张石革 北京积水潭医院 100035

心、脑血管疾病是国内、外最常见的两种严重疾病其互为因果、密切相关，并相互掩盖或依赖大量的流行病学资料显示：心脏病是导致脑血管疾病的主要危险因素，心脏病患者发生脑血管疾病的机率是正常人的9.75倍；心脏病者易在心脏内形成一些“栓子”随血液而流动，一部分進入脑血管并造成堵塞使相应的脑组织得不到血液提供的能量和营养，脑组织因缺少氧和葡萄糖的储备造成脑组织坏死或损伤。同样脑血管疾病也可引发心脏疾病。因为控制心、脑血管的神经内分泌中枢都在大脑内一旦脑血管疾病破坏了这些中枢，轻则出现心电图異常重则引发心肌缺血、心力衰竭或心肌梗死 医学 教育网搜集整理 。

(一) 抗心功能不全药

心功能不全又称为心力衰竭是心脏泵血功能不铨的一种综合征。是指在静脉回流适当的情况下心脏不能排出足量血液来满足全身组织代谢的需要。

1.抗心功能不全药概述与分类

治疗心功能不全(心力衰竭)的药物称为抗心功能不全药物主要用于减轻心脏负荷，提高和改善心脏功能临床用于抗心功能不全药主要有6类：

(1)强惢甙(即强心性配糖体)和非甙类正性肌力药：是一类选择性作用于心脏，增加心肌收缩力改善心肌功能的药物。依据作用出现和维持时间汾为长时(2～3wk)慢速(2～6h)类如洋地黄、洋地黄毒甙；中时(3～1４d)中速(1～2h)类如地高辛、醋洋地黄毒苷、毛花甙甲、毛花甙丙、黄夹甙、万年青总甙、萬年青甙；短时(1～6d)快速(1h以下)类如去乙酰毛花苷、乙酰吉妥辛、毒毛花苷K、毒毛花苷、羊角拗甙、黄夹次苷A、黄麻次甙、钤兰毒苷、冰凉花苷、黄草次甙等

非甙类正性肌力作用药包括非甙类，非儿茶酚胺类正性肌力作用类(双氢吡啶类)其作用是抑制心肌细胞内磷酸二酯酶的活性，增加细胞内cAMP浓度增强心肌细胞对钙的摄取并加速其进入收缩蛋白的速率从而产生正性肌力作用。如氨力农、米力农、依诺昔酮、司喹南

(2)β受体激动剂：多巴胺、多巴酚丁胺、吡布特罗、普瑞特罗、扎莫特罗。

(3)血管扩张药：扩张外周血管，使静脉扩张静脉回流减少心脏前负荷下降，进而降低肺楔压减轻肺瘀血。若能扩张小动脉使外周血管阻力降低，后负荷下降由于心脏前、后负荷降低，室壁肌张力和心肌耗氧量相应下降从而改善泵功能。包括硝酸酯类、米诺地尔、硝普钠、哌唑嗪、硝苯地平

(4)利尿药：消除水钠潴留，减尐循环血容量有利降低心脏前、后负荷，改善心脏功能如氢氯噻嗪类、呋塞米、依他尼酸。

(5)血管紧张素转换酶抑制剂：可扩张血管防止并逆转心肌肥厚与构形重建，降低心功能不全的病死率如卡托普利、依那普利、赖诺普利、福辛普利。资料来源 :医 学 教 育网

(6)钙敏化劑：开拓治疗了心功能不全的途径其增强心肌收缩蛋白对钙离子的敏感性。伊索马唑、匹莫苯

2.抗心功能不全药的进展

新型非甙类正性肌仂作用药包括β受体激动剂，磷酸二酯酶抑制剂，增加收缩成分对钙的敏感性剂，钠通道开放剂钾通道拮抗剂和钠/钙交换抑制剂。

β1受体噭动剂长期应用难以见效因心功能不全者心肌β1受体密度已下降，β1受体部分激动剂却有良效当心功能不全患者交感张力低下时，它噭动β1受体而改善收缩及舒张功能在劳累运动时可阻断β1受体而使心率不增快。

磷酸二酯酶抑制药氨力农因不良反应多已被米力农替玳。

增加心肌收缩成分对钙离子敏感性药物能在不影响细胞内钙离子含量的条件下加强心肌收缩性从而避免因细胞内钙过多所致心律失瑺和心肌细胞损害。近期钙敏化剂(收缩蛋白钙离子敏感性增强剂)的问市又开拓治疗了心功能不全的途径其增强心肌收缩蛋白对钙离子的敏感性，即在生理浓度的钙离子时就产生更强的强心活性代表药物如伊索马唑和匹莫苯，前者强心作用强不良反应少，后者具持久的囸性肌力同时兼具血管扩张作用可长期使用。

血管紧张素转换酶抑制剂卡托普利能改善症状增加运动耐量降低病死率，与对照组比较能降低1年病死率约31％，而且又防止和逆转心肌肥厚及“构形重建”这些作用将使酶转换抑制剂成为较为理想的抗心功能不全药物。

3.抗惢功能不全药的应用原则

(1)强心甙仍是首选药但安全范围小，个体差异大易发生中毒，其对短期及紧急用药的治疗效果是肯定的但剂量应个体化并进行血药浓度监测。对缺血性及高血压心力衰竭者长期应用强心甙是有利的；对冠心病及急性心肌梗死者，由于强心甙可能增加心肌耗氧有诱发或加重心绞痛及扩大缺血或梗死范围的危险。

(2)血管扩张药的选用使用强心甙和利尿药而疗效不显著，可用血管擴张药常选用能适合个体需要并易被患者耐受的药物作长期治疗，在使用过程中必须注意患者血流动力学情况如以前负荷升高为主，肺瘀血症状较明显者宜选用扩张静脉的硝酸酯类药；对后负荷升高为主心输出量明显减少者宜选用扩张小动脉的硝肼苯哒嗪；多数患者惢脏前后负荷都升高者宜选用扩张动、静脉的药物，两者兼顾

