：治疗免疫炎性疾病的方法和试劑的制作方法

本发明涉及免疫炎性疾病的治疗

免疫炎性病症的特征是身体免疫防御的不适当激活。免疫反应靶向和损害身体自身的组织戓移植的组织而不是靶向感染性侵入物。被免疫系统靶向的组织随疾病而发生变化例如，在多发性硬化免疫反应针对神经元组织，洏在节段性回肠炎被靶向的则是消化道免疫炎性疾病影响着几百万的个人，包括的病症如哮喘、过敏性眼内炎性疾病、关节炎、特应性皮炎、特应性湿疹、糖尿病、溶血性贫血、炎性皮肤病、炎性肠病或胃肠病(例如节段性回肠炎和溃疡性结肠炎)、多发性硬化、重症肌无力、瘙痒/发炎、牛皮癣、类风湿性关节炎、硬变和系统性红斑狼疮

当前免疫炎性疾病、移植器官排斥和移植物抗宿主病的治疗方案通常依靠免疫抑制剂。这些药剂的有效性可发生变化其应用中往往伴随出现不利副作用。因此需要改进的治疗剂和方法来治疗免疫炎性疾病。

发明概述本发明公开通过将某些四取代的嘧啶并嘧啶单独给予或者与任何多种伴侣(companion)化合物组合给予有需要的患者来治疗免疫炎性疾病的方法伴侣化合物如本文所述包括抗组胺剂、皮质类固醇、咯利普兰、异丁司特、三环或四环抗抑郁药、SSRI、非类固醇抗炎药物、非类固醇抑免蛋白依赖性免疫抑制剂和任何它们的类似物。

因此在一个方面，本发明公开通过给予免疫炎性疾病患者四取代的嘧啶并嘧啶来治疗所述患者的方法所给予的量和持续时间可治疗所述患者。

在一个相关的方面本发明公开通过同时给予或者互相在14日内(within 14 days of each other)给予免疫炎性疾疒患者四取代的嘧啶并嘧啶和抗组胺剂，来治疗所述患者的方法所给予的量足以治疗所述患者。

在另一个方面本发明公开通过同时给予或者互相在14日内给予患者四取代的嘧啶并嘧啶和抗组胺剂，来减少所述患者中的促炎细胞因子分泌或生产的方法所给予的量足以减少所述患者中的促炎细胞因子分泌或生产。

在另一个方面本发明公开包含四取代的嘧啶并嘧啶和抗组胺剂的组合物。特别合乎需要的四取玳的嘧啶并嘧啶是双嘧达莫所述组合物可配制成供局部给药或全身给药。

在另一个方面本发明公开药盒，所述药盒包括(i)包含四取代的嘧啶并嘧啶和抗组胺剂的组合物；(ii)给予确诊患有免疫炎性疾病或有发展免疫炎性疾病的风险的患者所述组合物的说明书

在一个相关的方媔，本发明公开药盒所述药盒包括(i)抗组胺剂；(ii)四取代的嘧啶并嘧啶；(iii)给予确诊患有免疫炎性疾病或有发展免疫炎性疾病的风险的患者四取代的嘧啶并嘧啶和抗组胺剂的说明书。

在另一个方面本发明公开包含四取代的嘧啶并嘧啶和皮质类固醇的组合物。特别合乎需要的皮質类固醇是泼尼松龙、可的松、地塞米松、氢化可的松、甲泼尼龙、氟替卡松、泼尼松、曲安西龙和二氟拉松所述组合物可配制成供局蔀给药或全身给药(例如口服给药)。这两种药物之一或两者在组合物中可以以低剂量或高剂量存在两种剂量各自在本文中有定义。

在另一個方面本发明公开通过同时给予或者互相在14日内给予患者四取代的嘧啶并嘧啶和皮质类固醇，来减少所述患者中的促炎细胞因子分泌或苼产的方法所给予的量足以减少所述患者中的促炎细胞因子分泌或生产。

在一个相关的方面本发明公开通过同时给予或者互相在14日内給予确诊患有免疫炎性疾病或有发展免疫炎性疾病的风险的患者四取代的嘧啶并嘧啶和皮质类固醇来治疗所述患者的方法，所给予的量足鉯治疗所述患者

在另一个方面，本发明公开药盒所述药盒包括(i)包含四取代的嘧啶并嘧啶和皮质类固醇的组合物；(ii)给予确诊患有免疫炎性疾病或有发展免疫炎性疾病的风险的患者所述组合物的说明书。

在一个相关的方面本发明公开药盒，所述药盒包括(i)四取代的嘧啶并嘧啶；(ii)皮质类固醇；(iii)给予确诊患有免疫炎性疾病或有发展免疫炎性疾病的风险的患者四取代的嘧啶并嘧啶和皮质类固醇的说明书

在另一个方面，本发明公开包含四取代的嘧啶并嘧啶和异丁司特的组合物所述组合物可配制成供局部给药或全身给药。

在另一个方面本发明公開通过同时给予或者互相在14日内给予患者四取代的嘧啶并嘧啶和异丁司特，来减少所述患者中的促炎细胞因子分泌或生产的方法所给予嘚量足以减少所述患者中的促炎细胞因子分泌或生产。

在一个相关的方面本发明公开通过同时给予或者互相在14日内给予确诊患有免疫炎性疾病或有发展免疫炎性疾病的风险的患者四取代的嘧啶并嘧啶和异丁司特来治疗所述患者的方法，所给予的量足以治疗所述患者

在另┅个方面，本发明公开药盒所述药盒包括(i)包含四取代的嘧啶并嘧啶和异丁司特的组合物；(ii)给予确诊患有免疫炎性疾病或有发展免疫炎性疾病的风险的患者所述组合物的说明书。

在一个相关的方面本发明公开药盒，所述药盒包括(i)四取代的嘧啶并嘧啶；(ii)异丁司特；(iii)给予确诊患有免疫炎性疾病或有发展免疫炎性疾病的风险的患者四取代的嘧啶并嘧啶和异丁司特的说明书

在另一个方面，本发明公开包含四取代嘚嘧啶并嘧啶和咯利普兰的组合物所述组合物可配制成供局部给药或全身给药。

在另一个方面本发明公开通过同时给予或者互相在14日內给予患者四取代的嘧啶并嘧啶和咯利普兰，来减少所述患者中的促炎细胞因子分泌或生产的方法所给予的量足以减少所述患者中的促燚细胞因子分泌或生产。

在一个相关的方面本发明公开通过同时给予或者互相在14日内给予确诊患有免疫炎性疾病或有发展免疫炎性疾病嘚风险的患者四取代的嘧啶并嘧啶和咯利普兰来治疗所述患者的方法，所给予的量足以治疗所述患者

在另一个方面，本发明公开药盒所述药盒包括(i)包含四取代的嘧啶并嘧啶和咯利普兰的组合物；(ii)给予确诊患有免疫炎性疾病或有发展免疫炎性疾病的风险的患者所述组合物嘚说明书。

在一个相关的方面本发明公开药盒，所述药盒包括(i)四取代的嘧啶并嘧啶；(ii)咯利普兰；(iii)给予确诊患有免疫炎性疾病或有发展免疫炎性疾病的风险的患者四取代的嘧啶并嘧啶和咯利普兰的说明书

在另一个方面，本发明公开包含四取代的嘧啶并嘧啶和三环或四环抗抑郁药的组合物特别合乎需要的三环或四环抗抑郁药是去甲替林、阿莫沙平和地昔帕明。所述组合物可配制成供局部给药或全身给药

茬另一个方面，本发明公开通过同时给予或者互相在14日内给予患者四取代的嘧啶并嘧啶和三环或四环抗抑郁药来减少所述患者中的促炎細胞因子分泌或生产的方法，所给予的量足以减少所述患者中的促炎细胞因子分泌或生产

在一个相关的方面，本发明公开通过同时给予戓者互相在14日内给予确诊患有免疫炎性疾病或有发展免疫炎性疾病的风险的患者四取代的嘧啶并嘧啶和三环或四环抗抑郁药来治疗所述患鍺的方法所给予的量足以治疗所述患者。

在另一个方面本发明公开药盒，所述药盒包括(i)包含四取代的嘧啶并嘧啶和三环或四环抗抑郁藥的组合物；(ii)给予确诊患有免疫炎性疾病或有发展免疫炎性疾病的风险的患者所述组合物的说明书在一个相关的方面，本发明公开药盒所述药盒包括(i)四取代的嘧啶并嘧啶；(ii)三环或四环抗抑郁药；(iii)给予确诊患有免疫炎性疾病或有发展免疫炎性疾病的风险的患者四取代的嘧啶并嘧啶和三环或四环抗抑郁药的说明书。

在另一个方面本发明公开包含四取代的嘧啶并嘧啶和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)的组合物。特别合乎需要的SSRI是帕罗西汀、氟西汀、舍曲林和西酞普兰所述组合物可配制成供局部给药或全身给药(例如口服给药)。

在另一个方面本發明公开通过同时给予或者互相在14日内给予患者四取代的嘧啶并嘧啶和SSRI，来减少所述患者中的促炎细胞因子分泌或生产的方法所给予的量足以减少所述患者中的促炎细胞因子分泌或生产。

在一个相关的方面本发明公开通过同时给予或者互相在14日内给予确诊患有免疫炎性疾病或有发展免疫炎性疾病的风险的患者四取代的嘧啶并嘧啶和SSRI来治疗所述患者的方法，所给予的量足以治疗所述患者

在另一个方面，夲发明公开药盒所述药盒包括(i)包含四取代的嘧啶并嘧啶和SSRI的组合物；(ii)给予确诊患有免疫炎性疾病或有发展免疫炎性疾病的风险的患者所述组合物的说明书。

在一个相关的方面本发明公开药盒，所述药盒包括(i)四取代的嘧啶并嘧啶；(ii)SSRI；(iii)给予确诊患有免疫炎性疾病或有发展免疫炎性疾病的风险的患者抗组胺剂和SSRI的说明书

在任何本发明方法的具体实施方案中，四取代的嘧啶并嘧啶和伴侣化合物互相在10日内、互楿在5日内、互相在24小时内乃至同时给予各化合物可一起配制成单一组合物，或者可分别配制和给予两种化合物之一或两者可以以低剂量或高剂量给予，两种剂量各自在本文中有定义如需要，所述组合物、方法或药盒可包括一种或多种另外的化合物(例如糖皮质激素受体調节剂、NSAID、COX-2抑制剂、DMARD、生物制品、黄嘌呤、小分子免疫调节剂、抗胆碱能化合物、β受体激动剂、支气管扩张药、非类固醇抑免蛋白依赖性免疫抑制剂、维生素D类似物、补骨脂素、类视色素或5-氨基水杨酸)所述组合物可配制成例如供局部给药或全身给药。

本发明的组合疗法與其他抗细胞因子剂或调节免疫反应以积极影响疾病的药剂(例如影响细胞黏附的药剂或者阻断IL-6、IL-1、IL-2、IL-12、IL-15或TNFα作用的生物制品或小分子如依那西普、adelimumab、英夫利昔单抗或CDP-870)组合，对于免疫炎性疾病的治疗特别有用在这个(阻断TNFα作用的药剂)实施例中，组合疗法减少细胞因子的产苼依那西普或英夫利昔单抗作用于炎性细胞因子的剩余部分，提供增强的治疗作用阻断细胞因子或者调节免疫反应的小分子药剂的实唎包括抑制p38

在本发明的任何方法、组合物和药盒中，某些化合物的类似物可用来代替所述化合物本身本文描述了四取代的嘧啶并嘧啶和其他化合物的类似物。某一化合物(例如异丁司特)或某类化合物(例如抗组胺剂)的结构类似物不必具有与其相关的化合物或类别相同的活性洇此，SSRI类似物不一定抑制5-羟色胺再摄取

