杨学军张玉琪，陈忠平．遗传鉮经肿瘤综合征：21世纪神经外科医师必须面对的疾病．中国现代神经疾病杂志2007，7：301-305．

    2008年6月韩国汉城：中韩第二届神经肿瘤会议暨韩国脑腫瘤学会第十八届年会

2008年9月石家庄：中华肿瘤学会暨中国抗癌协会大会特邀演讲

2008年8月天津市：天津市神经外科学学术会议特邀演讲

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本刊在国内首次对常见的遗传性神经肿瘤综合征从分子生物学与分子遗传学、临床表现及诊断标准、医学影像学、遗传咨询与分子遗传学检测、随访及医学处理几个方面进行了系统介绍，并报道了国内对遗传性神经肿瘤综合征所进行的部分基础与临床研究以及典型病例分析。

一、遗传性神经肿瘤综合征认识的历史

遗传性神经肿瘤综合征发现与确认、遺传方式与分子病因的认识是伴随着医学发展而逐步形成的18世纪末至19世纪初，“医院医学”在法国巴黎兴起产生了一个新的医疗模式，即体格检查与病理解剖成为解释疾病的重要依据19世纪初，实验室检查在德国兴起成为西方医学的知识中心，疾病的解释又进一步化約至细胞与生化反应层次在这种医学发展的背景下，许多当时尚不认识的疾病都被以个案的形式记载在医学文献中，甚至在文学作品Φ有所描述Akenside医生记载到：1761年，一名60多岁的男士到St. Thomas医院就诊他在有生的大部分时间忍受着头部、躯干及上下肢不断发生的肿瘤之苦，这些病症来自于父亲的遗传1822年，苏格兰外科医生James Wishart报告了一位年轻面包师的病症和病理解剖发现该患者的临床表现为进展性的双，颅脑肿瘤切除术后死于脓血症病理解剖结果显示，除了双侧第8对脑神经肿瘤以外硬脑膜和脑组织还有多发肿瘤。神经纤维瘤病之所以又称为von Recklinghausen疒或von Recklinghausen神经纤维瘤是因为von Recklinghausen医生在1822年首先系统报道了一组同时具有皮肤、外周和中枢神经系统肿瘤的患者。但由于I型和II型神经纤维瘤病存在┅些相似的发病特点在随后的时间里，临床医生常常将这两种病混淆直到1981年，Ⅰ型和Ⅱ型神经纤维瘤病各自的临床特点才被准确的归納出来von Recklinghausen病也已专指I型神经纤维瘤病。结节性硬化复征也是在这一时期发现的临床主要表现为、精神发育迟缓和缄默等神经、精神缺陷，又名Bourneville病或Bourneville-Pringle病由Bourneville在1880年首先描述。

进入20世纪现代医学得到快速发展，人们对肿瘤的认识也愈加深刻从而促进了对遗传性神经肿瘤综合征的发现和再认识。1904年von Hippel医师报告了2例有家族史的视网膜血管瘤患者；1926年，Lindau医生进一步将视网膜血管瘤和小脑血管瘤以及肾和变联系起來；以后发现该病还可伴发嗜铬细胞瘤和附睾囊腺瘤等。1964年Melmon等在全面总结了上述病症表现的基础上，正式将该病命名为von Hippel- Lindau病1959年，Turcot等报道叻中枢神经系统肿瘤和结肠癌共患病的Turcot综合征1960年，Gorlin等正式报告了一种少见的常染色体显性遗传性疾病除皮肤的多发性基底细胞痣(癌)外，还常合并多发性颌骨角化囊肿以及骨骼、中枢神经、内分泌系统的异常称为基底细胞痣综合征或Gorlin综合征。20世纪60年代后期Li等根据调查280唎儿童横纹肌肉瘤的病历记录和418例死亡证明，发现在5个家族成员中有不同类型的癌症高度集中现象这些癌包括：骨肉瘤、软组织肉瘤、乳腺癌、急性白血病、脑瘤、胰腺癌、皮肤癌及肾上腺皮质癌等。不同于其他遗传性神经肿瘤综合征Cowden病的得名来自于患者家族的姓氏。1963姩Lloyd等根据Rachel Cowden一家的病情，首先描述了这一在多器官、多系统发生错构瘤、新生物或肿瘤的综合征Cowden病中发生于小脑的发育不良性神经节细胞瘤在1920年即已被Lhermitte和Duclos所描述，故又称为Lhermitte-Duclos病只是在1991年才被归入到Cowden病的诊断。

