特别注意，不是葡萄糖酸锌，而是甘氨酸锌ZnAAs【金属元素锌与氨基酸形成螯合物】
现在淘宝上能买到的只有法国的艾瑞可儿和澳洲的小绿瓶。

人类SHANK3基因的一个拷贝的丢失在很大程度上导致了Phelan-McDermid综合征（PMDS）。此外，SHANK3被鉴定为一个主要的自闭症候选基因。有趣的是，SHANK3基因编码的蛋白质受锌的调控。当锌缺乏耗尽Shank3的突触池时，增加的锌水平可以促进突触支架的形成。因此，这一假说认为，SHANK3导致的PMDS和孤独症患者，有一个完整的SHANK3拷贝，可以从补充锌中获益，因为锌的升高可能会驱动剩余的SHANK3进入突触后密度（PSD），并可能额外招募Shank2，SHANK基因家族的第二个锌依赖成员。此外，突触锌水平升高可能会调节E/I比值，影响其他突触成分，如nmdar。然而，在补充锌的过程中需要考虑几个因素，例如Shank3在胃肠道（GI）系统中的作用以及人体锌吸收的位置。因此，在这里，我们简要讨论了锌补充剂在影响Shank3的疾病（如PMDS）中的前景和障碍，并提出了一个最有效的补锌模型。

Phelan-McDermid综合征（PMDS，又称22q13缺失综合征或22q13.3缺失综合征）被归类为自闭症的一种综合征形式，因为90%的PMDS患者属于自闭症谱系，表现出自闭症或类似自闭症的行为特征。整体语言发育迟滞或缺失，以及轻微的面部语言发育障碍。此外，ADHD、癫痫发作和胃肠道（GI）紊乱是常见的医学共病条件。

SHANK3杂合子丢失似乎是导致PMDS病理的一个主要因素。此外，SHANK3是自闭症的主要候选基因。在一些自闭症患者中，发现缺失、无义、错义和剪接位点突变会影响一个SHANK3等位基因的功能。胫部蛋白质是兴奋性突触突触后密度（PSD）中的主要支架蛋白。一种反映人类患者自闭症特征的PMDS小鼠模型已经发表，据报道，一些纯合Shank3突变动物表现出自闭症样表型，包括社交行为受损、超声波发声、重复行为、焦虑、学习和记忆问题。

有趣的是，虽然使用IGF-1和CDPPB的药理学方法部分成功地恢复了Shank3缺失模型系统的功能，但锌对Shank2和Shank3的调节可能是另一个有希望的方法接近救援Shank3功能。

SHANK3基因杂合子丢失导致PMDS患者SHANK3蛋白水平降低。在缺乏SHANK3基因并可能作为PMDS动物模型的突变小鼠中，可以监测到SHANK3蛋白水平的类似降低。有趣的是，在胚胎发育期间暴露于轻度缺锌的动物以及在缺锌条件下培养的原代海马神经元中，也观察到了类似的Shank3蛋白水平的降低。

含有C-端SAM结构域的Shank3和SHANK家族成员Shank2的亚型直接结合锌。此外，体外研究表明，Shank3的SAM结构域负责其突触定位和谷氨酸能突触突触后密度的寡聚化。Shank3在PSD的募集和多聚是突触发育和成熟过程中的关键步骤，并显示出高度锌依赖性。

在原代海马神经元培养中的实验表明，Shank3和Shank2的突触定位和蛋白质浓度对神经元锌稳态的改变高度敏感。在超微结构分析中，观察到补充锌或刺激后，Shank3向PSD的募集增加。除此之外，锌的存在对于维持PSD上增强的Shank3标记强度至关重要，并增加与“成熟”PSD的突触接触数量。相反，在缺锌条件下，没有显著PSD的突触数量增加。此外，通过暴露于高效锌螯合剂CaEDTA和TPEN，神经元锌水平的降低导致每个树突长度的Shank3免疫反应斑点数量及其荧光强度显著降低。此外，western blot分析检测到突触上Shank3蛋白水平的类似降低。由于锌缺乏，Shank3主要在树突定位中扩散定位，并且可能在那里进入一个不活跃的状态，这表明锌对于稳定Shank3在突触后的位置至关重要。