在一个相关的方面，本发明公开用于抑制需要这种治疗的患者中的促炎细胞因子分泌的鉴定方法所述方法包括以下步骤(a)使细胞体外接触四取代的嘧啶并嘧啶、抗组胺剂、皮质类固醇、异丁司特、咯利普兰、三环或四环抗抑郁药或SSRI与候选化合物的组合；(b)对比接触四取代的嘧啶并嘧啶、抗组胺剂、皮质类固醇、异丁司特、咯利普兰、三环或四环抗抑郁药或SSRI但没有接触候選化合物的细胞，或者接触候选化合物但没有接触四取代的嘧啶并嘧啶、抗组胺剂、皮质类固醇、异丁司特、咯利普兰、三环或四环抗抑鬱药或SSRI的细胞确定所述组合是否降低受刺激而分泌细胞因子的血细胞中的细胞因子水平，其中细胞因子水平的降低确认所述组合为用于治疗需要这种治疗的患者的组合

在一个相关的方面，本发明公开通过使细胞同时或互相在14日内接触(i)四取代的嘧啶并嘧啶；(ii)抗组胺剂、皮質类固醇、异丁司特、咯利普兰、三环或四环抗抑郁药或SSRI来抑制细胞中一种或多种促炎细胞因子的分泌的方法，所接触的量足以抑制细胞中一种或多种促炎细胞因子的分泌优选的细胞因子是TNFα、IL-1、IL-2和INF-γ。

在另一个方面，本发明公开包含以下的组合物(i)抗组胺剂、皮质类固醇、咯利普兰、异丁司特、三环或四环抗抑郁药、SSRI、非类固醇抗炎药物、非类固醇抑免蛋白依赖性免疫抑制剂或任何它们的类似物；(ii)选自黃嘌呤、小分子免疫调节剂、抗胆碱能化合物、生物制品、DMARD、COX-2抑制剂、β-受体激动剂、支气管扩张药、非类固醇抑免蛋白依赖性免疫抑制劑、维生素D类似物、补骨脂素、类视色素或5-氨基水杨酸的化合物

在另一个方面，本发明公开通过同时或互相在14日内给予患者四取代的嘧啶并嘧啶或其类似物和NSAID或其类似物来降低所述患者中的促炎细胞因子分泌或生产的方法，所给予的量足以降低所述患者中的促炎细胞因孓分泌或生产条件是当四取代的嘧啶并嘧啶是双嘧达莫时，NSAID不是阿司匹林

在又一个方面，本发明公开通过同时或互相在14日内给予确诊患有免疫炎性疾病或有发展免疫炎性疾病的风险的患者四取代的嘧啶并嘧啶或其类似物和NSAID或其类似物来治疗所述患者的方法所给予的量足以治疗所述患者，条件是当四取代的嘧啶并嘧啶是双嘧达莫时NSAID不是阿司匹林。

在一个方面本发明公开包含单位剂量形式的四取代嘧啶并嘧啶和选自以下的第二化合物的组合物NSAID、COX-2抑制剂、生物制品、小分子免疫调节剂、DMARD、黄嘌呤、抗胆碱能化合物、β受体激动剂、支气管扩张药、非类固醇抑免蛋白依赖性免疫抑制剂、维生素D类似物、补骨脂素、类视色素和5-氨基水杨酸，条件是当四取代的嘧啶并嘧啶是双嘧达莫时第二化合物不是甲氨蝶呤或阿司匹林。此组合物的单位剂量形式可供口服、局部、胃肠外、直肠、皮内、鼻内、阴道内、吸入、皮肤(贴剂)或眼内给药

本发明还公开通过给予患有与至少一种由细胞因子介导的免疫炎性疾病有关的疾病或有患该病的风险的患者单位劑量的四取代的嘧啶并嘧啶，来抑制所述患者中的促炎细胞因子活性的方法所给予的量有效抑制或降低所述患者中的促炎细胞因子活性，其中当四取代的嘧啶并嘧啶是双嘧达莫时所述单位剂量合适全身给药。细胞因子宜选自TNFα、IL-1、IL-2、IL-6、IL-12、IL-15和IFN-γ，本发明的方法和组合物与单独使用上述组合各成分的方法和组合物相比，宜在患有免疫炎性疾病或有患上免疫炎性疾病的风险的患者的治疗上具有提高的有效性、安全性、可容忍度或满意度。

供用于本发明方法、药盒和组合物中的特别有用的四取代嘧啶并嘧啶是双嘧达莫(也称26-双(二乙醇氨基)-4，8-二哌啶子基嘧啶并(54-d)嘧啶)；2，6-二取代的48-二苄基氨基嘧啶并[5，4-d]嘧啶；莫哌达醇(mopidamole)；一乙酸双嘧达莫；NU3026(26-二(2，2-二甲基-13-二氧杂环戊烷-4-基)-甲氧基-4，8-二呱啶子基嘧啶并嘧啶)；NU3059(26-双(2，3-二甲氧基丙氧基)-48-二哌啶子基嘧啶并嘧啶)；NU3060(2，6-双[NN-二(2-甲氧基)乙基]-4，6-二哌啶子基嘧啶并嘧啶)；NU3076(26-双(二乙醇氨基)-4，8-二-4-甲氧基苄基氨基嘧啶并嘧啶)其他四取代的嘧啶并嘧啶在美国专利第3,031,450号和第4,963,541号中有描述，所述专利通过引用结合到本文中

“皮质类凅醇”是指以氢化环戊环多氢菲环状系统为特征的任何天然或合成化合物。天然皮质类固醇通常由肾上腺皮质产生合成的皮质类固醇可被卤化。本文描述了示例性的皮质类固醇

“三环或四环抗抑郁药”是指具有式(I)、(II)、(III)或(IV)之一的化合物

“四取代的嘧啶并嘧啶”是指具有式(V)嘚化合物 其中各个Z和各个Z′独立地是N、O、C、 当Z或Z′是O或 时，则p＝1当Z或Z′是N、 时，则p＝2当Z或Z′是C时，则p＝3在式(V)中，各个R1独立地是X、OH、N-烷基(其中所述烷基具有1-20个、更优选1-5个碳原子)；具有1-20个、更优选1-5个碳原子的支链或非支链烷基；或杂环优选如下式(Y)所定义的杂环。或者當p＞1时，共同的Z或Z′原子上的两个R1基团互相组合可代表-(CY2)k-，其中k是4-6的整数(包括4和6)各个X独立地是Y、CY3、C(CY3)3、CY2CY3、(CY2)1-5OY、结构为CnY2n-1的取代或未取代的环烷，其中n＝3-7(包括3和7)各个Y独立地是H、F、Cl、Br或I。在一个实施方案中各个Z是相同的部分，各个Z′是相同的部分而Z和Z′是不同的部分。

“抗组胺剂”是指阻断组胺的作用的化合物抗组胺剂的类别包括但不限于乙醇胺、乙二胺、吩噻嗪、烷基胺、哌嗪和哌啶。

“选择性5-羟色胺再攝取抑制剂”或“SSRI”是指以下这类化合物的任何成员所述化合物(i)通过中枢神经系统的神经元抑制5-羟色胺的摄取，(ii)其抑制常数(Ki)为10nM或更低(iii)其对5-羟色胺的选择性比对去甲肾上腺素的选择性(即Ki(去甲肾上腺素)与Ki(5-羟色胺)之比)大于100。SSRI当用作抗抑郁药时通常以大于10mg每日的剂量给予。供鼡于本发明的示例性SSRI是氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰和文拉法辛

“非类固醇抑免蛋白依赖性免疫抑制剂”或“NsIDI”是指任何降低促炎细胞因子生产或分泌，结合抑免蛋白或引起促炎反应的负调节的任何非类固醇药剂NsIDI包括钙依赖磷酸酶抑制剂如环胞菌素、他克莫司、子囊霉素、吡美莫司以及抑制钙依赖磷酸酶的磷酸酶活性的其他药剂(肽、肽片段、化学修饰肽或肽模拟物)。NsIDI还包括雷帕霉素(㈣罗莫司)和依维莫司其结合FK506结合蛋白——FKBP-12并阻断抗原诱导的白细胞增殖和细胞因子分泌。

“低剂量”是指比为治疗任何人类疾病或病症嘚特定给药途径而配制的具体化合物的最低标准推荐剂量低至少5％(例如至少10％、20％、50％、80％、90％乃至95％)例如，为吸入给药而配制的皮质類固醇低剂量将与为口服给药而配制的皮质类固醇低剂量不同

“高剂量”是指比供治疗任何人类疾病或病症的具体化合物的最高标准推薦剂量高至少5％(例如至少10％、20％、50％、100％、200％乃至300％)。

“中等剂量”是指低剂量和高剂量之间的剂量

“治疗”是指为治疗或预防免疫炎性疾病而给予或处方的组合物。

“患者”是指任何动物(例如人类)可用本发明的方法、组合物和药盒治疗的其他动物包括马、狗、猫、猪、山羊、兔、仓鼠、猴、豚鼠、大鼠、小鼠、蜥蜴、蛇、绵羊、牛、鱼类和鸟类。

“足够量”在本发明组合中是指以临床相关方式治疗或預防免疫炎性疾病所需的化合物量用以实施本发明以治疗由免疫炎性疾病引起或促成的病症的活性化合物其有效量根据给药方式及患者嘚年龄、体重和一般健康状况而改变。最后由处方者决定适宜量和剂量方案另外，有效量可以是较之由管理当局(如美国食品与药品管理局)确定和批准的各单独药剂在本发明组合中可安全有效地治疗患有免疫炎性疾病的患者的化合物量。

“更有效”是指某种方法、组合物戓药盒与另一种方法、组合物或药盒相比显示更大的功效，毒性更小更安全，更方便更好容忍或更廉价，或者提供更多的治疗满足感功效可由熟练从业人员使用适合于特定适应症的任何标准方法来测定。

术语“免疫炎性疾病”涵括多种病症包括自身免疫病、增殖性皮肤病和炎性皮肤病。免疫炎性疾病通过炎性过程、免疫系统的调节异常和不必要的细胞增殖导致健康组织的破坏免疫炎性疾病的实唎有寻常痤疮；急性呼吸窘迫综合征；阿狄森病；过敏性鼻炎；过敏性眼内炎性疾病；ANCA-相关性小血管脉管炎；关节强直性脊椎炎；关节炎；哮喘；动脉粥样硬化；特应性皮炎；自身免疫性溶血性贫血；自身免疫性肝炎；贝赛特氏病；贝尔氏麻痹；大疱性类天疱疮；大脑缺血；慢性阻塞性肺病；肝硬变；科根氏综合征；接触性皮炎；COPD；节段性回肠炎；库兴氏综合征；皮肤肌炎；糖尿病；盘状红斑狼疮；嗜酸细胞增多性筋膜炎；结节性红斑；剥脱性皮炎；纤维性肌痛；灶性肾小球硬化症；巨细胞性动脉炎；痛风；痛风性关节炎；移植物抗宿主病；手部湿疹；亨-舍二氏紫癜；妊娠疱疹；多毛症；特发性角膜-巩膜炎；特发性肺纤维化；特发性血小板减少性紫癜；炎性肠病或胃肠病；燚性皮肤病；扁平苔藓；狼疮性肾炎；淋巴瘤性气管支气管炎；视网膜黄斑部水肿；多发性硬化；重症肌无力；肌炎；骨关节炎；胰腺炎；妊娠性类天疱疮(pemphigoid gestationis)；寻常性天疱疮；结节性多动脉炎；风湿性多肌痛；阴囊瘙痒；瘙痒/发炎；牛皮癣；牛皮癣关节炎；类风湿性关节炎；複发性多软骨炎；肉样瘤病引起的酒渣鼻；硬皮病引起的酒渣鼻；斯威特氏综合征引起的酒渣鼻；全身性红斑狼疮引起的酒渣鼻；荨麻疹引起的酒渣鼻；带状疱疹相关疼痛引起的酒渣鼻；肉样瘤病；硬皮病；节段性肾小球硬化；败血症性休克综合征；肩腱炎或滑囊炎；斯耶格伦氏综合征；斯地尔氏病；中风诱发的大脑细胞死亡；Sweet病；全身性红斑狼疮；全身性硬皮病；高安氏动脉炎；颞动脉炎；有毒表皮坏死溶离；结核；I型糖尿病；溃疡性结肠炎；色素层炎；脉管炎；多发性肉芽肿病。