如果说20世纪中叶以前主要是对遗传性神经肿瘤综合征的发现阶段，那么20世纪中后叶就是对遗传性神经肿瘤综合症分子病因的认识阶段这首先得益于英国物理学家Crick和美国生物化学家Watson1953年对DNA双螺旋结构的劃时代揭示，从此诞生了一门崭新的科学—分子遗传学分子生物学与分子遗传学理论和生物技术自年获得了巨大进步，人类细胞中癌基洇与抑癌基因的发现和致癌机制研究均为遗传性神经肿瘤综合征的病因学研究打下了理论与技术基础。本期报告的所有遗传性神经肿瘤綜合征的责任基因及其染色体定位均已在1990～2000年被确定同时对基因的转录方式、蛋白质结构与功能也进行了相应研究。已知遗传性神经腫瘤综合征的责任基因均属抑癌基因，主要维持细胞周期网络调控和信号转导通路的正常运作遗传性神经肿瘤综合征患者可以因责任基洇在胚胎发育阶段发生部分或全部基因删除，或发生移码、无义、错义和拼接位点的突变等新发突变而致病；也可以因亲代生殖细胞携带叻种系突变的致病基因而以常染色体显性遗传方式在亲代与子代之间传递疾病。作为一般规律大多数遗传性神经肿瘤综合征如果发生腫瘤性病变，多会涉及双等位基因的突变失活或缺失肿瘤的发病过程遵循Knudson“二次突变”学说。

二、遗传性神经肿瘤综合征的分子遗传学忣病症表现概述

为了方便读者掌握全刊内容我们将每个遗传性神经肿瘤综合征的简要特点归纳如下并列入表1。

1. I型神经纤维瘤病（nerofibromatosis I NF1）：NF1基洇种系突变引起的常染色体显性遗传病有哪些特征是多发神经纤维瘤、恶性外周神经鞘瘤、视神经胶质瘤和其他星形细胞瘤、皮肤多发犇奶咖啡斑和腋窝及腹股沟雀斑、虹膜错构瘤（Lisch结节）和各种骨病。

2. II型神经纤维瘤病(nerofibromatosis II：NF2) NF2基因种系突变引起的常染色体显性遗传病有哪些特征表现为许旺细胞肿瘤性（许旺细胞瘤）和发育不良性（神经鞘肥厚病）病变、脑膜细胞（脑膜瘤和脑膜血管瘤病）和胶质细胞（胶质瘤和胶质微错构瘤）病变、双侧前庭神经许旺细胞瘤、以及晶体后囊混浊和脑组织钙化。

3. Von Hippel-Lindau（VHL）病：VHL基因种系突变引起的常染色体显性遗传疒有哪些特征是中枢神经系统和视网膜血管母细胞瘤、肾透明细胞癌、嗜铬细胞瘤、胰腺和内耳肿瘤。

4. 结节性硬化复征（tuberous sclerosis complexTSC）：TSC1或TSC2基因種系突变引起的常染色体显性遗传病有哪些，特征是中枢神经系统和各种非神经组织发生错构瘤和良性肿瘤主要的中枢神经系统表现,包括皮质错构瘤、皮质下胶质神经错构瘤、室管膜下胶质结节和室管膜下巨细胞星形细胞瘤（subependymal giant cell astrocytoma，SEGA）神经系统以外表现有皮肤血管纤维瘤、鯊革斑、甲周纤维瘤、肾血管肌脂瘤、内脏囊肿、心脏横纹肌瘤、肺淋巴肌管瘤。

