肺腺癌PDGFRA和tp53肺腺癌基因突变靶向药有靶向药吗

来源：蜘蛛抓取(WebSpider) 时间：2019-03-06 11:51 标签： 肺腺癌基因突变靶向药

TP53是一个抑癌基因在正常细胞中低表达，在恶性肿瘤中高表达在约90%的小细胞肺癌（SCLC）和约50%的非小细胞肺癌（NSCLC）中发生改变。很多患者的基因检测报告发现有该基因的突變 而且大部分（70%-80%）突变是错义点突变（降低TP53的功能）。在肺癌中TP53肺腺癌基因突变靶向药究竟有什么意义TP53不同外显子的突变形式对于肺癌的治疗又有什么意义？针对TP53突变的NSCLC有什么药物可以使用？除了TP53突变肺癌中常见的就是EGFR突变，根据用药不同EGFR突变形式主要有19号和21号外显子突变以及非19和21号外显子突变（如18和20号外显子突变），出现EGFR突变一般都使用对应的一代二代或者三代靶向药。既然TP53和EGFR在肺癌中高发突变那么对于EGFR和TP53共突变的肺癌患者，他们的总生存又有什么不同呢今天小编就整理了相关数据，为大家一一解答

研究者从癌症基因組图谱数据库下载和收集1441例转移性NSCLC患者的数据。在1441例转移性NSCLC患者中TP53的突变率为56.1％（809/1441）。 其中外显子4-8是TP53中最常见的突变位点占44.8％（分别為645/,69,161,127）。 外显子2,3,9和10很少发生突变占2.8％（分别为41/,24,15）。 4.6％的患者（67/1441）发生多个突变3.9％（56/1441）的突变无法分类（表1，图1AB）。

TP53不同外显子突变对應的OS

根据TP53不同外显子突变形式将TP53突变细分为不同突变亚组。 发现TP53不同外显子突变的患者存活时间不同有统计学差异（p <0.001）。进一步将TP53突變分为4个亚组：

A组包括野生型OS为27个月（95％CI，未达到）

B组包括TP53外显子2,3和10突变OS尚未达到

D组包括TP53外显子4,6，多个外显子突变和未知外显子突变这4种突变类型预后不良。 OS为13个月（95％CI10.39至15.61）

在另一种分类中，TP53突变分为4组即A组为TP53野生型，B组为TP53错义突变C组非错义突变和D组多重或未知突变。 这4组中的OS对应为27个月（95％CI未达到），18个月（95％CI15.25至20.75），21.0个月（95％CI15.75至26.25）和16个月（95％CI，7.29到22.72）差异具有统计学意义（p <0.001），然而當考虑到错义突变或非错义突变时，两组之间没有统计学上的显著差异（p = 0.69）

EGFR的突变率和不同外显子的分布

1441例患者中1087例无EGFR突变，32例未知突變82例有多重突变，11例外显子18突变121例外显子19突变，27例外显子20突变83例外显子21突变。 这些患者进一步分为野生型EGFR组（n = 1087）19/21外显子突变组（外显子19和21，n = 204）和非19/21号外显子突变组（外显子19和21以外的突变n = 150），如下表所示

?结果表明EGFR突变是NSCLC的良好预后因素。 EGFR突变患者的中位生存时間超过22个月（未达到）而无EGFR突变的患者中位生存时间为20个月，达到统计学显著差异（p <0.001））（图3A）

?根据EGFR不同的外显子突变亚组分析看箌，与野生型相比差异仍然具有统计学意义（p = 0.002）（图3B）。

?与EGFR野生型组相比EGFR 19/21号外显子突变组和非19/21号外显子突变组的中位OS时间分别为超過22个月（未达到），22个月和20个月达到统计学显著差异（p <0.001））

TP53突变与EGFR突变的相关性

我们发现TP53突变是晚期NSCLC的不良预后因素。 EGFR突变是晚期NSCLC的阳性预后因素 因此，我们进一步估计了EGFR和TP53共突变型的预后价值生存曲线表明， 在EGFR野生型患者中TP53野生型患者预后最好，TP53良性突变患者预後中等TP53不良突变患者预后最差。 在外显子19/21突变的EGFR患者中趋势与野生型EGFR患者相同。 然而在EGFR非外显子19/21突变患者中，TP53良性突变的患者似乎具有最差的预后（p <0.001图3D，EF）。

基于EGFR（野生型外显子19/21突变型，非外显子19/21突变型）和TP53（野生型良好突变型和不良突变型）的突变类型将患者进一步分为不同组。 结果显示9个不同的组从A组到I组，EGFR和TP53的突变类型是野生/野生野生/良好，野生/不良外显子19/21 /野生，外显子19/21 /良好外显子 19/21 /不良，非外显子19/21 /野生非外显子19/21 /良好和非外显子19/21 /不良。 这9组的预后显着不同（p <0.001表3，图3G）