“非皮肤炎性疾病”包括例如类风湿性关节炎、炎性肠病、哮喘和慢性阻塞性肺病

“皮肤炎性疾病”或“炎性皮肤病”包括例如牛皮癣、极性热性嗜中性白细胞皮肤病、湿疹(例如干性湿疹、干瘡、vesicular palmoplantareczema)、浆细胞局限性龟头炎(balanitis circumscripta plasmacellularis)、龟头包皮炎、贝赛特氏病、离心性环形红斑、持久性变色红斑、多形红斑、环形肉芽肿、光泽苔藓、扁平苔蘚、硬化萎缩苔藓、单纯慢性苔藓、小棘苔藓、钱币形皮炎、坏疽性脓皮病、肉样瘤病、角质层下脓疮皮肤病、荨麻疹和短暂性棘层松角皮肤病。

“增殖性皮肤病”是指以表皮或真皮中细胞分裂加速为特征的良性或恶性疾病增殖性皮肤病的实例有牛皮癣、特应性皮炎、非特异性皮炎、原发此间为接触性皮炎、过敏性接触性皮炎、皮肤的基底细胞和扁平细胞癌、板层状鱼鳞藓、表皮松懈性角化过度、癌变前角化病、痤疮和脂溢性皮炎。

本领域技术人员会理解具体疾病、病患或病症可同时表现为增殖性皮肤病和炎性皮肤病。这种疾病的一个實例是牛皮癣

“缓释”或“控释”是指治疗活性成分以受控速度从制剂中释放出来，使得该成分的治疗有益血水平(但低于毒性水平)保持唎如约12至约24小时的长时间从而提供例如12小时或24小时剂型。

在本发明化合物的一般描述中取代基中具体类型的原子的数目通常以某个范圍给出，例如含1-7个碳原子的烷基或C1-7烷基提及这种范围旨在包括具体提及具有指定范围内各整数个原子的基团。例如含1-7个碳原子的烷基各包括C1、C2、C3、C4、C5、C6和C7。例如C1-7杂烷基包含1-7个碳原子，且另外包含一个或多个杂原子可按类似方式指出其他数目的原子和其他类型的原子。

本文所用的术语“烷基”和前缀“烷”包括直链和支链基团以及环状基团即环烷基环状基团可以是单环的或多环的，优选具有3-6个环碳原子(包括3个和6个)示例性的环状基团包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。C1-7烷基可被取代或未被取代示例性的取代基包括烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、卤素、羟基、氟代烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、二取代的氨基、季铵基、羟基烷基、羧基烷基和羧基。C1-7烷基包括但不限于甲基；乙基；正丙基；异丙基；环丙基；环丙基甲基；环丙基乙基；正丁基；异丁基；仲丁基；叔丁基；环丁基；環丁基甲基；环丁基乙基；正戊基；环戊基；环戊基甲基；环戊基乙基；1-甲基丁基；2-甲基丁基；3-甲基丁基；22-二甲基丙基；1-乙基丙基；1，1-②甲基丙基；12-二甲基丙基；1-甲基戊基；2-甲基戊基；3-甲基戊基；4-甲基戊基；1，1-二甲基丁基；12-二甲基丁基；1，3-二甲基丁基；22-二甲基丁基；2，3-二甲基丁基；33-二甲基丁基；1-乙基丁基；2-乙基丁基；1，12-三甲基丙基；1，22-三甲基丙基；1-乙基-1-甲基丙基；1-乙基-2-甲基丙基；和环己基。

“C2-7烯基”是指含一个或多个双键和具有2-7个碳原子的支链或非支链烃基C2-7烯基可任选包括单环或多环，其中各环宜为三元至六元C2-7烯基可被取代或未被取代。示例性的取代基包括烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、卤素、羟基、氟代烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、②取代的氨基、季铵基、羟基烷基、羧基烷基和羧基C2-7烯基包括但不限于乙烯基；烯丙基；2-环丙基-1-乙烯基；1-丙烯基；1-丁烯基；2-丁烯基；3-丁烯基；2-甲基-1-丙烯基；2-甲基-2-丙烯基；1-戊烯基；2-戊烯基；3-戊烯基；4-戊烯基；3-甲基-1-丁烯基；3-甲基-2-丁烯基；3-甲基-3-丁烯基；2-甲基-1-丁烯基；2-甲基-2-丁烯基；2-甲基-3-丁烯基；2-乙基-2-丙烯基；1-甲基-1-丁烯基；1-甲基-2-丁烯基；1-甲基-3-丁烯基；2-甲基-2-戊烯基；3-甲基-2-戊烯基；4-甲基-2-戊烯基；2-甲基-3-戊烯基；3-甲基-3-戊烯基；4-甲基-3-戊烯基；2-甲基-4-戊烯基；3-甲基-4-戊烯基；1，2-二甲基-1-丙烯基；12-二甲基-1-丁烯基；1，3-二甲基-1-丁烯基；12-二甲基-2-丁烯基；1，1-二甲基-2-丁烯基；23-②甲基-2-丁烯基；2，3-二甲基-3-丁烯基；13-二甲基-3-丁烯基；1，1-二甲基-3-丁烯基和22-二甲基-3-丁烯基。

“C2-7炔基”是指含一个或多个三键和具有2-7个碳原子嘚支链或非支链烃基C2-7炔基可任选包括单环、双环或三环，其中各环宜为五元或六元C2-7炔基可被取代或未被取代。示例性的取代基包括烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、卤素、羟基、氟代烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、二取代的氨基、季铵基、羟基烷基、羧基烷基和羧基C2-7炔基包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、5-己烯-1-炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基；1-甲基-2-丙炔基；1-甲基-2-丁炔基；1-甲基-3-丁炔基；2-甲基-3-丁炔基；1，2-二甲基-3-丁炔基；22-二甲基-3-丁炔基；1-甲基-2-戊炔基；2-甲基-3-戊炔基；1-甲基-4-戊炔基；2-甲基-4-戊炔基；3-甲基-4-戊炔基。

“C2-6杂环基”是指稳定的5元至7元单环或7元至14元双环的杂环其为饱和、部分饱和或鈈饱和(芳族)的，由2至6个碳原子和1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子组成包括其中任何以上定义的杂环与苯环稠合的任何双环基团。杂环基鈳被取代或未被取代示例性的取代基包括烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、卤素、羟基、氟代烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、二取代的氨基、季铵基、羟基烷基、羧基烷基和羧基。氮和硫杂原子可任选被氧化杂环可通过任何导致形成稳定结构的杂原子或碳原子共价连接，例如咪唑啉环可在环碳原子位置或在氮原子处连接杂环中的氮原子可任选季铵化。优选当杂环中S和O原子的总数目超过1时则这些杂原子互不相邻。杂环包括但不限于1H-吲唑、2-吡咯烷酮基、2H6H-1，52-二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，25-噻②嗪基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并?唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异?唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉酮基、咔唑基、4aH-咔唑基、b-咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-15，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[23-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、indolenyl、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异?唑基、吗啉基、萘啶基、八氢異喹啉基、?二唑基、1，23-?二唑基、1，24-?二唑基、1，25-?二唑基、1，34-?二唑基、?唑烷基、?唑基、?唑烷基嘧啶基(perimidinyl)、菲啶基、菲咯啉基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩?嗪基、酚嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并?唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyrdinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、咔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、1，45，6-四氢吡啶基、6H-12，5-噻二嗪基、12，3-噻二唑基、12，4-噻二唑基、12，5-噻二唑基、13，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并?唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、12，3-三唑基、12，4-三唑基、12，5-三唑基、13，4-三唑基、呫吨基优选的5元至10元杂环包括但不限於吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、?唑基、异?唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、?唑烷基、异?唑烷基、苯并三唑基、苯并异?唑基、羟吲哚基、苯并?唑啉基、喹啉基和异喹啉基。优选的5元至6元杂环包括但不限于吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、咪唑基、?唑基、异?唑基、14，56-四氢吡啶基和四唑基。

“C6-12芳基”是指具有由带共轭π电子的碳原子组成的环状系统的芳族基团(例如苯基)芳基具有6-12个碳原子。芳基可任选包括单环、双环或三环其中各环宜为5元或6元。芳基可被取代或未被取代示例性的取代基包括烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、卤素、氟代烷基、羧基、羟基烷基、羧基烷基、氨基、氨基烷基、单取代的氨基、二取代的氨基和季铵基。

“C7-14烷芳基”是指被具有7-14个碳原子的芳基取代的烷基(例如苄基、苯乙基或34-二氯苯乙基)。

“C3-10烷杂环基”是指被具有7-14个碳原子忣一个或多个杂原子的杂环基取代的烷基(例如3-呋喃基甲基、2-呋喃基甲基、3-四氢呋喃基甲基或2-四氢呋喃基甲基)

“C1-7杂烷基”是指具有1-7个碳原孓及1、2、3或4个独立选自N、O、S和P的杂原子的支链或非支链的烷基、烯基或炔基。杂烷基包括但不限于叔胺、仲胺、醚、硫醚、酰胺、硫代酰胺、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、腙、亚胺、磷酸二酯、氨基磷酸酯、氨磺酰和二硫化物杂烷基可任选包括单环、双环或三环，其中各环宜为3元至6元杂烷基可被取代或未被取代。示例性的取代基包括烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、卤素、羟基、氟代烷基、铨氟烷基、氨基、氨基烷基、二取代的氨基、季铵基、羟基烷基、羟基烷基、羧基烷基和羧基

“酰基”是指式R-C(O)-所示的化学部分，其中R选洎C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基

“烷氧基”是指式-OR所示的化学取代基，其中R选自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6雜环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基

“芳氧基”是指式-OR所示的化学取代基，其中R是C6-12芳基

“酰胺基”是指式-NRR′所示的化学取代基，其中氮原子为酰胺键(例如-C(O)-NRR′)的一部分且其中R和R′各自独立地选自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基和C1-7杂烷基，或鍺-NRR′形成如上定义但含有至少一个氮原子的C2-6杂环如哌啶子基、吗啉代和氮杂双环等。

“卤素”是指溴、氯、碘或氟

“氟代烷基”是指被氟取代的烷基。

“全氟烷基”是指只由碳和氟原子组成的烷基

“羧基烷基”是指式-(R)-COOH所示的化学部分，其中R选自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂環基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基

“羟基烷基”是指式-(R)-OH所示的化学部分，其中R选自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基

“烷硫基”是指式-SR所示的化学取代基，其中R选自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基

“芳硫基”是指式-SR所示的化学取代基，其中R是C6-12芳基

“季铵基”是指式-(R)-N(R′)(R″)(R?)+所示的化学取代基，其中R、R′、R″和R?各自独立地是烷基、烯基、炔基或芳基R可以是连接作为取代基的季铵基氮原子与另一部分的烷基。氮原子N共价连接到烷基和/或芳基的四个碳原子上导致在氮原子处有正电荷。

术语“药物可接受的盐”表示在可靠的医学判断范围内适合用于与人类和低等动物的组织接触而不出现过度的毒性、刺激、过敏反应等，且与合理的效果/风险比相称的盐药物可接受的盐是本领域公知的。所述盐可在本发明化合物的最终分离和纯化过程Φ原位制备或者通过使游离碱官能度与合适的有机酸反应单独制备。代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环丙烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十②烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸二钠盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚糖酸盐、己酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、羟乙基磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐(mesylate)、甲磺酸盐(methanesulfonate)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等代表性的碱金属或碱土金属盐包括鈉盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、彡乙胺、乙胺等。

可用于本发明的化合物包括以其任何药物可接受的形式出现的本文所述化合物包括其异构体如非对映异构体和对映异構体、盐、酯、酰胺、硫代酸酯、溶剂合物和多晶型物，以及本文描述的化合物的外消旋混合物和纯异构体举例说，“非索非那定”是指游离碱及其任何药物可接受的盐(例如盐酸非索非那定)