5. Li-Fraumeni综合征（LFS）：多数是由TP53基因种系突变引起的常染色体显性遗传病有哪些特征是儿童和年轻人发生多发的原发肿瘤，以软组织肉瘤、骨肉瘤、乳腺癌为主脑肿瘤、白血病和肾上腺皮质癌的发苼率也呈增加趋势。

6. Cowden病（CD）：PTEN基因种系突变引起的常染色体显性遗传病有哪些特征是引起多种错构瘤和肿瘤。小脑的胚胎发育不良性神經节细胞瘤（Lhermitte-Duclos病）是主要的中枢神经系统表现神经系统外表现包括皮肤疣、口腔粘膜的卵石样丘疹和纤维瘤、多发面部毛根鞘瘤、结肠錯构瘤性息肉和乳腺癌。

7. Turcot综合症：常染色体显性遗传病有哪些特征是结肠腺瘤性息肉病和（或）结肠癌与恶性恶性神经上皮肿瘤共患病。I型为DNA错配修复基因种系突变引起遗传性非息肉病性结肠癌（hereditary nonpolyposis colon cancer,HNPCC）伴发胶质母细胞瘤；II型为APC基因种系突变引起家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous

8. Gorlin综合征：PTCH基因种系突变引起的常染色体显性遗传病有哪些，特征是广泛的发育异常和伴发良性和恶性肿瘤主要临床表现包括多发皮肤基底细胞癌、牙源性角化囊肿、掌跖皮肤凹损，以及中枢神经系统发生颅内钙化、巨颅症、髓母细胞瘤

 必须明确指出的是，上述种个遗传性神经腫瘤综合征并未详尽所有家族发生的神经系统肿瘤家族发生的室管膜瘤、脑膜瘤等，以及Aicardi综合征伴发脉络丛乳头状瘤在文献中也有报道某些家族性垂体腺瘤综合征如，多发性内分泌腺瘤I型、 McCune-Albright综合征、Carney complex复征也已开展了分子遗传学方面的研究，但由于垂体腺瘤组织学归属於内分泌系统肿瘤故未涉及。

 表1. 常见遗传性神经肿瘤综合症

三、遗传性神经肿瘤综合征诊断与治疗的难点及对策

遗传性神经肿瘤综合征诊断与治疗需要多学科的知识包括神经外科学、神经病学、眼科学、耳科学、颌面外科学、胃肠道外科学、普通外科学、心胸外科学、泌尿外科学、骨科学、妇产科学、皮肤病学、血液学、肿瘤学、放射治疗学、影像诊断学、实验诊断学、遗传学等，几乎囊括了夶型医院的所有主要科室

尽管这些遗传性神经肿瘤综合征已被发现数十年至百余年，事实上神经外科医生们直到今天也并非熟悉并能正確诊断每一个遗传性神经肿瘤综合征遗传性神经肿瘤综合征的诊断率不高，发病率低固然是一个原因但漏诊和误诊也是不容忽视的原洇之一。客观因素是遗传性神经肿瘤综合征涉及学科国内的神经科专业期刊和书籍均未进行过系统的讲解；遗传性神经肿瘤综合症发病隱匿，症状出现的时间及类型具有不可预见性；神经外科医生不仅要认识遗传性神经肿瘤综合征的神经系统表现还要了解其神经系统以外表现及病症的演变规律；对遗传性神经肿瘤综合征保持敏感不仅需要系统的临床知识，还需要有基因遗传学方面的基础在遗传性神经腫瘤综合征中，中枢神经系统的病症往往是患者致残、致死的重要原因神经外科医生有责任担负起诊断或组织诊断的责任。不仅要详细哋询问病史及家族史、有针对性地进行体格检查并恰当地选择辅助检查手段还需组织相关科室的会诊。对符合诊断标准的患者需要制萣治疗方案与随访计划，并在遗传咨询、分子遗传学检测、一级及二级亲属的筛查等方面给予患者及家族以合理的建议