有趣的是，向原代海马神经元补充氯化锌可提高Shank3免疫荧光水平，从而提高突触处Shank3蛋白的浓度。与从体外实验中获得的所述结果一致，发现小鼠的产前缺锌会极大地影响突触SHNAK3。由缺锌母亲喂养的出生前缺锌幼犬的大脑锌和Shank3水平显著降低。在产前缺锌动物的免疫组化和生化分析中检测到与Shank3基因敲除小鼠相似的突触SHANK3缺失。同样，报道了Shank3从突触部位重新分布到细胞质。然而，锌水平的降低和随之而来的Shank3缺乏完全被喂养锌充足控制饮食的母亲交叉培育的产前缺锌幼犬完全挽救，这表明补充锌足以恢复体内先前下降的Shank3水平。

总之，与PMDS模型中观察到的相比较，Shank3蛋白水平的降低可能是由于锌的耗竭，强调了锌对突触Shank3的强烈调节作用。另一方面，尚存的Shank3蛋白，可能还有Shank2蛋白，可以通过增加锌的水平被招募到突触中。因此，我们假设补充锌可以挽救PMDS中Shank3的丢失，并通过这一改变产生的表型。研究表明，出生后重新建立Shank3水平可以改善小鼠的自闭症样症状。然而，鉴于Shank3在胃肠道系统中的作用，在Shank3缺乏的情况下进行锌补充可能面临挑战。

除胃肠道问题外，锌缺乏症在患有PMDS和ASD的个体中也非常普遍。随着胃肠系统在维持锌稳态中处于中心地位，体内锌水平的调节借助于各种蛋白质，包括锌转运蛋白（ZnT）和锌转运蛋白（Zrt）超家族成员和金属硫蛋白（metallothioneins）。在人类中，饮食中锌的摄取主要发生在小肠肠细胞内，ZnT和ZIP转运蛋白将锌穿过细胞膜并进入细胞器。尤其是Zip2和Zip4蛋白在肠细胞锌吸收中起关键作用。正如常染色体隐性遗传性疾病肠病肢端皮炎所见，突变的ZIP4导致锌摄取严重受损。AE患者需要终生大剂量的锌替代作为治疗。

锌除了在免疫系统和大脑发育过程中的各种其他功能外，在发育中的胃肠系统和影响肠道形态方面也起着至关重要的作用。虽然目前的研究报告了胃肠道疾病和锌缺乏症在神经发育障碍中的高患病率，但这也可能提供了这些功能障碍之间的潜在联系。

Pfaender等人表明，Shank3除了在大脑中作为突触后支架蛋白的功能外，还可以在人和小鼠胃肠道的肠细胞中发现。在同一项研究中，对微量金属稳态的关键调节因子的分析显示，与健康对照组相比，PMDS患者诱导的多能干细胞（hiPSC）产生的肠细胞中ZIP2和ZIP4表达在mRNA和蛋白质水平上有显著变化。此外，小肠细胞中ZIP2和ZIP4的表达水平似乎依赖于Shank3蛋白水平，这在肠Caco-2细胞系模型中的过度表达和敲除实验证实了这一点。hiPSC衍生肠细胞中Shank3和Zip4的共免疫荧光以及使用野生型小鼠肠上皮细胞裂解物和人类肠细胞裂解物对Shank3蛋白进行的共免疫沉淀实验表明，Shank3蛋白质似乎能够与Zip4形成蛋白质复合物，而与Zip2形成的蛋白复合物的程度较小。