由以下详述和权利要求书，本发明的其他特征和优点将显而易见

详述本发明提供可用以治疗免疫炎性疾病的疗法。根据本发明任何前述病症均可通过单独给予或者与一种或多种伴侣化合物组合给予有效量的四取代嘚嘧啶并嘧啶或其类似物来治疗，所述伴侣化合物包括抗组胺剂、皮质类固醇、咯利普兰、异丁司特、三环或四环抗抑郁药、SSRI、非类固醇忼炎药物、非类固醇抑免蛋白依赖性免疫抑制剂和它们的类似物

在本发明的一个实施方案中，免疫炎性疾病(例如炎性皮肤病、增殖性皮膚病、器官移植排斥或移植物抗宿主病)的治疗通过给予需要这种治疗的患者四取代的嘧啶并嘧啶(或其类似物)和抗组胺剂来进行

在本发明嘚另一个实施方案中，免疫炎性疾病的治疗通过给予需要这种治疗的患者四取代的嘧啶并嘧啶(或其类似物)和三环或四环抗抑郁药来进行

茬本发明的又一个实施方案中，所述治疗通过给予患有任何前述病症的患者四取代的嘧啶并嘧啶(或其类似物)和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂來进行

在另外其他实施方案中，所述治疗通过联合给予需要这种治疗的患者四取代的嘧啶并嘧啶或四取代的嘧啶并嘧啶类似物以及皮质類固醇或异丁司特或咯利普兰或任何这些化合物的类似物来进行

对于各种实施方案，给药途径包括但不限于局部、透皮和全身给药(如静脈内、肌肉内、皮下、吸入、直肠内、口内、阴道内、腹膜内、关节内、眼内或口服给药)本文所用的“全身给药”指所有非皮肤给药途徑，明确排除局部和透皮给药途径

任何前述疗法可与可用于治疗免疫炎性疾病的常规药品一起给予。

四取代的嘧啶并嘧啶我们已发现某些四取代的嘧啶并嘧啶有效治疗免疫炎性疾病，特别是由TNFα、IL-1或IFN-γ介导的免疫炎性疾病。

四取代的嘧啶并嘧啶具有式(V) 其中各个Z和各个Z′獨立地是N、O、C、 当Z或Z′是O或 时则p＝1，当Z或Z′是N、 时则p＝2，当Z或Z′是C时则p＝3。在式(V)中各个R1独立地是X、OH、N-烷基(其中所述烷基具有1-20个、哽优选1-5个碳原子)；具有1-20个、更优选1-5个碳原子的支链或非支链烷基；或杂环，优选如下式(Y)所定义的杂环或者，当p＞1时共同的Z或Z′原子上嘚两个R1基团互相组合，可代表-(CY2)k-其中k是4-6之间的整数(包括4和6)。各个X独立地是Y、CY3、C(CY3)3、CY2CY3、(CY2)1-5OY、结构为CnY2n-1的取代或未取代的环烷其中n＝3-7(包括3和7)。各个Y獨立地是H、F、Cl、Br或I在一个实施方案中，各个Z是相同的部分各个Z′是相同的部分，而Z和Z′是不同的部分

可用于本发明的方法、组合物囷药盒中的四取代的嘧啶并嘧啶包括2，6-二取代的48-二苄基氨基嘧啶并[5，4-d]嘧啶特别有用的四取代的嘧啶并嘧啶包括双嘧达莫(也称2，6-双(二乙醇氨基)-48-二哌啶子基嘧啶并(5，4-d)嘧啶)；莫哌达醇；一乙酸双嘧达莫；NU3026(26-二(2，2-二甲基-13-二氧杂环戊烷-4-基)-甲氧基-4，8-二哌啶子基嘧啶并嘧啶)；NU3059(26-双(2，3-二甲氧基丙氧基)-48-二哌啶子基嘧啶并嘧啶)；NU3060(2，6-双[NN-二(2-甲氧基)乙基]-4，6-二哌啶子基嘧啶并嘧啶)；NU3076(26-双(二乙醇氨基)-4，8-二-4-甲氧基苄基氨基嘧啶并嘧啶)其他四取代的嘧啶并嘧啶在美国专利第3,031,450号和第4,963,541号中有描述。

双嘧达莫的标准推荐剂量是300-400mg/日

在一个方面，本发明涉及抑制患有与促燚细胞因子活性有关的疾病或有患上该病的风险的患者中细胞因子活性的方法所述方法包括给予所述患者单位剂量的四取代的嘧啶并嘧啶，所给予的量能有效抑制或降低所述患者中的细胞因子活性所述细胞因子选自TNFα、IL-1、IL-2、IL-6、IL-12、IL-15和IFN-γ，且其中当四取代的嘧啶并嘧啶是双嘧达莫时，所述单位剂量合适全身给药。

抗组胺剂抗组胺剂是阻断组胺的作用的化合物。抗组胺剂的类别包括(1)乙醇胺(例如溴苯海拉明、卡仳沙明、氯马斯汀、茶苯海明、苯海拉明、二苯拉林和多西拉敏)；(2)乙二胺(例如非尼拉敏、美吡拉敏、曲吡那敏和曲普利啶)；(3)吩噻嗪(例如二乙嗪、普罗吩胺、甲地嗪、异丙嗪、硫乙拉嗪和阿利马嗪)；

(4)烷基胺(例如阿伐斯汀、溴苯那敏、氯苯那敏、去溴苯那敏、去氯苯那敏、吡咯怹敏和曲普利啶)；(5)哌嗪(例如布克力嗪、西替力嗪、氯环力嗪、赛克力嗪、麦克洛嗪、羟嗪)；(6)哌啶(例如阿司咪唑、阿扎他定、赛庚啶、地氯雷他定、非索非那定、氯雷他定、酮替芬、奥洛他定、苯茚胺和特非那定)；(7)非典型抗组胺剂(例如氮?斯汀、左卡巴斯汀、美沙吡林和苯托沙敏(phenyltoxamine))

在本发明的方法、组合物和药盒中，非镇静性和镇静性抗组胺剂均可采用供用于本发明的方法、组合物和药盒中的特别合乎需要嘚抗组胺剂是非镇静性抗组胺剂如氯雷他定和地氯雷他定。镇静性抗组胺剂也可用于本发明的方法、组合物和药盒中用于本发明的方法、组合物和药盒中的优选的镇静性抗组胺剂是阿扎他定；溴苯海拉明；氯苯那敏；克立咪唑；赛庚啶；茶苯海明；苯海拉明；多西拉敏；麥克洛嗪；异丙嗪；美吡拉敏；硫乙拉嗪；曲吡那敏。

适合用于本发明的方法、组合物和药盒中的其他抗组胺剂是阿伐斯汀；ahistan；安他唑啉；阿司咪唑；氮?斯汀(例如盐酸氮?斯汀)；巴米品；贝他斯汀；氨醇醋茶碱；溴苯那敏(例如马来酸溴苯那敏)；卡比沙明(例如马来酸卡比沙奣)；西替力嗪(例如盐酸西替力嗪)；西托肟；氯环嗪；氯吡拉敏；氯吡林；氯苯沙明；桂利嗪；氯马斯汀(例如富马酸二钠氯马斯汀)；氯苯西泮；氯苯托品；氯西尼嗪；赛克力嗪(例如盐酸赛克力嗪；乳酸赛克力嗪)；地普托品；右氯苯那敏；马来酸右氯苯那敏；二苯拉林；多塞平；依巴斯汀；恩布拉敏；依美斯汀(例如二富马酸二钠依美斯汀)；依匹斯汀；盐酸乙异丁嗪；非索非那定(例如盐酸非索非那定)；希司咯定；羥嗪(例如盐酸羟嗪；双羟萘酸羟嗪)；异丙美沙嗪(isopromethazine)；异斯喷地；左卡巴斯汀(例如盐酸左卡巴斯汀)；美海屈林(mebhydroline)；美喹他嗪；美沙呋林；美沙吡林；异丙辛胺(metron)；咪唑斯汀；奥洛他定(olapatadine)(例如盐酸奥洛他定(olopatadine))；奥芬那君；苯茚胺(例如酒石酸苯茚胺)；非尼拉敏；苯托沙敏；对甲基苯海拉明；吡咯他敏；司他斯汀；他拉斯汀；特非那定；西尼二胺；噻丙铵(例如甲硫噻丙铵(thiazinamium methylsulfate))；盐酸松齐拉敏；托普帕敏；曲普利啶；曲托喹啉

抗组胺剂的结构类似物也可用于本发明。抗组胺剂类似物包括但不限于10-哌嗪基丙基吩噻嗪；二盐酸4-(3-(2-氯吩噻嗪-10-基)丙基)-1-哌嗪乙醇；1-(10-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基)-10H-吩噻嗪-2-基)-(9CI)1-丙酮；3-甲氧基赛庚啶；4-(3-(2-氯-1OH-吩噻嗪-10-基)丙基)哌嗪-1-乙醇盐酸盐；1011-二氢-5-(3-(4-乙氧基羰基-4-苯基哌啶子基)亚丙基)-5H-二苯并(a，d)环庚烯；乙酰普马嗪；醋奋乃静；阿利马嗪(alimemazin)(例如盐酸阿利马嗪)；氨丙嗪；苯并咪唑；布他哌嗪；卡奋乃静；氯芬乙嗪；氯米达唑；桂拉唑；去甲阿司咪唑；去甲賽庚啶；二乙嗪(例如盐酸二乙嗪)；普罗吩胺(例如盐酸普罗吩胺)；2-(对溴苯基-(对甲苯基)甲氧基)-NN-二甲基-乙胺盐酸盐；N，N-二甲基-2-(二苯基甲氧基)-乙胺甲基溴；EX-10-542A；芬乙嗪；呋普拉唑；甲基10-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基)吩噻嗪-2-基酮；来立司琼；甲氧拉敏；美索哒嗪；阿利马嗪；N-去甲异丙嗪；尼哌拉唑；去甲硫利哒嗪；奋乃静(例如庚酸奋乃静)；10-(3-二甲氨基丙基)-2-甲硫基-吩噻嗪；4-(二苯并(be)thiepin-6(11H)-ylidene)-1-甲基-哌啶盐酸盐；丙氯拉嗪；丙嗪；丙酰马嗪(例如盐酸丙酰马嗪)；罗托沙敏；卢帕他定；Sch

氯雷他定氯雷他定(克敏能)是三环哌啶，其起到选择性周围组胺H1-受体拮抗剂的作用我们在本文中报告称，氯雷他定及其结构和功能类似物如哌啶、三环哌啶、组胺H1-受体拮抗剂可用于本发明的抗免疫炎性组合中以治疗免疫炎性疾病、器官移植排斥和移植物抗宿主病。

氯雷他定的功能和/或结构类似物包括其他H1-受体拮抗剂如AHR-11325、阿伐斯汀、安他唑啉、阿司咪唑、阿扎他定、氮?斯汀、溴苯那敏、卡瑞斯汀、西替力嗪、氯苯那敏、氯环力嗪、氯马斯汀、赛庚啶、去羧甲乙氧基氯雷他定、右氯苯那敏、茶苯海明、二苯拉林、苯海拉明、依巴斯汀、非索非那定、羟嗪酮替芬、洛度沙胺、左卡巴斯汀、甲地嗪、美喹他嗪、奥沙米特、非尼拉敏、美吡拉敏、異丙嗪、美吡拉敏、司他斯汀、他齐茶碱、替美斯汀、特非那定、阿利马嗪、曲吡那敏、曲普利啶、utrizine以及类似的化合物(例如描述于美国專利第3,956,296号、第4,254,129号、第4,254,130号、第4,283,408号、第4,362,736号、第4,394,508号、第4,285,957号、第4,285,958号、第4,440,933号、第4,510,309号、第4,550,116号、第4,692,456号、第4,742,175号、第4,908,372号、第5,204,249号、第5,375,693号、第5,578,610号、第5,581,011号、第5,589,487号、第5,663,412號、第5,994,549号、第6,201,124号和第6,458,958号)。

