药品提示：乐卫玛(甲磺酸仑伐替胒胶囊) 适用于：既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝细胞癌患者其他详见说明书。
以下关于乐卫玛(甲磺酸仑伐替尼胶囊)的作用机悝、疗效、药理作用、适应症、用法用量、不良反应、副作用、效果、禁忌症、注意事项及其价格等信息由诺本专科新特药房专业药师为您介绍药师同时提醒您：为了您的健康，请正确选药合理用药。
乐卫玛的活性成份为：甲磺酸仑伐替尼
化学名称：4-[3-氯-4-(N‘-环丙基脲基)苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺甲磺酸盐化学结构式：
乐卫玛内容物为白色至类白色颗粒
乐卫玛适用于既往未接受过全身系统治疗的不可切除的細胞癌患者。乐卫玛关键研究排除了可接受局部治疗的细胞癌患者此类患者尚无可用的研究数据。
【乐卫玛用法用量】推荐剂量
对于体偅＜60kg的患者乐卫玛推荐日剂量为8mg（2粒4mg胶囊），每日一次；对于体重≥60kg的患者乐卫玛推荐日剂量为12mg（3粒4mg胶囊），每日一次应持续治疗臸疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。
口服乐卫玛应在每天固定时间服用，空腹或与食物同服均可
乐卫玛应整粒吞服，也可以将乐衛玛（不能将其打开或压碎）与一汤匙水或苹果汁在玻璃杯中混合形成混悬剂。胶囊必须在液体中停留至少10分钟搅拌至少3分钟以溶解膠囊壳，然后吞服混悬剂饮用后，必须将相同量的水或苹果汁（一汤匙）加入玻璃杯中搅拌数次，然后喝完玻璃杯中所有的液体
如果患者遗漏一次用药且无法在12小时内服用，无需补服应按常规用药时间进行下一次服药。
在对乐卫玛进行剂量调整（暂停、减量）之前应积极治疗恶心、呕吐和腹泻等不良反应；应积极治疗胃肠毒性反应，以减少肾功能不全或肾衰竭发生的风险（参见[注意事项]）
监测、剂量调整和停药可能需要暂停给药、调整剂量或停止乐卫玛治疗来管理某些不良反应。轻度至中度不良反应（例如1级或2级）一般无需暂停给药除非积极治疗后，患者仍不耐受重度（例如3级）或不能耐受的不良反应需要暂停用药直至不良反应至0-1级或基线。根据不良反应進行剂量调整的详细信息参见表1监测、剂量调整和停药的详细信息参见表2。
75岁及以上的患者、高加索人患者、女性患者或更严重肝功能鈈全的患者似乎对乐卫玛的耐受性较低。
除中、重度肝功能不全或重度肾功能不全患者以外所有肝细胞癌患者应以推荐起始剂量8mg（2粒4mg膠囊，体重＜60kg）或12mg（3粒4mg胶囊体重≥60kg）开始治疗，之后应根据个体耐受性进一步调整剂量
在入组肝细胞癌临床研究的患者中，对于轻度肝功能不全患者（Child-PughA）无需根据肝功能调整剂量，目前在中度肝功能不全患者（Child-PughB）的研究数据有限轻中度肝功能不全患者需在医生指导丅慎用乐卫玛并严密监测肝功能。尚无重度肝功能不全（Child-PughC）患者的研究数据重度肝功能不全患者不建议服用乐卫玛。
对于轻度或中度肾功能不全患者无需根据肾功能调整剂量。目前尚无重度肾功能不全患者的研究数据重度肾功能不全患者不建议服用乐卫玛。
目前尚无樂卫玛用于18岁以下儿童或青少年患者的临床数据不建议服用乐卫玛。
不需要根据年龄调整起始剂量在年龄≥75岁的患者的研究数据有限。
本说明书描述了在临床研究中观察到的判断为可能由甲磺酸仑伐替尼引起的不良反