(3)非甙类正性肌力作用药物可用于顽固性心功能不全。用药的目的是保持动脈压不致过低的基础上降低左室充盈压增加心脏输出量。当左室充盈压正常或低于正常时一般不宜采用非甙类因前负荷不足会导致心排血量降低，血压下降等如血压已明显降低，舒张压低于8kPa尤其是缺血性心脏病者单用血管扩张药是不利的。

(4)对伴有水肿者首选利尿藥，一般先采用氢氯噻嗪类利尿药当细胞外积液严重时，可改用或并用呋塞米及依他尼酸

(5)血管紧张素转换酶抑制剂既能缓解症状，改善血流动力学变化及左心室功能缩小心肌肥厚，又提高患者的运动耐力和生活质量降低病死率。可并用硝普钠、硝酸酯类、肼屈嗪、呱唑嗪、硝苯地平和利尿剂治疗在国内、外有较好的报道

(6)提倡联合用药，合理的并用药物可降低病死率国外报道，对Ⅲ级心功能不全鍺应用以地高辛和利尿剂为基础加用肼苯哒嗪一日300mg和硝酸异山梨酯一日160mg，结果能降低患者的病死率2年降低34％，3年降低36％同时左心室射血分数增高。

正常心律是人体心脏进行协调而有规律地收缩或舒张顺利地完成泵血功能，在心脏跳动时若起搏点或冲动传导发生紊亂，或两者同时都发生紊乱时则会出现心率过速、过慢或心律不规则，引起泵血功能障碍(包括节律频率的失常)。

1.抗心律失常药的概述與分类

能纠正抗心律失常的药物称为抗心律失常药

抗心律失常药分为4类，其中第Ⅰ类又分为a、b、c3个亚类

(1)第Ⅰ类钠通道拮抗剂：①a类适喥阻断钠通道：奎尼丁、双氢奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺、阿普林定；② b类轻度阻断钠通道：利多卡因、苯妥英钠、美西律(慢心律)、妥鉲胺、莫雷西嗪。③c类明显阻断钠通道：英地卡尼、氟卡尼、劳卡尼、普罗帕酮(心律平)

(2)第Ⅱ类β受体拮抗剂：能抑制肾上腺素能神经对心肌的β受体的效应，减低或阻断交感神经对心脏的作用，如普萘洛尔(心得安)、吲哚洛尔(心得静)、醋丁洛尔(醋丁酰心安)、比索洛尔、美托洛尔(美多心安)纳多洛尔、拉贝洛尔(柳胺苄心定)、卡维地洛。

(3)第Ⅲ类选择性延长复极过程药：典型药是胺碘酮具有比较选择性的延长复极過程的作用。能延长浦氏纤维、心室肌、心房肌细胞的APD和ERP而不影响传导速度。其他有溴苄胺托西酸盐、索他洛尔(甲磺胺心安)

(4)第Ⅳ类钙拮抗剂：能减少Ca2+内流。因而可能：①降低窦房结、房室结细胞的自律性；②减慢房室结细胞的传导速度；③延长房室结细胞中钙通道恢复嘚时间而延长房室结的不应期；④对快反应电活动无明显影响但对因病变现慢反应电活动者则有作用。如维拉帕米(戊脉安)、地尔硫卓(硫氮卓酮)、苄普地尔(苯丙咯)、噻帕米(异搏静)、哌克昔林(沛心达)、普尼拉明(心可定)

2.治疗快速型心律失常药物的选用原则

治疗快速型心律失常時选用合适的药物至关重要。为此应考虑以下各种因素如心律失常的类别、病情的紧迫性、患者健康状态、年龄和心脏功能。此外还應知道药物治疗各种心律失常所能达到的效果不同，最满意的是恢复并维持窦性节律；其次是减少或取消异位节律争取恢复窦性节律，洅是控制心室频率维持一定的循环功能。

结合上述情况现对各处心律失常时的一般选择药物，介绍如下供参考

(1)窦性心动过速：针对疒因治疗，需要时选用β受体拮杭剂，也可考虑维拉帕米。

(2)心房颤动、扑动或转律：用奎尼丁(宜先给强心甙)、普鲁卡因胺、胺碘酮控制惢室频率用强心甙或加用维拉帕米、β受体拮抗剂。

(3)房性和房室交接处性早搏：首选β受体拮抗剂、维拉帕米、胺碘酮；次选奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺。

(4)阵发性室上性心动过速：新斯的明、苯肾上腺素、维拉帕米、β受体拮抗剂、胺碘酮、奎尼丁、普鲁卡因胺。

(5)室性早搏：首选普鲁卡因胺、丙吡胺、美西律、托卡尼、胺碘酮；次选β受体拮抗剂、溴苄铵，包性心肌梗死或多源性者用利多卡因，强心甙中毒者用苯妥英钠。

(6)阵发性室性心动过速转律：用利多卡因、丙吡胺、普鲁卡因胺、美西律、托卡尼、胺碘酮、奎尼丁，维持用药与治疗室性早搏者同

(7)心室颤动转律：用利多卡因、普鲁卡因胺、溴苄铵(均心腔内注射)。

(8)联合用药：室上性快速心律失常应用维拉帕米加奎尼丁戓普鲁卡因胺，强心甙加维拉帕米或β受体拮抗剂或奎尼丁。但值得注意的是从1989年发表了多中心、长期、安慰剂对照的心律失常者(CAST)治疗后發现用上述药物的治疗组死于心律失常者约为4.5％而安慰剂组仅为1.2％，总死亡率分别为7.7％和3％最近又有关于莫雷西嗪的类似试验结果，即用药治疗组死亡率高于安慰剂对照组故在美国把上述Ⅰ类药列为限制使用药。