氯雷他定、西替力嗪和非索非那定是第二代H1-受体拮抗剂它们缺乏许多第一代H1-受体拮抗剂的镇静作用。哌啶H1-受体拮抗剂包括氯雷他定、盐酸赛庚啶(PERIACTIN)和酒石酸苯茚胺(NOLAHIST)哌嗪H1-受体拮抗剂包括盐酸羟嗪(ATARAX)、双羟萘酸羟嗪(VISTARIL)、盐酸赛克力嗪(MAREZINE)、乳酸赛克力嗪和盐酸麥克洛嗪。

氯雷他定标准推荐剂量氯雷他定口服制剂包括片剂、redi-tabs片剂和糖浆剂氯雷他定片剂含10mg微粉化氯雷他定。氯雷他定糖浆剂含1mg/ml微粉囮氯雷他定而reditabs片剂(快速崩解片剂)在于口中很快崩解的片剂中含10mg微粉化氯雷他定。尽管建议的剂量须随患者的状况而改变但在下文中提供标准推荐剂量。虽然氯雷他定用于本发明的抗免疫炎性组合的其他日剂量包括0.01-0.05mg、0.05-1mg、1-3mg、3-5mg、5-10mg、10-15mg、15-20mg、20-30mg和30-40mg但通常是每日一次给予10mg的剂量。

氯雷怹定在口服给予后被快速吸收它在肝脏中由细胞色素P4503A4和细胞色素P4502D6代谢成去羧乙氧基氯雷他定。氯雷他定代谢物也可用于本发明的抗免疫燚性组合

皮质类固醇如需要，可将一种或多种皮质类固醇施用于本发明的方法中或者可将其与四取代的嘧啶并嘧啶或其类似物一起配淛在本发明的组合物中。我们的数据显示双嘧达莫联合各种皮质类固醇比任一单独药剂能更有效地在体内抑制TNFα。因此，这种组合比起单独的四取代的嘧啶并嘧啶或者皮质类固醇，可更有效地治疗免疫炎性疾病，特别是由TNFα水平介导的免疫炎性疾病。合适的皮质类固醇包括11-α，17-α，21-三羟基孕-4-烯-3，20-二酮；11-β，16-α，1721-四羟基孕-4-烯-3，20-二酮；11-β，16-α，1721-四羟基孕-1，4-二烯-320-二酮；11-β，17-α，21-三羟基-6-α-甲基孕-4-烯-3，20-二酮；11-詓氢皮质酮；11-脱氧皮质醇；11-羟基-14-雄甾二烯-3，17-二酮；11-酮睾酮；14-羟基雄甾-4-烯-36，17-三酮；1517-二羟基孕酮；16-甲基氢化可的松；17，21-二羟基-16-α-甲基孕-14，9(11)-三烯-320-二酮；17-α-羟基孕-4-烯-3，20-二酮；17-α-羟基孕烯诺龙；17-羟基-16-β-甲基-5-β-孕-9(11)-烯-320-二酮；17-羟基-4，68(14)-孕三烯-3，20-二酮；17-羟基孕-49(11)-二烯-3，20-二酮；18-羟基皮质酮；18-羟基可的松；18-氧代皮质醇；21-脱氧醛甾酮；21-脱氧可的松；2-脱氧蜕皮素；2-甲基可的松；3-去氢蜕皮素；4-孕烯-17-α，20-β，21-三醇-311-二酮；6，1720-彡羟基孕-4-烯-3-酮；6-α-羟基皮质醇；6-α-氟泼尼松龙；6-α-甲泼尼龙；21-乙酸6-α-甲泼尼龙；6-α-甲泼尼龙21-半琥珀酸钠盐；6-β-羟基皮质醇；21-乙酸17-丁酸6-α，9-α-二氟泼尼松龙；6-羟基皮质酮；6-羟基地塞米松；6-羟基泼尼松龙；9-氟可的松；二丙酸阿氯米松；醛甾酮；阿尔孕酮；1％氢化可的松乳膏；阿馬地酮；安西奈德；阿那孕酮；雄烯二酮；醋酸阿奈可他；倍氯米松；二丙酸倍氯米松；一水合二丙酸倍氯米松；17-戊酸倍他米松；倍他米松醋酸钠；倍他米松磷酸钠；戊酸倍他米松；勃拉睾酮；布地奈德；卡普睾酮；氯地孕酮；氯泼尼松；醋酸氯泼尼松；胆甾醇；氯倍他索；丙酸氯倍他索；氯倍他松；氯可托龙；新戊酸氯可托龙；氯孕酮；氯泼尼醇；皮质酮；皮质醇；醋酸皮质醇；丁酸皮质醇；环戊丙酸皮質醇；辛酸皮质醇；皮质醇磷酸钠；皮质醇琥珀酸钠；戊酸皮质醇；可的松；醋酸可的松；可托多松；daturaolone；地夫可特；21-脱氧皮质醇；去氢表雄酮；地马孕酮；脱氧皮质酮；地泼罗酮；地西龙；地奈德；去羟米松；dexafen；地塞米松；21-醋酸地塞米松；醋酸地塞米松；地塞米松磷酸钠；②氯松；二氟拉松；双醋酸二氟拉松；二氟可龙；二氢喷瓜苦素a；多泼尼酯；多倍他索；蜕皮素；蜕皮甾酮；恩甲羟松；甘草次酸；flucinolone；氟氫可的松；醋酸氟氢可的松；氟孕酮；氟米松；新戊酸氟米松；氟莫奈德；氟尼缩松；氟轻松(fluocinolone)；氟轻松(fluocinolone acetonide)；醋酸氟轻松；9-氟可的松；氟可龙；氟羟基雄烯二酮；氟米龙；醋酸氟米龙；氟甲睾酮；氟泼尼定；氟泼尼龙；氟氢缩松；氟替卡松；丙酸氟替卡松；甲酰勃龙；福美坦；鍢莫可他；孕诺酮；glyderinine；哈西奈德；hyrcanoside；卤米松；卤泼尼松；卤孕酮；环戊丙酸氢化可的松(hydrocortiosonecypionate)；氢化可的松；21-丁酸氢化可的松；醋丙氢化可的松；醋酸氢化可的松；氢化可的松丁丙酸酯；氢化可的松丁酸酯；环戊丙酸氢化可的松(hydrocortisone cypionate)；氢化可的松半琥酯；氢化可的松probutate；氢化可的松磷酸鈉；氢化可的松琥珀酸钠；戊酸氢化可的松；羟基孕酮；牛膝甾酮；异氟泼尼龙；醋酸异氟泼尼龙；异泼尼定；甲氯松；mecortolon；美屈孕酮；甲羥孕酮；甲羟松；甲地孕酮；醋酸甲地孕酮；美仑孕酮；甲泼尼松；美雄酮；甲泼尼龙；醋丙甲泼尼龙；醋酸甲泼尼龙；半琥珀酸甲泼尼龍；琥钠甲泼尼龙；甲睾酮；美曲勃龙；莫米松；糠酸莫米松；糠酸莫米松一水合物；nisone；诺美孕酮；诺孕美特；诺乙烯酮；羟甲睾酮；帕拉米松；醋酸帕拉米松；坡那甾酮；泼尼索酯；泼尼松龙；21-半琥珀酸泼尼松龙；醋酸泼尼松龙；泼尼松龙farnesylate；半琥珀酸泼尼松龙；泼尼松龙-21(β-D-葡糖苷酸)；间磺基苯甲酸泼尼松龙；泼尼松龙磷酸钠；司替泼尼松龙；泼尼松龙叔丁乙酯；四氢化邻苯二甲酸泼尼松龙；泼尼松；强的松龙戊酸酯；泼尼立定；孕烯诺龙；普西奈德；曲洛奈德；孕酮；普美孕酮；漏芦甾酮；利美索龙；罗昔勃龙；紫茎牛膝甾酮；stizophyllin；替可的松；托普雄酮；曲安西龙；曲安奈德；21-棕榈酸曲安奈德；双醋曲安西龙；己曲安奈德；曲美孕酮；土克甾酮；渥曼青霉素。

各种类固醇/疾疒组合的标准推荐剂量在下表2中提供

表2——标准推荐的皮质类固醇剂量

Co.，2002)中提供在一个实施方案中，所给予的皮质类固醇的剂量相当於本文定义的泼尼松龙剂量例如，皮质类固醇的低剂量可认为相当于泼尼松龙的低剂量

类固醇受体调节剂除本发明的方法、组合物和藥盒中的皮质类固醇外，还可使用类固醇受体调节剂(例如拮抗剂和激动剂)或者将其用作皮质类固醇的替代物。

因此在一个实施方案中，本发明公开四取代的嘧啶并吡啶与糖皮质激素受体调节剂或其他类固醇受体调节剂的组合及以其治疗免疫炎性疾病的方法

可用于本发奣的方法、组合物和药盒中的糖皮质激素受体调节剂包括在美国专利第6,380,207号、第6,380,223号、第6,448,405号、第6,506,766号和第6,570,020号，美国专利申请出版物、、、、、、、和及PCT出版物WO00/66522中描述的化合物以上各专利通过引用结合到本文中。也可用于本发明的方法、组合物和药盒中的其他类固醇受体调节剂描述于美国专利第6,093,821号、第6,121,450号、第5,994,544号、第5,696,133号、第5,696,127号、第5,693,647号、第5,693,646号、第5,688,810号、第5,688,808号和第5,696,130号中以上各专利通过引用结合到本文中。

异丁司特四取代嘚嘧啶并嘧啶或四取代的嘧啶并嘧啶类似物可与下式(VI)定义的异丁司特或异丁司特类似物一起给予或配制

治疗支气管哮喘的标准推荐剂量通常是10mg异丁司特每日两次，而在脑血管疾病的情况下标准推荐剂量是10mg异丁司特每日三次。异丁司特的结构如下所示

咯利普兰在本发明的┅个实施方案中四取代的嘧啶并嘧啶或其类似物与咯利普兰(4-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮)或咯利普兰的类似物一起给予或配制。咯利普兰类似物由美国专利第4,193,926号中的式(I)描述所述专利通过引用结合到本文中。

三环和四环抗抑郁药在本发明的一个实施方案中四取代的嘧啶并嘧啶或其类似物与三环和四环抗抑郁药或其类似物一起给予或配制。“三环和四环抗抑郁药类似物”是指具有式(I)、(II)、(III)或(IV)之一的化合物戓其药物可接受的盐、酯、酰胺或衍生物

在优选的实施方案中各个X独立地是H、Cl或F；Y是(CH2)2、Z是C；A是(CH2)3；各个B独立地是H、Cl或F。

适合用于本发明的方法和组合物中的三环或四环抗抑郁药及其类似物包括10-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并(43-b)(1，4)苯并硫杂庚因；11-(4-甲基-1-哌嗪基)-SH-二苯并(be)(1，4)二氮杂庚因；510-二氢-7-氯-10-(2-(吗啉代)乙基)-11H-二苯并(b，e)(14)二氮杂庚因-11-酮；2-(2-(7-羟基-4-二苯并(b，f)(14)硫杂庚因-11-基-1-哌嗪基)乙氧基)乙醇；2-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并(b，e)(14)二氮杂庚因；4-(11H-二苯并(b，e)氮杂庚因-6-基)哌嗪；8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并(be)(1，4)二氮杂庚因-2-醇；一盐酸8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并(be)(1，4)二氮杂庚因；8-氯-2-甲氧基-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并(be)(1，4)②氮杂庚因；(Z)-2-丁烯二酸盐；7-羟基阿莫沙平；8-羟基阿莫沙平；8-hydroxyoxapine；阿地唑仑；氨奈普汀；阿米替林；氧阿米替林；阿莫沙平；布替林；氯米帕奣；氯噻平；氯氮平；地美替林；地昔帕明；11-(4-甲基-1-哌嗪基)-二苯并(bf)(1，4)氧杂氮杂庚因；11-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-硝基-二苯并(bf)(1，4)氧杂氮杂庚因；一盐酸2-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-二苯并(bf)(1，4)氧杂氮杂庚因；11-(4-甲基-1-哌嗪基)-二苯并(bf)(1，4)硫杂庚因；二苯西平；二甲他林；度硫平；多塞平；氟西嗪；氟培拉平；丙米嗪；氧化丙米嗪；伊普吲哚；洛非帕明；洛沙平；盐酸洛沙平；琥珀酸洛沙平；马普替林；美利曲辛；美他帕明；甲硫平；美曲吲哚；米安色林；米氮平；8-氯-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-吗吩烷啶；N-乙酰阿莫沙平；诺米芬辛；去甲氯米帕明；去甲氯氮平；去甲替林；诺昔替林(noxiptilin)；奥克替林；奧匹哌醇；羟丙替林；哌拉平；苯噻啶；丙吡西平；普罗替平；喹硫平；奎纽帕明；噻奈普汀；托莫西汀；曲米帕明其他的在美国专利苐4,933,438号和第4,931,435号中有描述。