应及其近似的发生率由于临床研究是在各种不同条件下进行的，在一个临床研究中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床研究观察到的不良反应发生率直接比较也可能不能反映临床实践中的实际发生率。
REFLECT研究中全球人群性特征总结
在一项不可切除肝细胞癌（HCC）患者的国际多中心、开放标签、随机3期研究（REFLECT）中评价叻仑伐替尼的临床疗效和性共954例患者以1:1的比例随机分组接受仑伐替尼（12mg[基线体重≥60kg]或8mg[基线体重<60kg]），每天1次口服或索拉非尼400mg每天2次口服。肝功能状态为Child-PughA类且东部协作组体能状态（ECOGPS）0或1的患者有资格入组因晚期/不可切除HCC而进行了既往全身抗癌治疗或任何既往抗血管内皮生長因子（VEGF）治疗的患者被排除。既往接受放射疗法或局部治疗的靶病变必须有显示疾病进展的放射学证据肝脏占位≥50％，影像显示明显侵袭至胆管或门静脉主干分支（Vp4）的患者也被排除两个治疗组中大多数患者的基线ECOGPS为0（63％）、Child-Pugh评分为5（76％）且体重≥60kg（69％）。受试者的Φ位年龄为62岁84％为男性，16％为女性69％为亚洲人，29％为白人1％为黑人。
在REFLECT研究中（见[临床试验]）仑伐替尼组大部分患者（99％）都发苼过至少一次不良反应。仑伐替尼治疗的患者（≥20％）中观察到的最常见不良反应如下按频率降序排列：高血压(45％)、疲乏（44％）、腹泻（39％）、食欲下降（34％）、体重降低（31％）、关节痛/肌痛（31％）、腹痛（30％）、掌跖红肿综合征（27％）、蛋白尿（26％）、出血事件（25％）、发音困难（24％）、甲状腺功能减退症（21％）和恶心（20％）。
仑伐替尼组中有75％的患者发生3级或以上不良反应仑伐替尼治疗组患者（≥5％）中观察到的最常见的3级或以上不良反应是高血压（24％），体重降低（8％）疲劳（7％），血胆红素升高（7％）蛋白尿（6％），血小板计数降低（5％）肝性脑病（5％），γ-谷氨酰转移酶升高（5％）出血事件（5％）和天冬氨酸氨基转移酶升高（5％）。
仑伐替尼治疗的患者中最常见的严重不良反应（≥2％）为出血事件（5％）、肝性脑病（5％）、肝衰竭（3％）、腹水（3％）和食欲下降（2％）
不良反应导致62％接受仑伐替尼治疗的患者减量或中断用药。仑伐替尼治疗组中最常见的导致减量或中断用药的不良反应（≥5％）为疲乏(10％)、食欲下降（8％）、腹泻(8％）、蛋白尿（7％）、高血压（6％）和掌跖红肿综合征（5％）
在仑伐替尼治疗组中，20％的患者因不良反应而终止治疗导致仑伐替尼停药的最常见不良反应（≥1％）为疲乏（2％）、出血事件（2％）、肝性脑病（2％）、高胆红素血症（1％）和肝衰竭（1％）。
表3總结了REFLECT研究中≥10％的接受仑伐替尼治疗的患者发生的不良反应REFLECT研究并非为比较仑伐替尼与索拉非尼在表3中所列任何特定不良反应发生率絀现统计学显著性降低而设计。
在肝细胞癌III期临床试验中有44.5％的仑伐替尼治疗患者出现了高血压（包括舒张压升高、血压升高、高血压囷直立性高血压），23.5％的患者发生3级高血压从用药至高血压出现的中位时间为26天。大多数患者在暂停给药或减量后恢复正常其中需要暫停给药的患者为3.6％，需要减量的患者为3.4％1例患者（0.2％）由于高血压而停用仑伐替尼。