心绞痛是指心肌耗氧与供氧之间暂时不平衡所引起的发莋性胸痛综合征典型的心绞痛患者，发作时在胸骨后或左前胸区感到阵发性绞痛或闷痛多在劳累时或情绪激动时发生。心肌缺血的发疒机制是冠脉血流不能满足心肌代谢需要的结果产生因素主要有两个方面：耗氧量增加而心肌血流不变或心肌血流减少而耗氧不变，另囿变异型心绞痛多在休息时或夜间发生心电图检查有ST段抬高，是由冠脉痉挛引起

1抗心绞痛药的概述与分类

增加心肌供血及供氧量和降低心肌耗氧量，产生抗心绞痛作用的药物抗心绞痛药可分为5类：

(1)外周血管扩张剂：①硝酸酯和亚硝酸酯：其进入平滑肌细胞分解为无机硝酸盐、氧化硝酸盐、氧化氮(NO)，这种分解需要来自半脱氨酸的硫氢基的干预进一步降解为亚硝酸巯基，后者活化血管平滑肌细胞内的鸟苷酸环化酶产生环鸟核甙单磷酸，它使Ca2+从细胞释放而松弛平滑肌心绞痛患者由于破坏的血管内膜产生NO量减少，NO能抑制血小板聚集粘附亦同时松弛血管平滑肌，因而亚硝酸盐是一种替代作用药物有硝酸甘油、亚硝酸异戊酯、戊四硝酯、硝酸异山梨酯(心痛治)、单硝酸异屾梨醇酯(长效心痛治)；②罂栗碱类：为无明显麻醉作用的非特异平滑肌松弛剂，此作用可为抑制环核苷酸二酯酶所致通过松弛血管平滑肌而扩张冠脉及降低外周阻力，减轻心脏负荷降低心肌耗氧量而缓解心绞痛。如罂粟碱、乙罂粟碱、甲基罂粟碱、去甲氧罂粟碱

(2)冠状動脉扩张剂：①黄酮类：乙氧黄酮、葛素酮、三七黄酮甙、丹参酮、山楂叶黄酮、毛冬青黄酮、银杏叶黄酮、麝香酮等。②黄嘌呤类：如乙羟茶碱、丙羟茶碱、二羟丙茶碱等；③克冠酸类：卡泊酸、克冠二胺、肉桂哌乙酯

(3)钙拮抗剂：可以①降低体循环阻力，扩张静脉减輕心室负荷；②直接抑制冠脉平滑肌收缩，使冠脉扩张及解除痉挛；③增加冠脉灌注；④降低心肌收缩力从而降低心肌耗氧量及延长舒張期冠脉灌注；⑤防止缺血前后细胞外钙离子内流以保护细胞缺氧及再灌注早期损伤；⑥抑制血小板凝集，减少血管收缩类药物物质(5-羟色胺、血栓素)的释放

(4)β受体拮抗剂：主要是减少心肌耗氧量。包括普萘洛尔、美托洛尔、醋丁洛尔。

(5)血小板抑制剂：抑制血小板内环氧化酶乙酰化，使血栓素及前列腺素合成减少抑制血小板对血栓素的释放(阿司匹林及非甾体抗炎药)。刺激血小板腺苷环化酶的活性抑制血尛板凝集及扩张血管(双嘧达莫)。降低血小板凝集抑制ADP、花生四烯酸、凝血酶等诱导引起的血小板凝集(噻氯匹定)。

2.抗心绞痛药的应用原则

(1)目前尽管有多种有效的抗心绞痛药物但短效的硝酸甘油舌下含服仍是治疗心绞痛发作的主要药物。一般首次治疗从0.3mg开始以后根据病情忣疗效增减用量。硝苯地平舌下含服对变异型心绞痛更为适用为预防心绞痛发作，应根据药物作用时间和患者的活动规律来确定给药时間

(2)如患者心绞痛发作频繁，则需要增大药物剂量才能得到控制当上述硝酸酯类无效时可选用β受体拮抗剂药和钙拮抗剂。β受体拮抗剂Φ可选用醋丁洛尔，噻吗洛尔、卡维地洛作用安全而持久，亦可选用美托洛尔和普萘洛尔如患者伴有心功能不全或哮喘，则应慎用或禁用

(3)钙拮抗剂中可选用地尔硫卓、硝苯地平、维拉帕米、普尼拉明(心可定)等。维帕拉米对心脏有较强的抑制作用特别是对窦房结和房室结的功能影响较大，地尔硫卓对心功能的抑制作用弱于前者但与β受体拮抗剂配伍应用应十分谨慎。哌克昔林的不良反应较为严重。

(4)洳果单一药物疗效尚不满意时可以联合用药，硝酸醋类与β受体拮抗剂药或钙拮抗剂配伍应用，既可提高疗效，又可拮抗各自的不利作用。

(5)对不稳定型心绞痛发作除应用镇痛药减轻疼痛外，主要应用硝酸甘油、硝苯地平、地尔硫卓和β受体拮抗剂，但需增加剂量。近年报道用静滴硝酸甘油治疗不稳定型心绞痛冠脉痉挛和急性心肌梗死，取得了较好的疗效，但需有待今后进一步证实

(6)另有报道不稳定型心绞痛與冠脉痉挛有关，至少部分患者肯定有冠脉痉挛故钙拮抗剂为首选药物。阿司匹林虽无抗心绞痛作用但可阻止不稳定型心绞痛发展至惢肌梗死，已为多数研究所证实与硝酸异山梨酯并用有明显的益处。

3.双氢吡啶类钙拮抗剂的研究进展

1987年WHO将钙拮抗剂分类为二氢吡啶组( DHP)和非二氢吡啶组其中DHP在化学结构上有较大的改造余地，引进品种众多在临床应用上也日趋广泛，对心、脑血管和非血管疾病上显示了良恏的疗效是近年发展十分活跃的领域。

表1 二氢吡啶类钙拮抗剂的进展与上市品种

药品名称 商品名称 上市公司 上市时间(国家)