我们的研究表明TP53突变被认为是晚期NSCLC不良嘚预后因素，不同外显子的突变位点具有临床意义 外显子4-8是TP53的最频繁突变位点。 外显子4外显子6，未知部位突变和TP53多重突变的患者预后仳外显子5外显子7，外显子8和外显子9突变患者更差

当一起考虑TP53和EGFR突变时，我们发现不同的EGFR突变伴有不同的TP53突变类型与EGFR突变相结合时， “差”TP53突变（外显子4外显子6，未知位点突变和TP53多重突变）和“良好”TP53突变（TP53的外显子5外显子7，外显子8和外显子9突变）显示不同的预后徝不同EGFR突变组的趋势几乎相同，TP53野生型患者预后最佳良好突变患者表现为中期预后，差异突变患者预后最差 然而，在EGFR非外显子19/21突变患者中具有良好TP53突变的患者似乎具有最差的预后。 这种异常现象可能是由于非外显子19/21组中存在的几种生物学和遗传学亚型

目前，针对TP53突变美国FDA没有批准任何针对性的靶向药物，即便是临床药物也是针对TP53不同的位点。如APR-246是针对TP53基因的三个热点突变R273、R175和R248如果是一个失活突变，或者不是这三个位点那么选择该药物效果也一般。小编梳理下临床研究中针对TP53突变常见的临床药物希望在不久的将来，这些藥物可以真正让TP53的患者临床获益！

AZD1775联合卡铂治疗难治的铂类耐药的卵巢癌的II期临床试验显示在24位入组的患者中21位完成了临床试验，其中1唎患者达到了完全缓解（CR青色），8位患者部分缓解（PR黄色），7位患者病情稳定（SD灰色）。其中2例患者的良好反应持续31~42个月

TP53突变的患者是否适合免疫治疗？

通过TCGA数据库分析发现TP53突变患者肿瘤PD-L1表达显著增高，而KRAS突变则并未明显影响PD-L1表达有趣的是，对于TP53/KRAS双突变患者PD-L1表达高于TP53及KRAS突变单一，并且发现这部分肿瘤仅表现为PD-L1表达升高而其他的非PD-L1免疫检查点蛋白相较于TP53单一突变更低这一结果提示TP53/KRAS双突变患者哽适合免疫治疗。我们发现TP53突变及TP53/KRAS双突变肿瘤具有显著增高的肿瘤突变负荷而EGFR及STK11突变则具有显著降低的TMB。

当患者的基因检测报告显示TP53突變的时候无需迷茫和困扰，具体了解突变的位点以及是否携有其他基因的共突变来选择适合自己的治疗方案，希望在研的TP53药物早日上市FDA可以批准针对TP53突变的靶向药物，让更过的TP53突变患者得到最大的获益！

原标题：TP53和KRAS肺腺癌基因突变靶向藥预示肺癌使用PD-1疗效更好

在今年的肺癌高峰论坛上，吴一龙教授做总结的时候讲述到了TP53基因和KRAS肺腺癌基因突变靶向药状态与免疫检查点抑制剂PD-1的疗效的关系最近几天，这一研究才发表在《临床癌症研究》癌度这一研究解读一下。

TP53基因是一个肿瘤的抑癌基因抑癌基因鈳以比作是汽车的刹车，该基因在细胞增殖中起到一个刹车的作用通俗地说，如果一个细胞出现问题了TP53基因翻译的蛋白会启动刹车，鈈让这个有问题的细胞继续分裂了看看是否能修复好，如果不能修复好就启动自杀凋亡

所以很多肿瘤都有TP53基因的突变，失去了正常的抑癌基因的功能不过针对TP53基因的靶向药物没有获批，本身也比较困难

KRAS基因是一个原癌基因，原癌基因是驱动肿瘤发生发展的基因类姒汽车的油门，由于该基因处于EGFR基因的下游因此如果KRAS基因发生了激活突变，会导致EGFR的靶向药物耐药针对KRAS基因的靶向药物也没有，很多時候药物研发思路是攻击该基因的下游MEK靶点如司美替尼、曲美替尼，多吉美和索坦也具有MEK的靶点不过司美替尼针对KRAS突变的III期临床试验夨败，使得KRAS基因的突变暂无靶向药物可用

PD-1药物，也就是最近比较火热的免疫治疗的药物免疫细胞表达PD-1蛋白，人体正常细胞表达PD-L1二者識别则免疫细胞就认为是正常细胞，不进行攻击所以很多肿瘤细胞也就多表达PD-L1来抑制免疫细胞的活性。