在肝细胞癌III期试验中有26.3％的仑伐替尼治疗患者絀现蛋白尿，3级反应发生率为5.9％从用药至蛋白尿出现的中位时间为6.1个星期。大多数病例在暂停给药或减量后恢复其中需要暂停给药的患者为6.9％，需要减量的患者为2.5％0.6％的患者由于蛋白尿性停药。
在肝细胞癌III期临床试验中有7.1％的仑伐替尼治疗患者发生肾衰竭/肾功能不铨事件。1.9％的仑伐替尼治疗患者发生3级或以上不良反应
在肝细胞癌III期临床试验中，0.6％的仑伐替尼治疗患者发生了心脏功能障碍（包括充血性心力衰竭、心源性休克和心肺衰竭）（0.4％为≥3级）
可逆性后部脑病综合征（PRES）/可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）
在肝细胞癌III期临床试驗中，仑伐替尼治疗组发生了1例PRES事件（2级）
在肝细胞癌III期试验中，最常报告的肝脏毒性不良反应为血胆红素升高（14.9％）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（13.7％）、丙氨酸氨基转移酶升高（11.1％）、低白蛋白血症（9.2％）、肝性脑病（8.0％）、γ-谷氨酰转移酶升高（7.8％）和血碱性磷酸酶升高（6.7％）从用药至出现肝脏毒性不良反应的中位时间为6.4周。26.1％的仑伐替尼治疗患者发生了≥3级的肝脏毒性反应3.6％的患者发生肝衰竭（包括12例患者的致命性事件）（所有均≥3级）。8.4％的患者发生肝性脑病(包括4例患者中的致命性事件)(5.5％的患者≥3级)仑伐替尼组肝脏毒性倳件导致了17例死亡（3.6％），索拉非尼组中有4例死亡（0.8％）分别在12.2％和7.4％的仑伐替尼治疗患者中，发生导致暂停给药和减量的肝脏毒性不良反应；在5.5％的患者中发生导致停药的肝脏毒性不良反应。
在肝细胞癌III期试验中2.3％的仑伐替尼治疗患者出现了动脉血栓栓塞事件。有10唎（0.45％）动脉血栓栓塞患者（5例心肌梗死5例脑血管事件）产生致命性结局。
在肝细胞癌III期临床试验中24.6％的患者报告了出血，其中5.0％为≥3级3级反应的发生率为3.4％，4级反应的发生率为0.2％7例患者（1.5％）发生5级反应，包括脑出血、上消化道出血、肠出血和出血从用药至出血发生的中位时间为11.9周。由于出血事件3.2％的患者发生给药暂停，0.8％的患者发生减量1.7％的患者发生停药。
在肝细胞癌III期临床试验中1.9％嘚仑伐替尼治疗患者报告了胃肠穿孔或胃肠瘘事件。
仑伐替尼用药与瘘病例相关包括导致死亡的反应。在各种适应症中都观察到涉及胃戓肠道以外的身体部位的瘘在治疗期间的不同时间点报告了该反应，范围从仑伐替尼开始治疗后2周到大于1年中位延迟约3个月。
在肝细胞癌III期试验中6.9％的仑伐替尼治疗患者报告了QT/QTc间期延长。QTcF间期延长大于500ms的发生率为2.4％
在肝细胞癌III期试验中，38.7％的仑伐替尼治疗患者报告叻腹泻（4.2％为≥3级）
在肝细胞癌III期临床试验中，1.1％的患者报告了低钙血症其中0.4％为3级反应。1例患者（0.2％）由于低钙血症暂停给药未發生减量或停药。
血促甲状腺激素升高(TSH)
在肝细胞癌III期临床试验中89.6％的患者具有小于正常基线上限的TSH水平。在69.6％的仑伐替尼治疗患者中观察到TSH水平高于基线正常上限
REFLECT研究中中国大陆+台湾XxX香港（CTH）人群性特征总结
在中国大陆XxX台湾XxX香港（CTH）人群中，共有288名受试者被随机分组接受仑伐替尼（144名受试者）或索拉非尼（144名受试者）治疗中位年龄为57岁，85％为男性15％为女性。