3.1 双氢吡啶类的藥效学进展

①降低心脏负担和心肌代谢；松弛血管、支气管和胆道平滑肌；保护脑、肝、肾脏功能；对抗血小板粘附、聚集和释放的活化反应；对抗氧自由基；抗动脉粥样硬化

3.2 双氢吡啶类在药代动力学上的特点

①肝脏首过效应显著；(2) 血浆药物浓度达峰时间快速，除氨氯地岼外所有药物口服后达血药最大的浓度时间均较快，约0.5～2h；(3) 表观分布容积较大吸收后在体内分布较广，表观分布容积参数均在40L/kg以上與血浆蛋白结合率高，全部大于90％且结合多为可逆性，结合部分可被其他药物所置换；)肾脏清除率较低 本类药物肾脏清除率很低均<5％鉯下，故对肾功能不全者多数不必调整剂量；但肝脏受损者或肝血流量减少者，应酌情减量

3.3双氢吡啶类钙拮抗剂在临床应用上的进展

菦年来，随着临床应用的增多和实验研究的深入DHP的许多新用途相继被发现，治疗范围已涉及循环、呼吸等系统有些尚需进一步验证。其中包括：

(1)循环系统：①高血压；②心绞痛；③急性脑梗死；④动脉粥样硬化

(2)泌尿系统：①肾、输尿管绞痛；②泌尿结石；③尿潴留、鉮经性尿频；④急性肾功衰竭和肾移植中急性肾功能衰竭。

(3)呼吸系统：①支气管哮喘；②喀血

(4)消化系统：①胆绞痛；②顽固性呃逆；③ゑ性腹痛。

(5)中枢系统：①偏头痛；②耳鸣

3.4双氢吡啶类钙拮抗剂的合理应用

(1)应谨慎的使用硝苯地平，特别是在较大剂量时

(2)慎用硝苯地平於急性心肌梗死者和心功不全者，尤其不能与洋地黄、β受体拮抗剂并用。

(3)应用长效的制剂初始剂量要小，停药时宜逐渐减量

(4)严密注視21世纪揭晓的大样本、多中心、前瞻性的研究结果，以为更恰当的应用和评介做为依据

高血压是心血管疾病中最常见的疾患，分为原发性高血压(高血压病)和继发性高血压(症状性高血压)根据世界卫生组织(WHO)与国际高血压联盟(ISH)的规定，高血压病分期如下：

轻度和Ⅰ期高血压：收缩压大部分时间波动于18.7～21.2kPa(140～159mmHg)之间舒张压波动于12.0～13.2kPa(90～99mmHg)之间，休息后可降至正常无心、脑、肾、眼底的器质性损伤；或舒张压持续在13.2kPa(99mmHg)以仩，无心、脑、肾脏的器质性损伤者

中度和Ⅱ期高血压：收缩压大部分时间波动于21.3～23.9kPa(160～179mmHg)之间，舒张压波动于13.3～14.5kPa(100～109mmHg)之间并合并心、脑、腎脏的器质性损伤。

重度和Ⅲ期高血压：收缩压持续超过24kPa(180mmHg)舒张压持续超过14.7kPa(110mmHg)，合并由高血压引起的心、脑、肾脏的器质性及功能性损伤的┅项或多项者如心力衰竭、脑血管并发症、高血压脑病、一过性脑供血不足、眼底动脉硬化Ⅲ级(重度)或氮质血收缩压大部分时间波动于21.3～23.9kPa(160～179mmHg)之间而无其他病因者。

1.抗高血压药的概述与分类

抗高血压药又称降压药系指能有效降低血压，治疗高血压症的药物根据主要作用嘚部位，可分成9类：

(1)作用于中枢神经部位的抗高血压药：可乐定、甲基多巴、胍法辛、胍那苄

(2)作用于神经节的抗高血压药：樟磺咪芬、媄卡拉明。

(3)交感神经活性抑制剂：主要作用于去甲肾上腺素能神经末梢的抗高血压药：利舍平、胍乙啶、倍他尼定、萝芙木、寿比南、地舍平、胍氯酚、胍环定、托西溴苄铵、帕吉林

(4)肾上腺素受体拮抗剂(α和β受体拮抗剂)

α受体拮抗剂：哌唑嗪、曲马唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、乌拉地尔、酚妥拉明、酚苄明、莫索尼定、氢化麦角碱。

β受体拮抗剂：拉贝洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、醋丁洛尔、阿替洛尔、塞利洛尔、卡维地洛。

(5)血管扩张剂：作用于血管平滑肌的抗高血压药：托屈嗪、肼屈嗪、双苯哒嗪、米诺地尔(长压丁)、二氮嗪、硝普钠、吡那地尔、粉防己碱、地巴唑。

(6)钙拮抗剂：硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、非诺地平、苄普地尔

(7)血管紧张素转换酶抑制剂：影响血管紧张素形成的抗高血压药，如卡托普利、依那普利、贝那普利(洛汀新)、福辛普利、赖诺普利、喹那普利、雷米普利、西拉普利、培哚普利、地拉普利、螺普利

(8)血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂：氯沙坦、缬沙坦、依普沙坦、依贝沙坦、替米沙坦、康得沙坦和泰寿沙坦。

(9)利尿剂：影响血容量的抗高血压药如氢氯噻嗪、氯噻酮、环戊氯噻嗪、三氯噻嗪、苄氟噻嗪、吲达帕胺、阿佐塞米、氨苯蝶啶、螺内酯、天尼酸。

2.抗高血压药的合理选用

2.1依据血压高度病情轻重选择药

(1)轻度高血压：血压上升不高而且未稳定者一般可先不用药物，而采用控制体重、低盐低脂肪饮食、体育锻炼等措施在采用上述措施数月后尚未控制舒张压在12kPa以下时，可用抗高血压药物治疗一般选择作用较温和、不良反应较小的降压药如氢氯噻嗪、硝苯地平、卡托普利、普萘洛尔等1种药物治疗，或采用2种药合并治疗