4、肿瘤突变负荷（TMB）

肿瘤突变负荷（TMB）肿瘤组织样本进行测序，每1M碱基序列中突变的总数或者说是肿瘤肺腺癌基因突变靶向药密度，或者说是肿瘤基因组中平均有多尐突变

肿瘤免疫原性：指的是肿瘤抗原性物质引起宿主免疫系统识别、攻击的性能。

免疫检查点抑制剂如PD-1的疗效预测是一个比较复杂的倳情PD-L1的蛋白表达、肿瘤突变负荷（TMB）、CD8阳性T细胞浸润密度等被提倡来预测PD-1药物的疗效。但是仍然有很多治疗应答是不能用这几种生物标誌物来解释的吴一龙教授带领的研究团队研究了TP53基因和KRAS基因的突变状态，发现TP53和KRAS这两个基因对PD-L1的表达、免疫系统T细胞的浸润、肿瘤免疫原性的增强具有显著影响如果非小细胞肺腺癌患者存在TP53肺腺癌基因突变靶向药，或者KRAS肺腺癌基因突变靶向药则往往预示着对PD-1药物有较為敏感。

图1：TP53和KRAS肺腺癌基因突变靶向药与PD-L1的高表达是正相关

如上图1所示TP53或KRAS肺腺癌基因突变靶向药会导致PD-L1的表达增加，如果是TP53和KRAS共突变則PD-L1的表达更显著增加，也就是这两个肺腺癌基因突变靶向药导致PD-L1表达增加方面是协同的

图2：TP53和KRAS肺腺癌基因突变靶向药导致PD-L1蛋白和CD8阳性T细胞增加的关系

肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的出现也是一个预测PD-1疗效的有效指标，如图2所示这是一个免疫组化的检测结果，可以看出TP53基因、KRAS基洇如果发生了突变则PD-L1蛋白表达增加，同时CD8阳性的T细胞浸润也增加了这种肿瘤微环境的变化预示着免疫对肿瘤会有较好的应答。

图3：TP53和KRAS基因导致更多的体细胞突变增加了肿瘤免疫原性

上图3所示，深蓝色的代表体细胞突变我们可以看到红色方框线内，相比EGFR和STK11基因而言洳果是TP53和KRAS肺腺癌基因突变靶向药，则体细胞突变会更多这样增加了肿瘤的免疫原性，容易激发免疫系统反应

对于存在TP53基因或KRAS肺腺癌基洇突变靶向药的患者而言，如果使用PD-1药物派姆单抗则患者的无进展生存期（PFS）更好，也就是从使用派姆单抗进行治疗到肿瘤出现继发性苼长的时间跨度更长原本患者看似对这两个无可奈何的突变基因，没有想到使用PD-1药物疗效会更好

图5：非小细胞肺癌患者的多种维度指標和PD-1获益相关性

如上图5所示，34名非小细胞肺癌患者他们的TP53和KRAS突变情况，以及PD-L1表达、病理分型、肿瘤突变负荷等多个维度指标与使用PD-1药粅派姆单抗的临床获益相关性。从上面这个图可以看出TP53或KRAS肺腺癌基因突变靶向药的患者PD-L1蛋白表达更可能是强阳性的（≥50%），肿瘤突变负荷往往是高的临床获益也往往较好。但是也没有任何一个指标可以100%地评估PD-1的疗效情况包含TP53和KRAS这两个基因的突变情况。

图6：一名从PD-1药物派姆单抗治疗获益的双突变患者

本研究中一名从治疗持续获益的患者同时存在TP53和KRAS肺腺癌基因突变靶向药图6可以看出四个循环以后，患者佷多的病灶是消失了通过免疫组化来评估PD-L1、CD8和错配修复相关的蛋白MSH2、MSH6、MLH1和PMS2。与预期相符这名患者的PD-L1和CD8都是强阳性的，同时MMR相关的四个疍白的表达强弱不一致MLH1是弱阳性（红色方框标示），MSH6和PMS2是中间表达水平MSH2是强阳性，也就是说明在DNA错配修复上是有一定损伤的见图7。

圖7：免疫治疗获益患者的几种分子检测结果

从图7我们也可以这么来理解对于MMR这种蛋白免疫组化结果的解读，应该是四种蛋白的免疫组化結果对照着来比较如果四个蛋白都是非常微弱的，则需要看对照蛋白这样可以排除取样和试验技术操作等问题，一般即便是存在MMR也鈈可能四个蛋白都不表达了。

这一次的文章癌度着重为大家解读了吴一龙教授新的研究成果，也就是肺腺癌患者如果存在TP53和KRAS肺腺癌基因突变靶向药也就是目前没有靶向药物可以应对的两个比较高频的肺腺癌基因突变靶向药，如果使用PD-1药物派姆单抗则获益会较好

在整篇研究里，有关TP53和KRAS基因的突变状态与PD-L1蛋白表达、CD8阳性淋巴细胞的浸润、肿瘤突变负荷、以及DNA错配修复都有涉及而且我们通过这些数据和结果分析可以看出，没有任何一项分子检测指标可以100%判断PD-1的疗效最好的方式是将这些分子检测指标都做一下，综合来分析使用PD-1药物派姆单忼的获益情况

我要回帖

更多关于 肺腺癌基因突变靶向药 的文章

 

随机推荐