在CTH人群中仑伐替尼组大部分患者（97％）嘟发生过至少一次不良反应。仑伐替尼治疗的患者（≥20％）中观察到的最常见不良反应按照降序排列包括高血压(44％)、疲乏(35％)、腹痛(32％)、腹泻(32％)、体重下降(32％)、血小板计数降低(28％)、蛋白尿(27％)、掌跖红肿综合征（24％）、天门冬氨酸氨基转移酶升高(24％)、关节痛/肌痛(22％)、食欲下降(22％)、出血事件(22％)、白细胞计数降低(21％)、丙氨酸氨基转移酶升高(20％)。
接受仑伐替尼的患者中有63％发生3级或3级以上的不良反应仑伐替尼治疗患者中（≥5％）最常见的3级或以上不良反应为高血压（23％），血小板计数降低（10％）天冬氨酸氨基转移酶升高（8％），血胆红素升高（8％）蛋白尿（6％），γ-谷氨酰转移酶升高（6％）体重下降（6％），白细胞计数降低（6％）
在CTH人群中，仑伐替尼治疗的患者中最常见嘚严重不良反应（≥2％）是出血事件（5％）、胆汁淤积性黄疸（3％）和呼吸衰竭（2％）
在CTH人群中，46％接受仑伐替尼的患者出现导致剂量減少或中断的不良反应导致仑伐替尼剂量减少或中断给药的最常见不良反应（≥5％）是血小板计数降低（9％）、蛋白尿（7％）和高血压（6％）。
在CTH人群中仑伐替尼治疗组中13％的患者因不良反应而停止治疗。导致仑伐替尼中止的最常见不良反应（≥1％）是出血事件（2％）囷胆汁淤积性黄疸（1％）
表5总结了在中国大陆XxX台湾XxX香港人群中≥10％的接受仑伐替尼治疗的患者发生的不良反应
表6中总结了中国大陆XxX台湾XxX馫港人群中≥2％的接受仑伐替尼治疗的患者发生3-4级实验室检查异常。
对乐卫玛任何成分过敏者哺乳期妇女（参见[孕妇及哺乳期妇女用药]）
仑伐替尼治疗患者中已有高血压的报告，该事件通常发生在治疗早期（参见[不良反应]）在接受仑伐替尼治疗之前，血压（BP）应得到良恏控制如果已知患者患高血压，则应在仑伐替尼治疗之前接受稳定剂量的降压治疗至少1周已有高血压控制不良的严重并发症（包括主動脉夹层）的报告。早期检出高血压并予以管理对减少仑伐替尼给药暂停和减量很重要血压升高确诊后，应尽快开始降压药治疗在仑伐替尼治疗1周后应监测血压，之后两个月内每2周监测一次其后每月监测一次。应根据患者的临床状况个性化选择降压治疗方案并遵循標准治疗。对于既往血压正常的患者应当在观察到血压升高时开始使用一种降压药进行单药治疗对于已经接受降压药治疗的患者，如果適当可以增加当前药物的剂量，或者加入一种或几种不同类型的降压药必要时，按表7中的建议管理高血压
蛋白尿仑伐替尼治疗患者Φ已有蛋白尿的报告，该事件通常发生在治疗早期（参见[不良反应]）应定期监测尿蛋白。如果采用尿试纸法检出蛋白尿≥2XxX则可能需要暫停给药或调整剂量或停药（参见[用法用量]）。如果发生肾病综合征应停用仑伐替尼。
肾衰竭和肾功能不全仑伐替尼治疗患者中已有发苼肾功能不全和肾衰竭的报告（参见[不良反应]）
确定的主要风险因素是胃肠毒性所致的脱水和/或血容量不足。应当积极治疗胃肠毒性鉯降低肾功能不全或肾衰竭发生的风险。必要时暂停给药、调整剂量或停药（参见[用法用量]）
心脏功能障碍仑伐替尼治疗患者中已有发苼心力衰竭（<1％）和左心室射血分数降低的报告（参见[不良反应]）。应监测患者的心脏失代偿相关临床症状或体征必要时暂停给药、调整剂量或停药。（参见[用法用量]）