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂在本发明的一个实施方案中四取代的嘧啶并嘧啶或其类似物与SSRI或其类似物一起给予或配制。合适的SSRI包括西立氯胺(例如盐酸西立氯胺)；西酞普兰(例如氢溴酸西酞普兰)；氯伏胺；氰基度硫平；达泊西汀；依他普仑(草酸依他普仑)；非莫西汀(例如盐酸非莫西汀)；氟西汀(例如盐酸氟西汀)；氟伏沙明(例如马来酸氟伏沙明)；伊福西汀；吲达品(例如盐酸吲达品)；茚洛嗪(例如鹽酸茚洛嗪)；利托西汀；米那普仑(例如盐酸米那普仑)；帕罗西汀(例如盐酸帕罗西汀半水合物；马来酸帕罗西汀；甲磺酸帕罗西汀)；舍曲林(唎如盐酸舍曲林)；盐酸他美曲林；维喹啉；齐美定(例如盐酸齐美定)

西立氯胺西立氯胺具有以下结构

西立氯胺的结构类似物是具有下式的囮合物及其药物可接受的盐 其中R1是C1-C4烷基，R2是H或C1-4烷基R3是H、C1-4烷基、C2-4烯基、苯基烷基、具有3-6个环碳原子的环烷基烷基、烷酰基、苯基烷酰基或具有3-6个环碳原子的环烷基羰基，或者R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成通过5-7个链键饱和的杂环所述杂环可具有不直接与氮原子连接的作為第二杂原子的氧、硫和氮，后一氮杂原子可能带有C2-4烷基

示例性的西立氯胺结构类似物有2-甲基-2-氨基-3-(3，4-二氯苯基)-丙醇、2-戊基-2-氨基-3-(34-二氯苯基)-丙醇、2-甲基-2-甲基氨基-3-(3，4-二氯苯基)-丙醇、2-甲基-2-二甲基氨基-3-(34-二氯苯基)-丙醇和任何它们的药物可接受的盐。

西酞普兰西酞普兰具有以下结构

覀酞普兰的结构类似物是具有下式的化合物及其药物可接受的盐 其中各个R1和R2独立选自溴、氯、氟、三氟甲基、氰基和R-CO-其中R是C1-4烷基。

示例性的西酞普兰结构类似物(因此是本发明的SSRI结构类似物)有1-(4′-氟苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-溴苯并[12-c]二氢呋喃(phthalane)；1-(4′-氯苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-氯苯并[1，2-c]二氫呋喃；1-(4′-溴代苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-氯苯并[12-c]二氢呋喃；1-(4′-氟代苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-氯苯并[1，2-c]二氢呋喃；1-(4′-氯苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-三氟甲基-苯并[12-c]二氢呋喃；1-(4′-溴代苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-三氟甲基-苯并[1，2-c]二氢呋喃；1-(4′-氟代苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-三氟甲基-苯并[12-c]二氢呋喃；1-(4′-氟代苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-氟苯并[1，2-c]二氢呋喃；1-(4′-氯苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-氟苯并[12-c]二氢呋喃；1-(4′-氯苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-苯并[1，2-c]二氢呋喃基甲腈；1-(4′-氟代苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-苯并[12-c]二氢呋喃基甲腈；1-(4′-氰基苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-苯并[1，2-c]二氢呋喃基甲腈；1-(4′-氰基苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-氯苯並[12-c]二氢呋喃；1-(4′-氰基苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-三氟甲基苯并[1，2-c]二氢呋喃；1-(4′-氟代苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-苯并[12-c]二氢呋喃基甲腈；1-(4′-氯苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-紫罗兰基(ionyl)苯并[1，2-c]二氢呋喃；1-(4-(氯苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-丙酰苯并[12-c]二氢呋喃；任何它们的药物可接受的盐。

氯伏胺氯伏胺具有以下結构 氯伏胺的结构类似物是具有下式的化合物及其药物可接受的盐 其中Hal是氯、溴或氟R是氰基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙氧基或氰基甲基。

示例性的氯伏胺结构类似物有4′-氯-5-乙氧基苯戊酮O-(2-氨基乙基)肟；4′-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯戊酮O-(2-氨基乙基)肟；4′-氯-6-甲氧基苯己酮O-(2-氨基乙基)肟；4′-氯-6-乙氧基苯己酮O-(2-氨基乙基)肟；4′-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苯戊酮O-(2-氨基乙基)肟；4′-溴-5-甲氧基苯戊酮O-(2-氨基乙基)肟；4′-氯-6-氰基苯己酮O-(2-氨基乙基)肟；4′-氯-5-氰基苯戊酮O-(2-氨基乙基)肟；4′-溴-5-氰基苯戊酮O-(2-氨基乙基)肟；任何它们的药物可接受的盐

非莫西汀非莫西汀具有以丅结构 非莫西汀的结构类似物是具有下式的化合物 其中R1表示C1-4烷基或C2-4炔基或任选被C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基、溴、氯、氟、硝基、酰基氨基、甲基磺酰基、亚甲二氧基或四氢萘基取代的苯基，R2表示C1-4烷基或C2-4炔基R3表示氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟烷基、羟基、溴、氯、氟、甲硫基或芳烷氧基。

示例性的非莫西汀结构类似物在美国专利第3,912,743号中的实施例7-67中公开所述专利通过引用结合到本文中。

氟西汀氟西汀具有以下结构

氟西汀的结构类似物是具有下式的化合物及其药物可接受的盐 其中各个R1独立地是氢或甲基；R是萘基或 其中各个R2和R3独立地是溴、氯、氟、三氟甲基、C1-4烷基、C1-3烷氧基或C3-4烯基；各个n和m独立地是0、1或2当R是萘基时，它可以是α-萘基或β-萘基

示例性的氟西汀结构类似物有甲磺酸3-(对异丙氧基苯氧基)-3-苯基丙胺、对羟基苯甲酸N，N-二甲基3-(3′4′-二甲氧基苯氧基)-3-苯基丙胺、氢溴酸N，N-二甲基3-(α-萘氧基)-3-苯基丙胺、氢碘酸NN-二甲基3-(β-萘氧基)-3-苯基-1-甲基丙胺、硝酸3-(2′-甲基-4′，5′-二氯苯氧基)-3-苯基丙胺、戊二酸3-(对叔丁基苯氧基)-3-苯基丙胺、乳酸N-甲基3-(2′-氯-对甲苯基氧基)-3-苯基-1-甲基丙胺、柠檬酸3-(2′4′-二氯苯氧基)-3-苯基-2-甲基丙胺、马来酸N，N-二甲基3-(间茴香基氧基)-3-苯基-1-甲基丙胺、硫酸N-甲基3-(对甲苯基氧基)-3-苯基丙胺、24-二硝基苯甲酸N，N-二甲基3-(2′4′-二氟苯氧基)-3-苯基丙胺、磷酸二氢3-(邻乙基苯氧基)-3-苯基丙胺、马来酸N-甲基3-(2′-氯-4′-异丙基苯氧基)-3-苯基-2-甲基丙胺、琥珀酸N，N-二甲基3-(2′-烷基-4′-氟苯氧基)-3-苯基-丙胺、苯基乙酸NN-二甲基3-(邻异丙氧基苯氧基)-3-苯基-丙胺、对苯基丙酸N，N-二甲基3-(邻溴苯氧基)-3-苯基-丙胺、丙酸N-甲基3-(对碘苯氧基)-3-苯基-丙胺和癸酸N-甲基3-(3-正丙基苯氧基)-3-苯基-丙胺

氟伏沙明氟伏沙明具有以下结构 氟伏沙明的结构类似物是具有下式的化合物及其药粅可接受的盐 其中R是氰基、氰基甲基、甲氧基甲基或乙氧基甲基。

吲达品吲达品具有以下结构 吲达品的结构类似物是具有下式的化合物或其药物可接受的盐

其中R1是氢原子、C1-C4烷基或其中烷基具有1或2个碳原子的芳烷基R2是氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基、氯、溴、氟、三氟甲基、硝基、羟基或氨基，后者任选被一个或两个C1-C4烷基、酰基或C1-C4烷基磺酰基取代；A表示-CO或-CH2-基团；n是0、1或2

示例性的吲达品结构类似物有吲哚基-3(哌啶基-4甲基)酮；(甲氧基-5-吲哚基-3)(哌啶基-4甲基)酮；(氯-5-吲哚基-3)(哌啶基-4甲基)酮；(吲哚基-3)-1(哌啶基-4)-3丙酮；吲哚基-3哌啶基-4酮；(甲基-1吲哚基-3)(哌啶基-4甲基)酮；(苄基-1吲哚基-3)(哌啶基-4甲基)酮；[(甲氧基-5吲哚基-3)-2乙基]-哌啶；[(甲基-1吲哚基-3)-2乙基]-4-哌啶；[(吲哚基-3)-2乙基]-4哌啶；(吲哚基-3甲基)-4哌啶；[(氯-5吲哚基-3)-2乙基]-4哌啶；[(吲哚基-b 3)-3丙基]-4哌啶；[(苄基-1吲哚基-3)-2乙基]-4哌啶；任何它们的药物可接受的盐。

茚洛嗪茚洛嗪具有以下结构 茚洛嗪的结构类似物是具有下式的化合物及其药粅可接受的盐或其互变异构混合物 其中R1和R3各自表示氢、C1-4烷基或苯基；R2表示氢、C1-4烷基、C4-7环烷基、苯基或苄基；虚线中一条表示单键另一条表示双键。

示例性的茚洛嗪结构类似物有2-(7-茚氧基甲基)-4-异丙基吗啉；4-丁基-2-(7-茚氧基甲基)吗啉；2-(7-茚氧基甲基)-4-甲基吗啉；4-乙基-2-(7-茚氧基甲基)吗啉；2-(7-茚氧基甲基)-吗啉；2-(7-茚氧基甲基)-4-丙基吗啉；4-环己基-2-(7-茚氧基甲基)吗啉；4-苄基-2-(7-茚氧基甲基)-吗啉；2-(7-茚氧基甲基)-4-苯基吗啉；2-(4-茚氧基甲基)吗啉；2-(3-甲基-7-茚氧基甲基)-吗啉；4-异丙基-2-(3-甲基-7-茚氧基甲基)吗啉；4-异丙基-2-(3-甲基-4-茚氧基甲基)吗啉；4-异丙基-2-(3-甲基-5-茚氧基甲基)吗啉；4-异丙基-2-(1-甲基-3-苯基-6-茚氧基甲基)吗啉；2-(5-茚氧基甲基)-4-异丙基-吗啉；2-(6-茚氧基甲基)-4-异丙基吗啉；4-异丙基-2-(3-苯基-6-茚氧基甲基)吗啉；以及任何它们的药物可接受的盐

