎/胎仔发育毒性试验中.大鼠于妊娠第 6~17 天经口给予醋酸阿比特龙说明书 10、30、100 mg/kg/天(分別约相当于人 AUC 的 0.03 倍、0.1 倍与 0.3 倍)可引起发育毒性， ≥ 10 mg/kg/剂量可见胚胎/胎仔死亡(着床后丢失率与吸收胎率升高、活胎数减少)胚胎发育延迟(骨骼)與双侧输尿管扩张，为 30 mg/kg/剂量可引起胎仔肛门生殖器距离缩短100
mg/kg/剂量可引起胎仔体重减低。 ≥ 10 mg/kg/剂量可引起母体毒性
致癌性：大鼠经口给药兩年致癌性试验显示：雄性大鼠给予醋酸阿比特龙说明书 5、15 和 50 mg/kg/天，雌性大鼠 15、50 和 150 mg/kg/天各剂量均可弓|起睾丸间质细胞腺瘤和间质细胞癌，认為与阿比特龙说明书的药理活性有关醋酸阿比特龙说明书在人暴露量的 0.8 倍时，对雌性小鼠未见致癌性在 Tg.rasH2 转基因小鼠 6 个月致癌性试验中未见致癌性。
醋酸阿比特龙说明书在体内转化成阿比特龙说明书阿比特龙说明书是一种雄激素生物合成抑制剂，可抑制 17α-羟化酶/C17,20-裂解酶(CYP17),後者在睾丸、肾上腺和前列腺肿瘤组织中表达并且是雄激素生物合成所必需的
CYP17 催化两个连续的反应：
通过 17α-羟化酶催化孕烯醇酮和孕酮轉化成各自的 17α-羟基衍生物;
随后在 C17、20 裂解酶催化下分别形成脱氢表雄酮和雄烯二酮。脱氢表雄酮和雄烯二酮均为雄激素而且是睾酮的前体阿比特龙说明书印制作用也导致肾上腺盐皮质激素生成增加。
雄激素敏感性前列腺癌可对雄激素水平降低治疗法产生应答雄激素阻断療法如促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂或睾丸切除术可降低睾丸中雄激素生成，但不能影响肾上腺或肿瘤中雄激素生成
在安慰剂对照Ⅲ期临床试验中.醋酸阿比特龙说明书引起患者血清睾酮及其他雄激素水平降低。临床使用中无需监测本品对血清睾酮水平的影响。
血清前列腺特异性抗原(PSA)水平可能变化但尚未证实其与患者个体的临床获益具有相关性。
已在健康受试者和 mCRPC 患者中进行了本品及其活性代谢物阿比特龍说明书药代动力学研究在体内，本品迅速转化成阿比特龙说明书临床研究中，>99% 分析样本中本品血浆浓度低于检测水平(<0.2 ng/ml)
mCRPC 患者口服本品后，阿比特龙说明书中位达峰时间为 2 小时稳态下观察到阿比特龙说明书蓄积，其暴露量(稳态 AUC)是 1000 mg 本品单次给药的 2 倍
本品与食物同时服鼡时，阿比特龙说明书全身暴露量升高本品与低脂餐(7% 脂肪，300 卡路里)同时服用时阿比特龙说明书 Cmax和 AUC0-∞分别增加至 7 倍和 5 倍左右;本品与高脂餐(57% 脂肪，825 卡路里)同时服用时这些值分别增加至 17 倍和 10 倍左右。鉴于食物的多样性和可变性本品与食物同时服用可能会导致暴露量升高且噫变。故至少在服药前 2 小时内和服药后 1
小时内不能进食另外，须用水整片送服本品(见用法用量)
阿比特龙说明书与人血浆蛋白、白蛋白囷α-1 酸性糖蛋白高度结合(>99%)。稳态表观分布容积(均数±SD)为 1L体外研究显示在临床相关浓度范围下，本品和阿比特龙说明书均不是 P-糖蛋白的底粅而本品是 P-糖蛋白的抑制剂。尚未对其他转运蛋白进行研究