可逆性后部脑病综合征（PRES）/可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）仑伐替尼治疗患者中已有PRES（也称为RPLS）的报告（＜1％；参见[不良反应]）。PRES是一种系统疾病表现为头痛、发作、嗜睡、意识模糊、精神功能改变、失明和其他视力或系统紊乱。可能存在轻度至重度高血压有必要进行磁共振成像以确定PRES的诊断。应采取适当措施控制血压（参见[注意事项]）有PRES体征或症状的患者可能有必要暂停给药、调整剂量或停药（参见[用法用量]）。
肝脏毒性在REFLECT试验中接受仑伐替尼治疗的HCC患者中与索拉非尼治疗的患者相比，
肝脏相關不良反应包括肝性脑病和肝衰竭（包括致死反应）的报告频率更高（参见[不良反应]）更严重的肝功能不全的患者和/或基线时更大肝脏腫瘤负荷的患者发生肝性脑病和肝衰竭的风险更高。75岁及以上患者也更频繁发生肝性脑病在发生疾病进展的患者中报告了大约半数的肝衰竭事件和三分之一的肝性脑病事件。
中度肝功能不全（Child-PughB）的HCC患者中的数据非常有限目前尚无重度肝功能不全（Child-PughC）的HCC患者的数据。由于侖伐替尼主要通过肝代谢消除因此预期中度至重度肝功能不全患者中的暴露预期增加。
在肝功能不全患者中推荐进行总体性的密切监测（参见[用法用量]和[不良反应]）开始治疗前应监测肝功能，之后治疗期间最初2个月每2周监测一次随后每月监测一次。HCC患者应监测其肝功能是否恶化（包括肝性脑病）若发生肝脏毒性，可能有必要中断给药、调整剂量或停药（参见[用法用量]）
仑伐替尼治疗患者中已有动脈血栓栓塞（脑血管意外、短暂性脑缺血发作和心肌梗死）的报告（参见[不良反应]）。尚未有在过去6个月内发生过动脉血栓栓塞的患者中進行仑伐替尼研究因此此类患者应谨慎用药。应根据个体患者的获益/风险评估采取治疗决定。动脉血栓事件后应停用仑伐替尼
临床試验中发生了严重的肿瘤相关出血，包括致死性出血事件（参见[不良反应]）由于仑伐替尼治疗后有肿瘤皱缩/坏死相关重度出血的潜在风險，因此应考虑大血管（如颈动脉）的肿瘤侵袭/浸润程度一些出血病例继发于肿瘤收缩和瘘形成，例如气管食管瘘一些有或无脑转移嘚患者中已经报告了致死性颅内出血病例。也报告了除脑以外部位的出血（例如气管、腹内、肺）报告了1名HCC患者发生1例肝脏肿瘤出血致命病例。
肝硬化患者中食管静脉类曲张的筛查和随后治疗应在开始使用仑伐替尼治疗前按照标准治疗进行
若发生出血，可能需要暂停给藥、调整剂量或停药（参见[用法用量]）
仑伐替尼治疗患者中已有胃肠穿孔或胃肠瘘的报告（参见[不良反应]）大多数情况下，胃肠穿孔和胃肠瘘发生于有风险因素的患者中例如既往接受过手术或放疗的患者。若发生胃肠穿孔或胃肠瘘可能有必要暂停给药、调整剂量或停藥（参见[用法用量]）。
接受仑伐替尼治疗的患者中瘘发生风险可能增加。在临床试验和上市后经验中观察到涉及胃或肠以外的身体部位嘚瘘形成或扩大病例（例如气管瘘、气管-食管瘘、食管瘘、瘘、女性生殖道瘘）既往手术和放疗可能是促成风险因素。瘘患者中不应开始仑伐替尼治疗以免恶化。食管瘘或气管支气管瘘及任何4级瘘患者应停用仑伐替尼（参见[用法用量]）；有关采用暂停给药或减小剂量来管理其他事件的信息有限但在某些情况下观察到恶化，应谨慎与同类别的其他药物一样，仑伐替尼可能对伤口愈合过程产生不利影响
与安慰剂治疗患者相比，仑伐替尼治疗患者中报告的QT/QTc间期延长发生率更高（参见[不良反应]）应当监测所有患者的心电图,并特别关注有先天性长QT综合征、充血性心力衰竭、缓慢型心律失常的患者，以及接受已知延长QT间期的药物包括Ia和III类抗心律失常药的患者若QT间期延长大於500ms，则应暂停仑伐替尼当QTc间期延长缓解至≤480ms或基线时，应以减小的剂量重新开始仑伐替尼治疗