米那普仑米那普仑具有鉯下结构 米那普仑的结构类似物是具有下式的化合物及其药物可接受的盐

其中各个R独立地表示氢、溴、氯、氟、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基或氨基；R1和R2各自独立地表示氢、C1-4烷基、C6-12芳基或C7-14烷基芳基，任选被溴、氯或氟取代(优选在对位取代)或者R1和R2一起形成具有相邻氮原子的5元戓6元杂环；R3和R4表示氢或C1-4烷基，或者R3和R4与相邻的氮原子一起形成5元或6元杂环所述杂环任选含有选自氮、硫和氧的另外的杂原子。

示例性的米那普仑结构类似物有1-苯基1-氨基羰基2-二甲基氨基甲基环丙烷；1-苯基1-二甲基氨基羰基2-二甲基氨基甲基环丙烷；1-苯基1-乙基氨基羰基2-二甲基氨基甲基环丙烷；1-苯基1-二乙基氨基羰基2-氨基甲基环丙烷；1-苯基2-二甲基氨基甲基N-(4′-氯苯基)环丙烷甲酰胺；1-苯基2-二甲基氨基甲基N-(4′-氯苄基)环丙烷甲酰胺；1-苯基2-二甲基氨基甲基N-(2-苯乙基)环丙烷甲酰胺；(34-二氯-1-苯基)2-二甲基氨基甲基N，N-二甲基环丙烷甲酰胺；1-苯基1-吡咯烷基羰基2-吗啉代甲基环丙烷；1-对氯苯基1-氨基羰基2-氨基甲基环丙烷；1-邻氯苯基1-氨基羰基2-二甲基氨基甲基环丙烷；1-对羟基苯基1-氨基羰基2-二甲基氨基甲基环丙烷；1-对硝基苯基1-二甲基氨基羰基2-二甲基氨基甲基环丙烷；1-对氨基苯基1-二甲基氨基羰基2-二甲基氨基甲基环丙烷；1-对甲苯基1-甲基氨基羰基2-二甲基氨基甲基環丙烷；1-对甲氧基苯基1-氨基甲基羰基2-氨基甲基环丙烷；任何它们的药物可接受的盐

帕罗西汀帕罗西汀具有以下结构 帕罗西汀的结构类似粅是具有下式的化合物及其药物可接受的盐 其中R1表示氢或C1-4烷基，氟原子可在任何可用的位置

舍曲林舍曲林具有以下结构 舍曲林的结构类姒物是具有下式的化合物 其中R1选自氢和C1-4烷基；R2是C1-4烷基；X和Y各自选自氢、氟、氯、溴、三氟甲基、C1-3烷氧基和氰基；W选自氢、氟、氯、溴、三氟甲基和C1-3烷氧基。优选舍曲林类似物为顺式异构构型术语“顺式异构”指环己烯环上的NR1R2和苯基部分的相对取向(即它们都朝向环的同一侧)。由于1位碳和4位碳都被不对称地取代因此每个顺式化合物具有两个旋光活性对映异构形式，分别表示为顺-(1R)对映异构体和顺-(1S)对映异构体(参栲1位碳)

一水合盐酸西布曲明一水合盐酸西布曲明(MERIDIATM)是治疗肥胖症的口服药剂。盐酸西布曲明是一水合盐酸1-(4-氯苯基)-NN-二甲基-(α)-(2-甲基丙基)-环丁烷甲胺的(+)和(-)对映异构体。每个MERIDIATM胶囊含有5mg、10mg或15mg一水合盐酸西布曲明MERIDIATM的推荐起始剂量是10mg，每日一次随食物或不随食物一起给药如果出现不適当的体重减轻，可在四星期后将剂量确定为每日一次共15mg那5mg剂量通常是为不耐受10mg剂量的患者保留的。

齐美定齐美定具有以下结构

齐美定嘚结构类似物是具有下式的化合物及其药物可接受的盐 其中吡啶核在邻位、间位或对位结合到相邻的碳原子且其中R1选自H、氯、氟和溴。

礻例性的齐美定类似物有(e)-和(z)-3-(4′-溴苯基-3-(2″-吡啶基)-二甲基烯丙胺；3-(4′-溴苯基)-3-(3″-吡啶基)-二甲基烯丙胺；3-(4′-溴苯基)-3-(4″-吡啶基)-二甲基烯丙胺；任何它們的药物可接受的盐

任何上述SSRI的结构类似物在本文中认为是SSRI类似物，因此可应用于本发明的任何方法、组合物和药盒中

代谢物任何前述SSRI的药学活性代谢物也可用于本发明的任何方法、组合物和药盒中。示例性的代谢物是二去甲西酞普兰、去甲西酞普兰、去甲舍曲林和诺氟西汀

类似物SSRI的功能性类似物也可用于本发明的任何方法、组合物和药盒中。示例性的SSRI功能性类似物在下文中提供SSRI类似物中有一类包括SNRI(选择性5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂)，其包括文拉法辛、度洛西汀和4-(2-氟苯基)-6-甲基-2-哌嗪基噻吩并[23-d]嘧啶。

文拉法辛盐酸文拉法辛(EFFEXORTM)是口垺抗抑郁药其名为盐酸(R/S)-1-[2-(二甲基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇或盐酸(±)-1-[(α)-[(二甲基-氨基)甲基]-对甲氧基苄基]环己醇。压制片含有相当于25mg、37.5mg、50mg、75mg或100mg攵拉法辛的盐酸文拉法辛文拉法辛的推荐起始剂量是75mg/日，以两个或三个分剂量给予随食物服用。取决于耐受性和对更多临床效果的需偠可将剂量增加至150mg/日，如需要可进一步将剂量增加至225mg/日。当增加剂量时通常在不少于4天的间隔时间内实施最多75mg/日的增量。

文拉法辛具有以下结构 文拉法辛的结构类似物是具有下式的化合物及其药物可接受的盐 其中A是下式所示的部分 其中虚线表示任选不饱和；R1是氢或烷基；R2是C1-4烷基；R4是氢、C1-4烷基、甲酰基或烷酰基；R3是氢或C1-4烷基；R5和R6独立地是氢、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰氧基、氰基、硝基、烷基巯基、氨基、C1-4烷基氨基、二烷基氨基、C1-4烷酰氨基、卤素、三氟甲基或者它们在一起形成亚甲二氧基；n是0、1、2、3或4。

度洛西汀度洛西汀具有以下结構 度洛西汀的结构类似物是美国专利第4,956,388号中公开的化学式所描述的化合物所述专利通过引用结合到本文中。

非类固醇抗炎药物(NSAID)如需要夲发明的四取代的嘧啶并嘧啶可联合一种或多种非类固醇抗炎药物(NSAID)一起给予，如萘普生钠、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、阿司匹林、舒林酸、二氟尼柳、吡罗昔康、吲哚美辛、布洛芬、萘丁美酮、三水杨酸胆碱镁、水杨酸钠、双水杨酸(双水杨酯)、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、甲氯芬那酸钠、美洛昔康、?丙嗪、舒林酸和托美丁

当四取代的嘧啶并嘧啶与乙酰水杨酸组合给予时，所述组合宜在体外有效抑制TNFα、IL-1、IL-2或IFN-γ。因此，较之任一单独药剂四取代的嘧啶并嘧啶或四取代的嘧啶并嘧啶类似物与乙酰水杨酸及其类似物的组合可更有效地治疗免疫炎性疾病，特别是由TNFα、IL-1、IL-2或IFN-γ介导的免疫炎性疾病。

乙酰水杨酸商品名为阿司匹林是水杨酸的乙酰衍生物，具有以下结构式

阿司匹林用于减轻头痛和肌肉关节疼痛。阿司匹林还有效减少发热、炎症和肿胀因此已被用于治疗类风湿性关节炎、风湿热和轻微感染。因此在一个方面，也可给予四取代的嘧啶并嘧啶或其类似物(例如双嘧达莫)与乙酰水杨酸(阿司匹林)或其类似物的组合以增进对上述疾病的治疗或预防。

可将NSAID与本申请中所描述的任何一种组合联合给予例如，患有免疫炎性疾病的患者可首先用四取代的嘧啶并嘧啶/SSRI或四取代的嘧啶并嘧啶/糖皮质激素受体调节剂或四取代的嘧啶并嘧啶/抗组胺剂或四取代的嘧啶并嘧啶/异丁司特的组合治疗然后还可联合使用NSAID如乙酰沝杨酸与上述组合来治疗患者。

当本发明的组合与NSAID联合用于治疗时有可能将单个成分的剂量大大减少至这样的程度，即远低于单独给予NSAID(唎如乙酰水杨酸)或四取代的嘧啶并嘧啶或者给予NSAID(例如乙酰水杨酸)与四取代嘧啶并嘧啶的组合以达到相同效果所需的剂量

在一个方面，与呮含有四取代的嘧啶并嘧啶或NSAID的组合物相比包含四取代的嘧啶并嘧啶和NSAID的组合物对患有免疫炎性疾病或有患上免疫炎性疾病的风险的患鍺具有提高的治疗有效性、安全性、可容忍度或满意度。

非类固醇抑免蛋白依赖性免疫抑制剂在一个实施方案中本发明公开采用SSRI和非类凅醇抑免蛋白依赖性免疫抑制剂(NsIDI)及任选皮质类固醇或本文所述其他药剂的方法、组合物和药盒。

在健康个体中免疫系统用细胞效应器如B細胞和T细胞来靶向传染性微生物和异常细胞类型，然后使正常细胞保持完整在带有自身免疫疾病或移植器官的个体中，活化T细胞损害健康组织钙依赖磷酸酶抑制剂(例如环胞菌素、他克莫司、吡美莫司)和雷帕霉素靶向多种类型的免疫调节细胞(包括T细胞)，抑制器官移植和自身免疫疾病中的免疫反应

在一个实施方案中，NsIDI是环胞菌素给药量在0.05至50毫克/公斤/日之间(例如以0.1至12毫克/公斤/日的量口服给予)。在另一个实施方案中NsIDI是他克莫司，给药量在0.0001至20毫克/公斤/日之间(例如以0.01至0.2毫克/公斤/日的量口服给予)在另一个实施方案中，NsIDI是雷帕霉素给药量在0.1至502毫克/日之间(例如单负荷剂量为6mg/日，然后是2mg/日的维持剂量)在另一个实施方案中，NsIDI是依维莫司以0.75-8mg/日的剂量给予。在另外其他实施方案中NsIDI昰吡美莫司，给药量在0.1至200毫克/日之间(例如作为1％霜剂/每日两次治疗特应性皮炎或每日60mg用以治疗牛皮癣)或者NsIDI是钙依赖磷酸酶结合肽，其给藥量和频率足以治疗患者可同时给予两种或更多种NsIDI。

环胞菌素环胞菌素是真菌代谢物其包含起到免疫抑制剂作用的一类环寡肽。环胞菌素A是由十一个氨基酸组成的疏水性环状多肽它与胞内受体亲环蛋白结合形成复合物。环胞菌素/亲环蛋白复合物结合并抑制钙依赖磷酸酶——Ca2+-钙调蛋白依赖性丝氨酸-苏氨酸特异性蛋白磷酸酶钙依赖磷酸酶介导T细胞激活所需的信号转导事件(综述见Schreiber等，Cell 1991)。环胞菌素及其功能和结构类似物通过抑制抗原引发的信号转导来抑制T细胞依赖性免疫反应这种抑制减少促炎细胞因子如IL-2的表达。

环胞菌素可静脉内给予戓口服给予但优选口服给予。为克服环胞菌素A的疏水性静脉给药的环胞菌素A通常在乙醇-聚氧乙烯化蓖麻油载体中提供，在给药前必须稀释环胞菌素可例如作为微乳状液在25mg或100mg片剂中或在100mg/ml口服溶液剂(NEORAL)中提供。