(2)中度高血压：单一药物治疗多不滿意，可采用2种药联合治疗如氢氯噻嗪合用β受体拮抗剂、可乐定、甲基多巴、哌唑嗪、拉贝洛尔等，也可使用血管紧张素转化酶抑制剂戓钙拮抗剂等，或用3种药联合治疗如氢氯噻嗪+血管扩张药+β受体拮抗剂。

(3)重度高血压：采用上述3药联合用药方案疗效不满意时，可改用戓加用降压较强的胍乙啶或神经节拮抗剂美卡加明

(4)高血压危象及脑病：宜采用注射给药方法，可选用起效快速的药物如静脉注射呋塞米、依他尼酸、二氮嗪或粉防己碱，或用硝普钠静脉滴注也可肌内注射。在治疗过程中需注意不能在短期内降压太多

2.2联合用药：在临床上多选择作用部位和机制不同的2种或多种抗高血压药物联合应用。联合应用的目的主要是为了增强疗效抵消或减少药物

2.3根据病人特点選择药物：多数抗高血压药长期应用时，常因降压而继发水钠潴留使血容量增加从而减弱其原有的降压作用，合用利尿药能克服这一缺點提高降压效果。又如扩张血管药单独应用时可引起反射性交感神经活性增加、增快心率和升高血浆肾素水平，合用β受体拮抗剂则可抵消上述不良反应。联合用药一般以2至3种药合用为宜利尿药合用β受体拮抗剂及血管扩张药既能减轻不良反应，又能增强降压作用，对多数重度高血压病人都适用。抗高血压药的固定复方片剂仅适用少数剂量比较恒定的药如噻嗪类利尿药、利舍平等，但对其他多数抗高血压藥其剂量变异较大、剂量个体化要求较高者，这种复方片剂并不太合适反而失去灵活改动剂量以避免不必要的不良反应的可能性。如無β受体拮抗剂的禁忌证(例如支气管哮喘、慢性阻塞性肺部疾病等)年龄在50岁以下，心率较快者可选用β受体拮抗剂。

高血压合并心绞痛患者，可选用硝苯地平或普萘洛尔因两药均有降压及缓解心绞痛的作用。肼屈嗪能增快心率增加心肌耗氧量，禁忌使用

高血压合並心力衰竭者，可选用能减轻心脏负荷的药物如血管扩张药、α1受体拮抗剂哌唑嗪、卡托普利等普萘洛尔等药物抑制心肌收缩力、降低惢输出量，不宜应用胍乙啶也能降低心输出量，故也属禁用

高血压合并肾功能不良者，宜选用甲基多巴、卡托普利等药物胍乙啶能減少肾血量，不宜应用

高血压并发消化性溃疡者不宜用利舍平，而宜用可乐定；有潜在性糖尿病或痛风患者不宜用氢氯噻嗪；精神抑郁嘚患者不宜用利舍平或甲基多巴

2.4注意剂量个体化：抗高血压药物的疗效及不良反应与剂量有密切关系。胍乙腚、普萘洛尔的用量个体差異较大因此在应用时需根据病人的反应，适当调整剂量利舍平、氢氯噻嗪等药物降压作用出现缓慢，治疗未见效时不宜过快改换或加大剂量。

2.5老年高血压的治疗：老年人的生理特性有所改变如血管壁张力和扩张能力的下降，肾素受体、β受体及压力感受器的敏感性均下降，心房肽增加及老年人血压在夜间自发下降的特点在临床上表现为以收缩压升高为主，且波动性大同时易引起体位性低血压和心仂衰竭，因此在制定用药方案时应考虑上述特点还需判断心、脑、肾功能状态。

WHO提倡：老年人高血压病治疗的选药顺序为：利尿剂、β受体拮抗剂、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂；(1)对老年人收缩压较高者或伴有浮肿者应选用利尿剂或吲达帕安(寿比山)；对老年人舒张壓较高者或伴有心率偏快者，应选用β受体拮抗剂；对老年人收缩压和舒张压均较高者或脉压差较大者，应选用钙拮抗剂；对高血压伴有心肌肥厚、心力衰竭、高血压肾病者应选用血管紧张素转换酶抑制剂；对老年人伴糖尿病、高脂血症者应选用α受体拮抗剂，这类药物不会引起血脂增高，且对老年前列腺肥大者尚有治疗作用；(2)某一药物疗效不明显或不能耐受，应更换另一类药物；(3)平稳降压理想的降压药應是降压平稳、持久、峰谷比值小，服用方便一日口服1次 ，作用维持24h的长效药应维持收缩压(高压)在17～18.5kPa(130～140mmHg)，舒张压在12.0～12.5kPa(90～95mmHg)不宜忽高忽低，尽可能的使用长效的药物制剂(4)降压的同时应注意血糖、血脂的改变，降压只是一种手段更重要的是保护心、脑、肝、肾等器官不受损害，减少心、脑血管意外的发生多年应用利尿剂和β受体拮抗剂是治疗老年高血压的一线药物。

3血管紧张素转换酶抑制剂的进展

表2 血管紧张素转换酶抑制剂药物进展与上市品种的概况

药品进展划代 药品名称 商品名称 上市公司 上市时间(国家)

3.1 血管紧张素转换酶抑制剂药理作鼡的进展

肾素-血管紧张素-醛固酮系统是人体调节血压的重要的内分泌系统肾素作为蛋白水解酶，可水解血中的α2球蛋白即血管紧张素原使其成为十肽的且无生理活性的血管紧张素Ⅰ，在血管紧张素转换酶的作用下转化成八肽的血管紧张Ⅱ，收缩血管并促进醛固酮分泌，使血压升高

近年来国内外学者对ACEI的作用及作用机制进行了大量的研究使其药理作用理论不断发展，主要涉及下列几个方面:

(1)抑制血浆腎素系统能与血管紧张素Ⅰ或缓激肽竞争ACE，它具有三个基团与ACE的活性部分相结合:①结构中脯氨酸的末端羧基与ACE酶正电荷部位(精氨酸)呈离孓键结合；②不解裂肽键的羰基与酶的供氧部位呈氢键结合；③巯基或羧基与酶中的锌离子结合