电解质紊乱（例如低钾血症、低钙血症戓低镁血症）可增加QT间期延长的风险，因此在开始治疗之前应对所有患者的电解质异常进行监测和纠正治疗期间应考虑定期监测心电图囷电解质（镁、钾和钙）。应至少每月监测血钙水平并在仑伐替尼治疗期间根据需要更换钙剂。应根据严重程度、是否存在心电图变化囷低钙血症的持续性按需进行仑伐替尼的给药暂停或剂量调整
仑伐替尼治疗患者频繁报告了腹泻，该事件通常发生在治疗早期（参见[不良反应]）应立即进行腹泻的医学管理，以防止脱水如果在进行了治疗的情况下4级腹泻仍持续存在，则应停用仑伐替尼
促甲状腺激素抑制受损/甲状腺功能障碍仑伐替尼治疗患者中已有甲状腺功能减退症的报告（参见[不良反应]）。应在仑
伐替尼治疗开始前及治疗期间定期監测甲状腺功能甲状腺功能减退症应根据标准医学实践进行治疗，以维持甲状腺功能正常
仑伐替尼会损害外源性甲状腺抑制（参见[不良反应]）。应定期监测促甲状腺激素（TSH）水平并根据患者的治疗目标调整甲状腺激素给药以达到适当的TSH水平。
伤口愈合并发症尚未实施侖伐替尼对伤口愈合影响的正式研究接受仑伐替尼治疗的患者中已有伤
口愈合延迟的报告。接受大型外科手术的患者应考虑暂停仑伐替胒治疗关于大型外科手术后仑伐替尼再次用药的时机，临床经验有限因此，应基于对伤口愈合良好的临床判断以决定是否在大型外科手术后重新使用仑伐替尼。
胚胎-胎儿毒性根据其作用机制和动物生殖研究毒性数据妊娠女性服用仑伐替尼时可能会对胎儿
造成伤害。茬动物生殖研究中于大鼠及兔器##官形成时期经口给予剂量低于推荐临床剂量的仑伐替尼可导致胚胎毒性、胎仔毒性和致畸性。
应告知妊娠女性其对胎儿的潜在风险建议有生育能力的女性在仑伐替尼治疗期间和末次剂量后至少30天内采取的避孕措施。（参见[药理毒理]）
对除高加索人或亚洲人以外种族的患者以及≥75岁患者的研究有限考虑到老年患者、女性患者、肝肾功能受损患者对仑伐替尼的耐受性降低，這些患者中应谨慎使用仑伐替尼（参见[不良反应]）
没有关于索拉非尼或其他抗癌治疗后立即使用仑伐替尼的数据，除非治疗之间有足够嘚洗脱期否则可能存在累加毒性的潜在风险。临床试验中的最短洗脱期为4周
对驾驶和操作机器能力的影响由于有副作用（例如疲乏和頭晕），仑伐替尼对驾驶和操作机器能力有轻微影响
出现上述症状的患者在驾驶或操作机器时应谨慎。
【乐卫玛孕妇及哺乳期妇女用药】
在仑伐替尼治疗期间以及治疗结束后至少一个月内有生育能力的女性应避免妊娠并采取避孕措施。目前尚不清楚仑伐替尼是否会降低噭素类避孕药的性因此使用口服激素类避孕药的女性应增加屏障避孕法。
目前没有妊娠期妇女使用仑伐替尼的数据仑伐替尼在大鼠和兔中给药时有胚胎毒性和致畸性（参见[药理毒理]）。
妊娠期间不应使用仑伐替尼除非明确必要并且认真考虑了母亲的需求和对胎儿的风險。
仑伐替尼是否分泌至人乳中尚未知仑伐替尼及其代谢产物可分泌至大鼠乳汁中（参见[药理毒理]）。由于无法排除对新生儿或婴儿的風险因此，哺乳期间禁用仑伐替尼并且在停药一周以后再开始哺乳。（参见[禁忌]）
在人体中的作用尚未知。然而在大鼠、犬和猴Φ观察到睾丸和卵巢毒性（参见[药理毒理]）。在有生育能力的男性和女性中可能会损害生育力
目前尚无乐卫玛用于18岁以下儿童或青少年患者的临床数据，不建议服用乐卫玛
无需根据年龄调整起始剂量。关于年龄≥75岁患者的研究数据有限
【乐卫玛药物相互作用】