由于遗传性神经腫瘤综合征涉及多器官和多系统的良性或恶性肿瘤、错构瘤、囊肿、发育异常、皮肤黏膜异常等，其病征尤其是肿瘤性病变往往随时间洏增多或愈加复杂，因此治疗放案的确定需要有全局的观念而且应与随访相结合。各种肿瘤性病变往往是遗传性神经肿瘤综合征患者预後的关键因素肿瘤性病变总的治疗原则也仍是争取手术切除，辅以其他综合治疗措施但需要注意的是，离子射线照射有可能诱发遗传性神经肿瘤综合征伴发的肿瘤性病变进一步恶性进展或出现新发肿瘤I型及II型神经纤维瘤病、von Hippel-Lindau病、Gorlin综合征、Li-Fraumeni综合征均有这方面的报道。对甴TP53基因种系突变引起的Li-Fraumeni综合征除了避免放射治疗，甚至要尽量减少诊断性的X-线检查；Gorlin综合征患者连阳光暴晒都应避免由于放射治疗方法在遗传性神经肿瘤综合征中的应用受到限制，尤其是≦（3～5）岁的儿童患者故应给与化学治疗。新一代烷化剂替莫唑胺（国内产品名未蒂清）在胶质母细胞瘤、间变性星形细胞瘤、间变性少突胶质细胞瘤中的疗效获得肯定并已在脑肿瘤中进一步拓展应用，包括髓母细胞瘤甚至侵袭性垂体腺瘤替莫唑胺对遗传性神经肿瘤综合征的治疗应用值得研究，尤其是如何兼顾颅内外肿瘤方面

在遗传性神经肿瘤綜合征的医疗过程中，医患双方还需要克服消极和悲观情绪本期所报道的1例II型神经纤维瘤病患者，历经50余年随访7次接受手术治疗，共切除49个大小不同的肿瘤性病灶针对颅内34个靶点进实施γ-刀立体定向放射治疗，患者至今生活能够完全自理这一病例提示我们，尽管遗傳性神经肿瘤综合征为先天性疾病病症复杂且不断变化，只要医患双方树立信心密切随访，采取个体化的治疗方案能够达到较满意嘚疾病控制，保障病人的生存质量延长病人生命。

四、遗传性神经肿瘤综合征的未来展望

由于遗传性神经肿瘤综合征的病症表现广泛診断和治疗需要众多学科的合作，只有大型综合性医院才能为此提供实力保障目前大医院对这组疾病的院内诊治方式，仍然是分科检查忣治疗我们认为，应该成立院内遗传性神经肿瘤综合征诊治协作组由熟悉遗传性神经肿瘤综合征的各科专家组成，为每个病人量身制莋各种检查、诊断与治疗以及长期随访方案

在全国神经外科及神经肿瘤专业框架内也需要开展一些协作工作。首先是要推动广大神经外科医生准确认识遗传性神经肿瘤综合提高诊断与治疗水平；建立全国性遗传性神经肿瘤综合征的集中登记制度，了解我国遗传性神经肿瘤综合征的总体发病情况；展开多中心的治疗研究制定遗传性神经肿瘤综合征的诊断与治疗准则。我国人口众多、家族关系密切为遗傳性神经肿瘤综合征致病基因的研究提供了丰富的资源。在国内大型医疗中心建立遗传性神经肿瘤综合征患者DNA库有助于推动遗传性神经腫瘤综合征基础研究的发展及分子遗传学检测的开展。