鉴于体外和体内的Shank3水平调节锌转运体的表达，可以找到PMDS高缺锌发生率的一个可能的解释。然而，胃肠道中锌转运蛋白的丢失可能对锌的补充提出重大挑战，与AE患者类似，可能需要高水平和每天终生补充。因此，用商店里可买到的补充剂和反映健康人每日所需摄入量的剂量可能不够。然而，长期高水平的锌摄入本身并无毒性，可能会对铜水平产生副作用，尤其是对患有PMDS的儿童来说，这可能是一个挑战。

ZnAAs[金属元素锌与氨基酸形成螯合物即甘氨酸锌】作为PMDS有效补锌剂的研究

在低锌饮食的情况下，肠细胞质膜上的Zip4被上调以最大限度地吸收锌。然而，这种机制似乎在Shank3耗尽后受损。使用新型锌补充剂，可以利用其他途径吸收锌。最近，我们发现锌氨基酸络合物（ZnAAs）可能提供这种替代吸收/转运途径的机会。由于总的氨基酸样结构，基于锌原子吸收光谱的补充剂被氨基酸转运体占据。例如，使用来自AE患者的hiPSC，我们可以证明，虽然无机锌补充剂（如ZnCl2）在具有非功能性Zip4的AE患者细胞中的表现明显低于对照细胞，锌原子吸收光谱能够有效地将锌输送到肠细胞中，并且在不良事件和健康细胞之间没有显著差异。锌原子吸收光谱的化学性质可能由不同的氨基酸组成，如谷氨酸、蛋氨酸和赖氨酸等，以ZnGlu、ZnMet、ZnLys的形式存在，允许锌释放（一旦进入细胞或系统循环），锌将能够参与其生理功能，如Shank2和突触上的Shank3蛋白。

（A）基于锌盐（如ZnCl 2或ZnO ）的锌补充剂将在溶液中解离。在健康个体中，锌进口商Zip4和Zip2吸收这种“游离”（水性）锌离子进入肠上皮细胞，随后将其基底外侧的锌释放到血液循环中。锌氨基酸化合物（ZnAA）相对稳定，并被氨基酸转运蛋白吸收。
（B）在Phelan McDermid综合征（PMDS）患者中，Zip4和Zip2可能会受到影响。因此，可能会损害无机锌补充剂的摄取。相反，由于氨基酸样结构，ZnAAs仍可被氨基酸转运蛋白吸收，可能为PMDS患者提供更有效的补充。

因此，我们建议，尽管可以使用不同类型的补充剂来补充人体或动物体内的微量矿物质，但考虑到在Shank3缺乏条件下（如PMDS），应选择最适合的补充剂。由于对微量元素的需求量明显高于微量元素，氨基酸的转运载体将比任何微量矿物多一千倍。因此，在PMDS中选择ZnAAs作为补充剂可以确保锌补充剂的最高功效。相比之下，使用无机锌补充剂可能需要高剂量和长时间的补充，直到在Shank3小鼠模型和人类患者中可以测量到效果。

特别注意，不是葡萄糖酸锌，而是甘氨酸锌ZnAAs【金属元素锌与氨基酸形成螯合物】
现在淘宝上能买到的只有法国的艾瑞可儿和澳洲的小绿瓶。

人类SHANK3基因的一个拷贝的丢失在很大程度上导致了Phelan-McDermid综合征（PMDS）。此外，SHANK3被鉴定为一个主要的自闭症候选基因。有趣的是，SHANK3基因编码的蛋白质受锌的调控。当锌缺乏耗尽Shank3的突触池时，增加的锌水平可以促进突触支架的形成。因此，这一假说认为，SHANK3导致的PMDS和孤独症患者，有一个完整的SHANK3拷贝，可以从补充锌中获益，因为锌的升高可能会驱动剩余的SHANK3进入突触后密度（PSD），并可能额外招募Shank2，SHANK基因家族的第二个锌依赖成员。此外，突触锌水平升高可能会调节E/I比值，影响其他突触成分，如nmdar。然而，在补充锌的过程中需要考虑几个因素，例如Shank3在胃肠道（GI）系统中的作用以及人体锌吸收的位置。因此，在这里，我们简要讨论了锌补充剂在影响Shank3的疾病（如PMDS）中的前景和障碍，并提出了一个最有效的补锌模型。