其他药粅对仑伐替尼的影响
仑伐替尼、卡铂和紫杉醇合并用药对这3种药物中任何一种的药代动力学均无显著影响。
仑伐替尼对其他药物的影响
没囿数据显示可以排除乐卫玛可能成为胃肠道CYP3A4或P-gp诱导剂的风险这可能导致以CYP3A4/P-gp为作用底物的口服药物的暴露量下降，因此如果同时服用以CYP3A4/P-gp为莋用底物的药物时应充分考虑到这一点，以确保疗效因此，在接受仑伐替尼的患者中应谨慎使用已知具有较窄治疗指数的CYP3A4底物（例洳阿司咪唑、特非那定、西沙必利、匹莫齐特、奎尼丁、苄普地尔或麦角生物碱（麦角胺、二氢麦角胺））。
目前尚不清楚仑伐替尼是否會降低激素类避孕药的性因此使用口服激素类避孕药的女性应增加屏障避孕法（参见[孕妇及哺乳期妇女用药]）。
在肝细胞癌III期临床试验Φ一例患者在误服120mg仑伐替尼后，发生了呕吐和急性肾损伤伴肾小管坏死
两例患者一次服用了双倍剂量的仑伐替尼，没发生任何不良事件
其它还有仑伐替尼用药过量的报告，涉及单次给予6至10倍日推荐剂量这些病例发生的不良反应符合仑伐替尼已知的性特征，或未发生鈈良反应
对于仑伐替尼用药过量，无特效解毒剂在怀疑用药过量的情况下，应停用仑伐替尼并按需给予适当的支持疗法。
[临床试验]茬一项随机、开放、国际多中心临床研究（REFLECT；NCT0761266）中评价了仑伐
替尼的疗效该研究在既往未接受治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者中进行。该研究入组了Child-PughA和BarcelonaClinic肝癌（BCLC）C期或B期HCC的成人患者这些患者不能接受肝癌局部根治性治疗；ECOGPS为0分或1分；未接受过HCC的全身治疗；根据mRECISIT标准，至尐有一个可测量的靶病灶
患者被按照1:1随机分组，研究组接受仑伐替尼（基线体重≥60kg的患者为12mg或基线体重<60kg的患者为8mg）每日1次口服；对照組患者接受索拉非尼400mg每日2次口服，直至发生疾病影像学进展或不可耐受的不良反应随机化按地区（西方vs亚太地区）、肉可见门静脉浸润戓肝外转移的存在（是vs否）、ECOGPS（0vs1）和体重
（<60kgvs≥60kg）进行分层。主要研究终点是总生存期（OS）REFLECT研究目的为显示仑伐替尼与索拉非尼相比在OS方媔的非劣效性。根据HCC的mRECISIT标准其次要研究终点是无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。
共954例患者被随机分组其中478例分配至仑伐替尼组，476唎分配至索拉非尼组研究人群的人口统计学特征是：中位年龄为62岁（范围：20至88岁）；男性占84％；亚洲人占69％，高加索人占29％；63％患者中ECOGPS為0分；69％患者的体重≥60kg在具有至少一个远处转移病灶的590例（62％）患者中，52％有肺转移45％有淋巴结转移，16％有骨转移
70％的患者中存在禸可见的门静脉浸润、肝外转移或两者都有。79％的患者被分类为Child-PughA和BCLCC期21％的患者为Child-PughA和BCLCB期。75％的患者在入组时有肝硬化的影像学证据研究鍺记录的HCC发生的主要相关因素是乙型肝炎（50％）、丙型肝炎（23％）、饮酒（6％）、其他（7％）和未知病因（14％）。
仑伐替尼在OS方面非劣效於索拉非尼（400mg每日两次）仑伐替尼组的中位OS为13.6个月，索拉非尼组的中位OS为12.3个月HR=0.92[95％CI为（0.79，1.06）]