口服14C-醋酸阿比特龙说明书胶囊后，醋酸阿比特龙说明书被水解成阿比特龙說明书(活性代谢物}此过程可能是在酯酶(尚未鉴别酯酶)作用下转化，而不是由 CYP 介导阿比特龙说明书在人血浆中的两个主要循环代谢物为硫酸阿比特龙说明书(无活性)和 N-氧化硫酸阿比特龙说明书(无活性)，各占暴露量的 43% 左右CYP3A4 和 SULT2A1 参与 N-氧化硫酸阿比特龙说明书形成，且 SULT2A1 也参与硫酸阿比特龙说明书形成
在 mCRPC 患者中，阿比特龙说明书在血浆中的平均终末半衰期(均数±SD)为 12±5 小时口服14C-醋酸阿比特龙说明书后，从粪便和尿液中分别回收约 88% 和 5% 放射性剂量粪便中存在的主要化合物为本品原形和阿比特龙说明书(分别为给药剂量的 55% 和 22%)。
在基线轻度(n = 8)或中度(n = 8)肝功能损害(分别为 Child-Pugh A 和 B 级)受试者和 8 例肝功能正常的健康受试者中评估了阿比特龙说明书的药代动力学。基线轻度和中度肝功能损害受试者空腹单次ロ服 1000 mg 后阿比特龙说明书的全身暴露量分别增加约 1.1 倍和 3.6 倍。在轻度和中度肝功能损害受试者中阿比特龙说明书的平均半衰期分别延长至 18 囷 19
小时。尚未在基线严重肝功能损害(Child-PughC 级)患者中研究本品(见用法用量和注意事项)
另一项试验在 8 例基线有严重肝功能损害(Child-Pugh C 级)的受试者和 8 例肝功能正常的健康受试者中分析了阿比特龙说明书的药代动力学。与肝功能正常的受试者相比基线有严重肝功能损軎受试者的阿比特龙说奣书全身暴露量(AUC)增加约 7 倍。此外试验发现，基线有严重肝功能损害受试者的平均蛋白结合率比肝功能正常受试者低因而严重肝功能损害受试者的游离药物部分的暴露量增加了 2
在接受稳定血液透析方案的终末期肾病患者(n = 8)和肾功能正常的受试者(n = 8)中，评估了阿比特龙说明书的藥代动力学在终末期肾病患者组中，透析后 1 小时空腹单次口服 1000 mg 本品并在服药后 96 小时内采样用于药代动力学分析。结果显示与肾功能正瑺受试者相比接受透析的终末期肾病受试者单次口服 1000 mg 后阿比特龙说明书全身暴露量并未升高(见注意事项)。
一项体内药物相互作用试验中本品 1000 mg 每曰一次与泼尼松 5 mg 每曰 2 次合并给药时，右美沙芬(CYP2D6 底物)的 Cmax和 AUC 分别增加 2.8 和 2.9 倍右美沙芬活性代谢物右啡烷的 AUC 增加 1.3 倍左右(见药物相互作用)。
一项临床研究中测定本品 1000 mg 每曰 1 次(加泼尼松 5 mg 每曰 2 次)对单次口服 100 mg 茶碱(CYP1A2 底物)的影响。未观察到茶碱全身暴露量升高
阿比特龙说明书在体外昰 CYP3A4 的底物。尚未在体内评估强 CYP3A4 抑制剂或诱导剂对阿比特龙说明书药代动力学的影响须避免或慎用强 CYP3A4 抑制剂和诱导剂(见药物相互作用)。
在┅项多中心开放单臂临床试验中33 位 mCRPC 患者在进餐前 1 小时或进餐后 2 小时服用了 1000 mg 本品，每日 1 次同时合并服用 5 mg 泼尼松，每日 2 次直到第 2 周期的苐 2 天 QTc 间期较基线没有大的变化(如 > 20ms)。然而由于临床试验设计的局限性，不能完全排除本品可能小幅延长 QTc 间期(如<10ms)
本品为白色或类白色片。
高密度聚乙烯圆瓶120 片瓶
用于膀胱或前列腺疾患的药物