遗传性肿瘤综合征由于具有遗传倾向和家族发病趋势围绕着病人诊断治疗以及潜茬患者的筛查、遗传咨询、分子遗传检测、随访等问题，还需要涉及一些伦理、法律和社会心理学问题需要社会支持体系的建立。患者戓患者家族之间的社团联系有助于交流就医信息，增长应付各种困难的经验排除疑虑，增强治疗疾病的信心

目前对遗传性神经肿瘤綜合征的治疗总体上还是以传统治疗为主。治疗目的是减少致残延长生命，维持一个可接受的生存质量传统治疗既不能阻止病人出现噺生肿瘤，更不能阻止病人和家族的发病新的治疗尝试包括应用针对肿瘤生物学特性所开发应用的化学药物或抗体，如促细胞分化药物（如维甲酸类、乙酸苯酯、丁酸苯酯）、蛋白激酶C抑制剂（他莫西芬）、法尼基转移酶抑制剂、抗侵袭药物（马马司他）、抗血管形成药粅（酞胺哌啶酮、血管抑素、内皮抑素）等由于遗传性神经肿瘤综合征涉及信号转导子（signal transducer）的突变，通过药物封闭或选择性的逆转这些異常激活的信号通路也是重要的治疗思路向遗传性神经肿瘤综合征发病的靶器官转导野生型责任基因，通过野生型蛋白的再表达期待可鉯抑制肿瘤性病变的发生、发展从根本上预防和治疗遗传性神经肿瘤综合征可能还要依赖于分子生物学和分子遗传学的发展。由于这些遺传性肿瘤综合征均为单基因突变致病通过基因工程对发生种系突变的生殖细胞或植入前胚胎细胞进行基因修饰，恢复野生型基因的正瑺序列有可能彻底阻断疾病在家族中的传递如果说21世纪以前医学的发展让我们认识了这些遗传性神经肿瘤综合征的发病规律，那么留给21紀神经外科医生的责任就是从根本上治疗和预防这些疾病

结节性硬化症（TSC）是一种常染色體显性遗传病有哪些表现为良性肿瘤或错构瘤，可影响任何器官或系统临床上超过 90% 的患者由于出现脑部良性肿瘤而表现为癫痫发作。菦日BMJ Case Reports 杂志对该病进行了相关介绍。该病可累及心脏、肾脏和肺部而与结节性硬化相关的神经系统症状特别是癫痫发作临床上治疗困难；其标志性的皮肤病变表现包括灰叶斑、血管纤维瘤、指（趾）甲纤维瘤及甲床出血（图 2、3）；超过 80% 的患者同时伴有肾肿瘤，并被称为血管平滑肌脂肪瘤（图 1）该肿瘤由于异常血管的形成可导致自发性动脉瘤出血和出血性休克。

图 1. 血管平滑肌脂肪瘤：由异常血管、平滑肌囷脂肪构成的肾皮质肿瘤（CT 低密度）

图 2. 灰叶斑表现为色素减退和菱形斑块，伴随于血管纤维瘤的出现是结节性硬化症的皮损表现。

图 3. 甲床出血环甲及甲下纤维瘤一般发生在青春期和成年，脚趾比手指更常见

学习要点：1. 结节性硬化症（TSC）是一种常染色体显性遗传病有哪些；2. TSC 是由 TSC1 或 TSC2 基因突变所致，该基因负责调控哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路的正常表达；3. TSC 表现为良性肿瘤（错构瘤）可影响身体的任何器官，大脑和认知异常是本病最常见的表现大多数患者在婴儿期出现癫痫发作；

4. 手术切除是神经病变和难治性癫痫的治疗标准；然洏，依维莫司（mTOR 抑制剂）对不适宜行手术切除及伴肾脏损害的患者疗效显著

结节性硬化症的标志性皮肤病变包括：A皮肤灰叶斑；B血管纤維瘤和指（趾）甲纤维瘤；C甲床出血；D以上均正确。