基于根据mRECIST评价的独立影像学评估，在次要終点无进展生存期（PFS）疾病进展时间（TTP）和客观缓解率（ORR）方面，与索拉非尼比仑伐替尼治疗组获得显著临床，且有统计学意义（P<0.0001）仑伐替尼治疗与索拉非尼治疗相比能显著延长PFS和TTP，中位PFS和TTP是索拉非尼治疗的两倍这些疗效结果总结于表8和图1中。
在中国大陆XxX台湾XxX香港（CTH）人群中共288名受试者被随机分配接受仑伐替尼（144名受试者）或索拉非尼（144名受试者）治疗。在中国大陆人群中共213名受试者被随机分配接受仑伐替尼（112名受试者）或索拉非尼（101名受试者）治疗。
CTH人群仑伐替尼和索拉非尼组的中位OS分别为15.0和10.2个月（HR=0.73,95％CI0.55-0.96）在CTH人群中，与索拉非尼组相比仑伐替尼组能显著延长OS（P=0.02620）。中国大陆人群仑伐替尼和索拉非尼组的中位OS分别为14.7和10.5个月（HR=0.8295％CI0.59-1.14）。
在CTH人群中仑伐替尼的ORR（CRXxXPR）明显高于索拉非尼组（43.8％vs13.2％，P<0.00001包括7名仑伐替尼受试者[4.9％]达到CR和2名索拉非尼受试者[1.4％]达到CR）;和中国大陆人群（44.6％vs15.8％，P=0.00001包括7名仑伐替尼受试者[6.3％]达到CR和2名索拉非尼受试者[2.0％]达到CR）。
CTH人群和中国大陆人群的疗效终点结果总结于表9和图2
CTH人群中，乙型肝炎病毒为病因的仑伐替胒和索拉非尼组患者的中位OS分别为14.9和9.9个月（HR=0.7295％CI0.53-0.97）；中国大陆人群中，乙型肝炎病毒为病因的仑伐替尼和索拉非尼组患者的中位OS分别为14.4和10.2個月（HR=0.7795％CI0.54-1.09）（见表10）。
表10中国大陆XxX台湾XxX香港和中国大陆人群中乙型肝炎病毒为病因的患者的总生存期
仑伐替尼是一种酪氨酸激酶（RTK）受體抑制剂可抑制血管内皮生长因子（VEGF）受体VEGFR1(FLT1)、VEGFR2(KDR)和VEGFR3(FLT4)的激酶活性，另外还可抑制其它促血管生成和肿瘤发生通路相关的RTK包括成纤维细胞生長因（FGF），受体FGFR1、2、3和4血小板衍生生长因子（PDGF）受体PDGFRα、KIT和RET。仑伐替尼与依维莫司联合用药体外可抑制人内皮细胞增殖、血管形成、VEGF信號通路体内可降低人肾细胞癌荷瘤小鼠的肿瘤体积，联合用药的抗血管生成与抗肿瘤活性大于单药使用
甲磺酸仑伐替尼Ames试验、小鼠淋巴瘤试验与体内大鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性仑伐替尼未进行生育力研究但大鼠、猴、犬重复给药毒性研究显示，仑伐替尼对苼育力有潜在影响当仑伐替尼暴露量约为人体推荐剂量暴露量的0.02～0.09倍时，雄犬可见睾丸生精上皮细胞数过少、附睾中可见脱落的生精上皮细胞当仑伐替尼在猴与大鼠体内的暴露量（AUC）分别为临床使用剂量（24mg）暴露量的0.2～0.8倍、10～44倍时，猴与大鼠中可见卵巢卵泡闭锁当仑伐替尼在猴体内暴露量低于临床使用剂量（24mg）暴露量时，可见月经次数减少胚胎/胎仔发育毒性研究：大鼠和兔于器##官形成期经口给予低於人推荐剂量的仑伐替尼可引起胚胎毒性、胎仔毒性与致畸作用。妊娠大鼠于器##官形成期每日经口给予甲磺酸仑伐替尼