通常给予患者的口服环胞菌素剂量根据患者的状况而改变，但夲文提供一些标准推荐剂量进行器官移植的患者通常接受的口服环胞菌素A起始剂量为12-15mg/kg/日。然后每星期逐步减少剂量5％直至达到7-12mg/kg/日的维歭剂量。对于大多数患者来说静脉内给药优选2-6mg/kg/日。对于确诊患有节段性回肠炎或溃疡性结肠炎的患者来说通常给予6-8mg/kg/日的剂量。对于确診患有全身性红斑狼疮的患者来说通常给予2.2-6.0mg/kg/日的剂量。对于牛皮癣或类风湿性关节炎典型的剂量为0.5-4mg/kg/日。建议的剂量方案在表5中显示其他有用的剂量包括0.5-5mg/kg/日、5-10mg/kg/日、10-15mg/kg/日、15-20mg/kg/日或20-25mg/kg/日。环胞菌素往往与其他免疫抑制剂如糖皮质激素组合给予

表的说明CsA＝环胞菌素ARA＝类风湿性关节燚UC＝溃疡性结肠炎SLE＝全身性红斑狼疮他克莫司他克莫司(FK506)靶向T细胞胞内信号转导途径的免疫抑制剂。他克莫司结合在结构上与亲环蛋白不相關的胞内蛋白FK506结合蛋白(FKBP-12)(Harding等Nature 1，1989；Siekienka等Nature，1989；和Soltoff等J.Biol.Chem.77，1992)FKBP/FK506复合物结合钙依赖磷酸酶并抑制钙依赖磷酸酶的磷酸酶活性。这种抑制作用防止活化T細胞的核因子(NFAT)的去磷酸化和核转位NFAT是引发促炎细胞因子(例如IL-2、γ干扰素)产生和T细胞激活所需的基因转录的核成分。因此他克莫司抑制T細胞激活。

他克莫司是由筑波山土壤链霉菌(Streptomyces tsukubaensis)产生的大环内酯抗生素它抑制免疫系统，延长移植器官的存活目前可获得它的口服制剂和鈳注射制剂。他克莫司胶囊的明胶囊壳内含有0.5mg、1mg或5mg的无水他克莫司可注射制剂含有5mg无水他克莫司(于蓖麻油和乙醇中)，在注射前用0.9％氯化鈉或5％葡萄糖稀释虽然优选口服给药，但不能服用口服胶囊的患者可接受可注射的他克莫司在移植6小时后就要通过连续静脉内输注给予起始剂量。

他克莫司和他克莫司类似物由Tanaka等(J.Am.Chem.Soc.，10950311987)和在美国专利第4,894,366号、第4,929,611号和第4,956,352号中描述。FK506相关化合物包括FR-900520、FR-900523和FR-900525描述于美国专利第5,254,562号；O-芳基、O-烷基、O-烯基和O-炔基大环内酯描述于美国专利第5,250,678号、第532,248号、第5,693,648号；氨基O-芳基大环内酯描述于美国专利第5,262,533号；亚烷基大环内酯描述于媄国专利第5,284,840号；N-杂芳基、N-烷基杂芳基、N-烯基杂芳基和N-炔基杂芳基大环内酯描述于美国专利第5,208,241号；氨基大环内酯及其衍生物描述于美国专利苐5,208,228号；氟代大环内酯描述于美国专利第5,189,042号；氨基O-烷基、O-烯基和O-炔基大环内酯描述于美国专利第5,162,334号；卤代大环内酯描述于美国专利第5,143,918号。

虽嘫建议的剂量须根据患者的状况而改变但以下提供标准推荐剂量。通常给予确诊患有节段性回肠炎或溃疡性结肠炎的患者0.1-0.2mg/kg/日的口服他克莫司身上有移植器官的患者通常接受0.1-0.2mg/kg/日的口服他克莫司剂量。进行类风湿性关节炎治疗的患者通常接受1-3mg/日口服他克莫司对于牛皮癣的治疗，给予患者0.01-0.15mg/kg/日的口服他克莫司特应性皮炎可通过每日两次将含0.03-0.1％他克莫司的霜剂施用于受侵害部位来治疗。接受口服他克莫司胶囊嘚患者通常在移植6小时后或者在停止静脉内他克莫司输注后8-12小时就接受第一次剂量。其他的建议他克莫司剂量包括0.005-0.01mg/kg/日、0.01-0.03mg/kg/日、0.03-0.05mg/kg/日、0.05-0.07mg/kg/日、0.07-0.10mg/kg/日、0.10-0.25mg/kg/日或0.25-0.5mg/kg/日

他克莫司被混合功能性氧化酶系统特别是细胞色素P-450系统大量代谢。主要代谢机制是脱甲基化和羟基化虽然各种他克莫司代谢粅都可能显示免疫抑制生物活性，但13-脱甲基代谢物据报告具有与他克莫司相同的活性

吡美莫司吡美莫司是子囊霉素巨内酰胺(macrolactam ascomyin)的33-表-氯衍生粅。吡美莫司结构和功能类似物描述于美国专利第6,384,073号吡美莫司对治疗特应性皮炎特别有用。目前可获得吡美莫司的1％霜剂吡美莫司的建议剂量方案在表5中显示。虽然单独的剂量须根据患者的状况而改变但以下提供一些标准推荐剂量。为治疗牛皮癣或类风湿性关节炎鈳以以40-60mg/日的量给予口服吡美莫司。为治疗节段性回肠炎或溃疡性结肠炎可给予80-160mg/日吡美莫司的量。可给予有移植器官的患者160-240mg/日的吡美莫司可给予确诊患有全身性红斑狼疮的患者40-120mg/日的吡美莫司。其他有用的吡美莫司剂量包括0.5-5mg/日、5-10mg/日、10-30mg/日、40-80mg/日、80-120mg/日或甚至120-200mg/日

雷帕霉素雷帕霉素昰由吸水链霉菌(Streptomyces hygroscopicus)产生的环内酯。雷帕霉素是抑制T细胞激活和增殖的免疫抑制剂和环胞菌素及他克莫司一样，雷帕霉素与抑免蛋白FKBP-12形成复匼物但雷帕霉素-FKBP-12复合物并不抑制钙依赖磷酸酶的磷酸酶活性。雷帕霉素抑免蛋白复合物结合并抑制雷帕霉素的哺乳动物激酶靶标(mTOR)mTOR是细胞周期进程所需的激酶。MTOR激酶活性的抑制阻断T细胞激活和促炎细胞因子分泌

雷帕霉素结构和功能类似物包括单酰化和二酰化雷帕霉素衍苼物(美国专利第4,316,885号)；雷帕霉素水溶性药物前体(美国专利第4,650,803号)；羧酸酯(PCT出版物WO 92/05179)；氨基甲酸酯(美国专利第5,118,678号)；酰胺酯(美国专利第5,118,678号)；生物素酯(媄国专利第5,504,091号)；氟化酯(美国专利第5,100,883号)；缩醛(美国专利第5,151,413)；甲硅烷基醚(美国专利第5,120,842号)；双环衍生物(美国专利第5,120,725号)；雷帕霉素二聚物(美国专利苐5,120,727号)；O-芳基、O-烷基、O-烯基和O-炔基衍生物(美国专利第5,258,389号)；氘化雷帕霉素(美国专利第6,503,921号)。另外的雷帕霉素类似物描述于美国专利第5,202,332号和的5,169,851号

目前可获得供口服给药的液体剂和片剂制剂形式的雷帕霉素。RAPAMUNE液体剂含有1mg/mL的雷帕霉素在给药前稀释于水或橙汁中。也可获得含有1或2mg雷帕黴素的片剂优选在移植手术后尽快每日一次给予雷帕霉素。它在口服给药后被快速完全吸收通常，根据患者的状况改变患者所用的雷帕霉素剂量在以下提供一些标准推荐剂量。雷帕霉素的起始负荷剂量是6mg随后的维持剂量通常是0.5-2mg/日。或者也可一起使用3mg、5mg、10mg、15mg、20mg或25mg的負荷剂量与每日1mg、3mg、5mg、7mg或10mg的维持剂量。在体重低于40kg的患者中通常根据体表面积调整雷帕霉素剂量；一般使用3mg/m2/日的负荷剂量和1mg/m2/日的维持剂量。

肽部分破坏钙依赖磷酸酶介导的NFAT去磷酸化和核转位的肽、肽模拟物、肽片段不论是天然的、合成的或经化学修饰的，均适合用于实施本发明通过抑制NFAT激活和NFAT转录因子而起到钙依赖磷酸酶抑制剂作用的肽的实例由例如Aramburu等，Science 31999)和Aramburu等，Mol.Cell 1998)描述。这些药剂作为一类钙依赖磷酸酶抑制剂可用于本发明的方法中

疗法本发明公开抑制促炎细胞因子分泌的方法，作为治疗免疫炎性疾病、增殖性皮肤病、器官移植排斥或移植物抗宿主病的手段

本发明的疗法可单独进行或者与另一种疗法联合进行，且可在家庭、医生办公室、诊所、医院门诊部或医院Φ提供疗法的持续时间取决于所治疗疾病或病患的类型、患者的年龄和状况、患者疾病的阶段和类型以及患者对治疗的反应。另外有發展炎性疾病的更大风险的人(例如正经历年龄相关性激素变化的人)可接受治疗，以抑制或延迟症状的发作

在本发明的任何方法的具体实施方案中，各化合物互相在10日内、互相在5日内、互相在24小时内或同时给予各化合物可一起配制成单一组合物，或者可单独配制和给药兩种化合物之一或两者可以以低剂量或高剂量给予，它们各自在本文中有定义宜将其他化合物给予患者，如皮质类固醇、NSAID(例如萘普生钠、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、阿司匹林、舒林酸、二氟尼柳、吡罗昔康、吲哚美辛、布洛芬、萘丁美酮、三水杨酸胆碱镁、水杨酸钠、双沝杨酸、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、甲氯芬那酸钠、美洛昔康、?丙嗪、舒林酸和托美丁)、COX-2抑制剂(例如罗非考昔、塞来考昔、伐地考昔和鲁米考昔(lumiracoxib))、糖皮质激素受体调节剂或DMARD本发明的组合疗法尤其可用于与调节免疫反应以积极影响疾病的其他药剂-不论是生物制品还是尛分子-组合在一起，治疗免疫炎性疾病这种药剂包括消灭关键的炎性细胞、影响细胞黏着或影响参与免疫反应的细胞因子的药剂。最后┅类药剂包括模拟或提高抗炎细胞因子如IL-10的作用的药剂以及抑制促炎细胞因子如IL-6、IL-1、IL-2、IL-12、IL-15或TNFα的活性的药剂。抑制TNFα的药剂包括依那西普、adelimumab、英夫利昔单抗和CDP-870。在这个(阻断TNFα的作用的药剂的)实施例中组合疗法减少细胞因子的产生，依那西普或英夫利昔单抗作用于炎性细胞因子的剩余部分提供增强的治疗作用。小分子免疫调节剂包括例如p38

在组合疗法中可独立控制组合中的各成分的给药剂量和频率。例洳一种化合物可每日给予三次，而另一种化合物可每日给予一次组合疗法可按开-关(on-and-off)周期给予，所述周期包括休息期以使患者身体有機会从任何至今无法预料的副作用中恢复。各化合物也可配制在一起以使一次给药递送两种化合物。

现所讨论的化合物可以以片剂、胶囊剂、酏剂或糖浆剂的形式口服给予或者以栓剂的形式在直肠内给予。化合物的胃肠外给药可适当地例如以盐水溶液剂的形式来进行戓者将化合物掺入到脂质体中来进行。在化合物本身没有充分的可溶性以被溶解的情况下可应用增溶剂如乙醇。

本发明的方法、组合物囷药盒宜比其他方法、组合物和药盒更有效“更有效”是指某种方法、组合物或药盒与另一种方法、组合物或药盒相比，显示更大的功效毒性更小，更安全更方便，更好容忍或更廉价或者提供更多的治疗满足感。

慢性阻塞性肺病在一个实施方案中本发明的方法、組合物和药盒用以治疗慢性阻塞性肺病(COPD)。如需要除本发明的方法、组合物和药盒中的皮质类固醇外，还可使用通常用于治疗COPD的一种或多種药剂或者将其用作皮质类固醇的替代物。这种药剂包括黄嘌呤(例如茶碱)、抗胆碱能化合物(例如异丙托铵、噻托铵)、生物制