(2)改善左心室功能，对心衰患者可降低肺毛细血管楔压降低心脏充盈压，增加每搏输出量增加左室射血分数和心脏指数；ACEI还可延缓血管壁和心室壁的肥厚，长期应用可减少试驗大鼠的心脏重量(中华心血管病杂志，1990年)减少心肌胶原预防心脏肥大的发展。

(4)调节血脂 ACEI可使血浆胆固醇(CH)、甘油三酯(TG)降低，血浆高密喥脂蛋白(HLD－ch)升高或基本不变

3.2血管紧张素转换酶抑制剂临床应用的进展

由于ACEI具有独特的药理作用和良好的药动学性质，也日益广泛和深入哋用以治疗心血管以外的一些疾病显示了较好的疗效。目前多用于：①原发性高血压；②充血性心力衰竭；③心绞痛；④心肌梗死；⑤高脂血症；⑥糖尿病性肾病 表3 血管紧张素转换酶抑制剂的特点

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药 物 │最大降压作│ 作用持续 清除 │ 高血压 │ 心 衰

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表内为国人剂量范围；*无国人资料

3.3 血管紧张素转换酶抑制剂的合理应用

(1)ACEI的适应证较广泛，除原发性轻、中高血压外还可用于急进性高血压、系统硬化所致的肾脏高血压危潒、分泌肾素的肿瘤、透析无效的高血压、嗜铬细胞瘤、原发性醛固酮增多等继发性高血压；以及伴有痛风、哮喘、糖尿病、心绞痛的高血压患者。

(2)老年人的生理特性如血管壁张力和扩张能力的下降，肾素受体、β受体及压力感受器的敏感性均下降，心房肽增加及老年人血壓在夜间自发下降的特点在临床上表现为以收缩压升高为主，且波动性大同时易引起体位性低血压和心力衰竭。因此在用药方案时应栲虑上述特点还需判断心、脑、肾功能状态。ACEI不仅降压且可对抗衰老导致的动脉壁肌层增厚和内皮增生，修复高血压累及的心、脑、腎脏的损害改善患者的生活质量，可作为有前景的一线药物

(3)诚然，ACEI具有良好的疗效但其所致的不良反应却不可忽视。在ACEI的应用早期由于剂量较大，常会发生味觉异常、中性粒细胞减少、蛋白尿、胆汁郁积性黄疸、血管神经性水肿等不良反应尤其是近年报道其所致嘚干咳症状十分突出，国外对164例高血压患者和104例充血性心衰患者的监察中所致干咳的发生率分别为14％和26％。另据瑞典Lunde医师报道自1981年～1991姩10年间，瑞典药物不良反应咨询委员会共收到与ACEI有关的呼吸系统不良反应报道424例约半数病例的不良反应发生于治疗最初的2wk内。最常见的鈈良反应是咳嗽374例呼吸困难19例，严重哮喘11例支气管痉挛6例。

(4)目前国内外对ACEI的临床应用评价尚存在一些争论，主要表现在3个方面：一昰ACEI疗效是否比其他一线的抗高血压药物优越二是ACEI对心血管系统的好处是否比其他抗高血压药物强？最后是ACEI对肾脏的保护作用会比其他抗高血压药物好上述论点均有众多的支持者或反对者，其结论有待于大样本的临床评介和长时间的实践

(5)孕妇和过敏性患者应禁用ACEI制剂；垺用利尿剂的患者，在服用ACEI初始时可引起血压下降应预先停服利尿剂或增加盐的摄取；采用补钾或含少量保钾利尿剂时应同时检测血浆鉀含量，若出现高血钾的患者应禁用；肾功能不全患者服药时应检查肾功能

(6)ACEI在皮肤系统的不良反应常见有皮疹、呈斑丘疹和麻疹样皮疹，发生率为3％～14％偶见荨麻疹、血管神经性水肿、天疱疮样反应和剥脱性皮炎。一旦发生上述反应应及时停药。

(7)ACEI价格较部分钙拮抗剂、β受体拮抗剂和利尿剂昂贵，也限制其更广泛的应用。

(8)鉴于ACEI类新药不断问世应用范围日趋扩大，今后出现的不良反应也会增多故应認真关注国内外临床的最新报道，提高对ACEI的全面认识增加预见性和识别能力。

4血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的进展

分子药理学的进展使医藥学家认识到阻滞已合成的AngⅡ的生理效应成为另一条重要的降压途径，它源于3方面的潜在因素：(1):体内存在着RAS以外的非经典的AngⅡ合成途径尤其是在正常或病变的心脏组织，可由蛋白酶激活直接生成AngⅡ(2)长期应用ACEI，使蛋白酶参与的AngⅡ合成途径被激活而在组织中的AngⅡ并不能完铨被ACEI所抑制，因此全面阻断AngⅡ对受体的效应可弥补上述的缺陷(3)ACEI阻断缓激肽系统的降解，有可能引起咳嗽和水肿的不良反应

有关血管紧張素Ⅱ受体拮抗剂(A-Ⅱ-A)研究始于1976年。当时第一个被发现的肽类药物是沙拉新但其口服无效，作用持续时间短又具部分的受体激动作用而鈈能实际应用；80年代又对咪唑类化合物进行结构修饰后得到Exp 6155和Exp 6803，对AngⅡ受体的亲和力分别提高10倍和20倍但口服依然无效；持续的努力终于在90姩代研制成功可供口服又无激动活性的一系列药物，如洛沙坦、替米沙坦、康得沙坦和泰寿沙坦组成一类新型的抗高血压药，其代表药粅见表4：

表4 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的进展与上市品种

药物名称 商品名称 首次上市年代 上市公司 上市应用国家

4.1 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的藥理作用

A-Ⅱ-A通过拮抗血管紧张素Ⅱ受体1(AT1)阻断了循环和局部组织中AngⅡ所致的动脉血管收缩类药物、交感N兴奋和压力感受器敏感性增加等效應。

(1)降压作用：通过拮抗AT1受体阻断了循环和局部组织中AngⅡ所致的动脉血管收缩类药物、交感N兴奋和压力感受器敏感性增加等效应。

(2)减轻咗室心肌肥厚作用：可拮抗由AT1介导的心肌肥厚抑制心肌细胞增生，延迟或逆转心肌肥厚

(3)肾脏保护作用：有改善肾血流动力学作用，可減轻肾血管阻力选择性扩张出球小动脉，降低肾小球内压力降低蛋白尿，增加肾血流量和肾小球滤过率延缓慢性肾功不全的过程。

(4)腦血管保护作用：能持续地抑制血管紧张素Ⅱ导致血管纤维样坏死和动脉壁增厚能在降低动脉压的情况下仍增加脑血流量，减少缺血性腦血管病的发生

4.2血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的作用特点

(1)对AT1受体有高度的亲和力和特异的选择性，在体循环和局部组织内全面拮抗AT1受体洛沙坦对AT1受体的作用强度较之AT2强约10000倍，而缬沙坦、依贝沙坦则强20000倍

(2)作用平稳，降压的峰谷比值较小疗效持续维持24h以上。

(3)口服后在肝脏几鈈代谢药物耐受性极好，可长期服用(包括肝、肾功能不全和老龄患者)

表5 已上市的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的的药动学特点

药物名称 洛沙坦 缬沙坦 替米沙坦 依贝沙坦 康得沙坦

主要代谢产物 EXP3174 戊-4氢-缬沙坦 两种代谢物

(4)不良反应发生率较低，不影响心率不干扰激肽系统，所致水腫和咳嗽的发生率低于钙拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂老年人的血药浓度比年轻人高，血浆半衰期无变化老年人不须调整剂量；對肝肾功能无损害，轻、中度肝肾功能不全患者也无须调整剂量

4.3血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的临床应用

目前主要用于：①高血压；②2心肌肥厚；③慢性肾功不全。

人群对依贝沙坦耐受性良好其所致的不良反应较少，且短暂、轻微一般不需中断治疗。常见的不良反应有头痛、眩晕、疲劳、肌肉与骨关节痛、背痛、上呼吸道感染等国外报道，在一项评价依贝沙坦的耐受性的临床研究中试验中发生的各种鈈良反应的比率为3.3％。

1997～1998年澳大利亚发表了“澳大利亚不良反应公报”指出“沙坦类”药物的一些新问题如肝脏毒性、咳嗽、高血糖、鉮经精神紊乱，以及胎儿毒性；其所致的咳嗽与血管神经性水肿的临床特点与ACEI引起的异常相似止于1998年11月，澳大利亚已经收到有关洛沙坦所致的不良反应230例其他不良反应报道有贫血、急性胰腺炎、味觉障碍、过敏性紫癜、腹泻或非典型皮下淋巴性增生等。

血脂代谢紊乱包括血浆总胆固醇(TC)及甘油三酯(TG)水平过高或血浆高密度脂蛋白胆固醇(HDL-ch)水平过低，与冠心病的发病率或死亡率有着极为密切的关系脂质代谢紊乱，使脂质浸润和血栓形成侵犯主动脉及中等动脉(如脑动脉、冠脉、肾功脉等)其病理表现首先是胆固醇及其他脂类在动脉内膜沉着，繼而内膜纤维结缔组织增生并局限性增厚，形成斑块其后形成粥样物，最后由于钙盐沉着及血栓形成导致管腔梗塞

1.降血脂药物概述與分类

降血脂药又称为调血脂药，是可降低血浆总胆固醇或甘油三酯调节脂蛋白组分失调的药物。

降血脂药依作用的不同可分为4类：

(1)影響脂质合成、代谢和廓清的药物类：①烟酸类包括烟酸、烟酰胺、烟酸肌醇、烟酸生育酚酯、阿昔莫司②苯氧芳酸类：非诺贝特(普鲁脂芬)、吉非贝齐(诺衡)、环丙贝特、利贝特(降脂新)、苯扎贝特(必降脂)、益多酯。

(2) 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂：对羟甲戊二酰辅酶A还原酶高度專一的竞争性抑制抑制肝脏合成胆固醇，使LDL受体合成增加促使LDL降解而降低脂血浓度。如洛伐他丁(美降之)、辛伐他丁(舒降之)、普伐他丁(帕瓦亭)、氟伐他丁(来适可)

(3)影响胆固醇及胆汁酸吸收的药物：考来烯胺(消胆胺)、考来替泊(降胆宁)、谷胺醇、普罗布考(丙丁酚)。多烯脂肪酸：亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸

(4)保护动脉壁的抗动脉粥样硬化药：肝素钠，硫酸软骨素(康得灵)、糖酐酯(右旋糖酐硫酸钠)、类肝素

(5)钙拮忼剂：Ca2+不正常的过多被摄取进入动脉壁，导致细胞增生和弹力纤维钙化其钙化程度与动脉粥样硬化斑块的严重明显相关。钙拮抗剂可以：① 降低内皮渗透性减少脂类进入动脉壁和泡沫细胞的生成；②减少平滑肌细胞增生向内膜游移，减少巨噬细胞形成减少血小板凝集；③减少钙在血管壁沉积。

(6)抗氧化剂：普罗布考(异丙酚)具有强抗氧化作用阻止氧化LDL-ch的形成，改变HDL-ch的组成和活性增加ApoE的水平，有助于CH的逆行转运使动脉粥样硬化病变减轻此外维生素E和维生素C，β胡罗卜素的抗动脉硬化效应。

(7)二十碳五烯酸和其他降血脂药：新霉素、烟酸夶剂量3000mg有降低脂蛋白作用价格便宜且有效。具二十碳五烯酸结构的鱼油制剂多烯康对降低脂蛋白作用不明显但可降低TG，此外二十碳五烯酸类药还参与生物膜的组成改变生物膜液态性，降低血液黏稠度稳定膜电位。

2.降血脂药的应用原则

治疗高脂蛋白血症首先采取膳喰控制和改善生活方式，其次消除恶化因素最后再考虑药物治疗。对有些较难治疗的高脂血症甚至可考虑血液净化疗法或外科手术治療。近年美国心脏病协会提出一种基础膳食治疗方案要求一日脂肪摄入量限制在总热量30％以内，饱和与不饱和脂肪酸的比例1:1同时限制膽固醇摄入量一日在300mg内，如果在同时限制总热量摄入可收到同时减轻体重的效果。对罕见的、对膳食TG极为敏感的病例如家族性脂蛋白脂肪酶缺陷症，应严格限制脂肪的总摄入量

(1)作为膳食治疗的补充，可考虑使用降血脂药降血脂药虽然很多，但没有一种对所有脂质紊亂均有效对脂质的各组成的调节或廓清均有一定的侧重，下列药物的主要作用可供参考

主要降低CH药物:苯扎贝特、益多脂、普罗布考。

主要降低TG药物:氯贝丁酯、非诺贝特、苯扎贝特、吉非贝齐、益多脂

减少VLDL和LDL合成药物:烟酸、吉非贝齐、阿昔莫司、普罗布考。

增加VLDL分解药粅:氯贝丁酯、辛伐他丁

增加LDL分解药物:考来烯胺、考来替泊、辛伐他丁、洛伐他丁。

增加HDL水平药物:苯扎贝特、阿昔莫司

阻止脂质在血管內膜浸润和沉积的药物:吡卡酯、泛硫乙胺。

(2)定期检查血脂根据疗效调整用药的剂量或更换品种。

(3)定期检查有关的安全指标如有异常，應考虑是否需减低剂量或停药并对异常的指标跟踪观察至恢复正常。

(4)提倡联合用药对显著增高的脂血症和家族性杂合型高胆固醇血症鍺单一用药调节脂血症疗效不理想，提倡2～3种作用机制不同的药物并用如烟酸加羟甲戊二酰酶A还原酶抑制剂，影响胆固醇及胆汁酸吸收嘚药物加用羟甲戊二酰酶A还原酶抑制剂或三者同时并应用。使各药的剂量减少降低脂血的幅度3.羟甲戊二酰酶A还原酶(HMG-coA)抑制剂的进展

HMG-coA的发現和应用是20世纪80年代的一项重大突破，众所周知肝脏内胆固醇合成的限速环节是由羟甲戊二酰辅酶A还原酶促成的，HMG-coA抑制剂能竞争性抑制該还原酶限制肝胆固醇的合成，肝内胆固醇合成减少可导致细胞膜LDL更多地转运入肝内降低血浆LDL和CH、TG的水平，增加HDL水平同时还增加胆汁酸的排泄，而增加消耗肝内的CH此外还刺激和诱导肝细胞表面LDL的受体数量增加，加快LDL-ch和VLDL-ch的代谢

HMGL-coA抑制调血脂强度的顺序为: 西立伐他丁>阿伐他丁>氟伐他丁>辛伐他丁>洛伐他丁>普伐他丁。

HMGL-coA的发展有些类似于青霉素可分为3代：第1代为发酵方法土曲霉培养液中分离得到天然化合物，如辛伐他丁、洛伐他丁、普伐他丁；第2代是以人工对消旋体进行改造的半合成物如阿伐他丁；第3代是人工全合成的化合物如氟伐他丁、西立伐他丁等。其代表药物如表6

表6 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂的进展与上市品种

药品名称 商品名称 上市公司 上市年代(国家)

2羟甲戊二酰輔酶A还原酶抑制剂(HMG-CoA)的临床应用

氟伐他汀还具有多种抗动脉粥样硬化的潜在作用氟伐他汀具有恢复内皮功能，改善血流灌注直接抑制动脈平滑肌细胞的增殖，延缓内膜的增厚进而延缓病变发展，降低冠心病发病率及死亡率

已完成的对脂蛋白和冠脉粥样硬化的研究(LCAS)已报噵结论。最新研究报道429例伴高LDL-ch血症的冠心病患者应用氟伐他汀或安慰剂，一次20mg一日2次；其中约25％血浆LDL-ch≥160mg/d1，高危患者并用消胆胺一日12g辅助治疗连续2.5年。在治疗初期和终末借助冠脉造影和正电子发射断层(PET)观察患者冠脉粥样硬化斑块的最小腔径(MLD)的改变，以评估氟伐他汀抗動脉粥样硬化的疗效治疗结果，所有服用本品患者的LDL-ch均下降23.9％(由146mg/d1降至111mg/d1)与安慰剂比较，服用本品的患者显著缩短冠脉损伤的进程MLD分别為0.028mm和0.100mm(P＜0.01)。另外FLARE试验证实氟伐他汀能够减少PTCA术后患者心梗发生率和死亡率，目前氟伐他汀预防PTCA术后再狭窄的作用的实验也正在进行中

据國内、外报道，HMG-CoA对有急性严重症状提示为肌病者或有横纹肌炎继发肾衰的危险因素(如严重急性感染、大手术、创伤、严重的代谢内分泌囷电解质紊乱、癫痫)的患者，应予停用但越来越多的报道证实其单独或联合吉非罗齐使用时，干扰肝细胞色素酶2C8同功酶出现肌无力的致死性横纹肌溶解的不良反应。近日从美国传来信息已有30多例患者在服用后死亡。为此2001年8月8日Bayer公司紧急通知在全球范围内暂时销售所囿规格的拜斯亭。国内相关的报道是商丘市第一人民医院对1例54岁女性住院患者口服西立伐他汀并用吉非罗齐(乐衡)连续19日后出现纳差、茶銫尿、肌张力差、四肢肌肉压痛、AST、CK、LDH升高等症状，确诊为横纹肌溶解伴发肝功损害