Phelan-McDermid综合征（PMDS，又称22q13缺失综合征或22q13.3缺失综合征）被归类为自闭症的一种综合征形式，因为90%的PMDS患者属于自闭症谱系，表现出自闭症或类似自闭症的行为特征。整体语言发育迟滞或缺失，以及轻微的面部语言发育障碍。此外，ADHD、癫痫发作和胃肠道（GI）紊乱是常见的医学共病条件。

SHANK3杂合子丢失似乎是导致PMDS病理的一个主要因素。此外，SHANK3是自闭症的主要候选基因。在一些自闭症患者中，发现缺失、无义、错义和剪接位点突变会影响一个SHANK3等位基因的功能。胫部蛋白质是兴奋性突触突触后密度（PSD）中的主要支架蛋白。一种反映人类患者自闭症特征的PMDS小鼠模型已经发表，据报道，一些纯合Shank3突变动物表现出自闭症样表型，包括社交行为受损、超声波发声、重复行为、焦虑、学习和记忆问题。

有趣的是，虽然使用IGF-1和CDPPB的药理学方法部分成功地恢复了Shank3缺失模型系统的功能，但锌对Shank2和Shank3的调节可能是另一个有希望的方法接近救援Shank3功能。

SHANK3基因杂合子丢失导致PMDS患者SHANK3蛋白水平降低。在缺乏SHANK3基因并可能作为PMDS动物模型的突变小鼠中，可以监测到SHANK3蛋白水平的类似降低。有趣的是，在胚胎发育期间暴露于轻度缺锌的动物以及在缺锌条件下培养的原代海马神经元中，也观察到了类似的Shank3蛋白水平的降低。

含有C-端SAM结构域的Shank3和SHANK家族成员Shank2的亚型直接结合锌。此外，体外研究表明，Shank3的SAM结构域负责其突触定位和谷氨酸能突触突触后密度的寡聚化。Shank3在PSD的募集和多聚是突触发育和成熟过程中的关键步骤，并显示出高度锌依赖性。

在原代海马神经元培养中的实验表明，Shank3和Shank2的突触定位和蛋白质浓度对神经元锌稳态的改变高度敏感。在超微结构分析中，观察到补充锌或刺激后，Shank3向PSD的募集增加。除此之外，锌的存在对于维持PSD上增强的Shank3标记强度至关重要，并增加与“成熟”PSD的突触接触数量。相反，在缺锌条件下，没有显著PSD的突触数量增加。此外，通过暴露于高效锌螯合剂CaEDTA和TPEN，神经元锌水平的降低导致每个树突长度的Shank3免疫反应斑点数量及其荧光强度显著降低。此外，western blot分析检测到突触上Shank3蛋白水平的类似降低。由于锌缺乏，Shank3主要在树突定位中扩散定位，并且可能在那里进入一个不活跃的状态，这表明锌对于稳定Shank3在突触后的位置至关重要。

有趣的是，向原代海马神经元补充氯化锌可提高Shank3免疫荧光水平，从而提高突触处Shank3蛋白的浓度。与从体外实验中获得的所述结果一致，发现小鼠的产前缺锌会极大地影响突触SHNAK3。由缺锌母亲喂养的出生前缺锌幼犬的大脑锌和Shank3水平显著降低。在产前缺锌动物的免疫组化和生化分析中检测到与Shank3基因敲除小鼠相似的突触SHANK3缺失。同样，报道了Shank3从突触部位重新分布到细胞质。然而，锌水平的降低和随之而来的Shank3缺乏完全被喂养锌充足控制饮食的母亲交叉培育的产前缺锌幼犬完全挽救，这表明补充锌足以恢复体内先前下降的Shank3水平。

总之，与PMDS模型中观察到的相比较，Shank3蛋白水平的降低可能是由于锌的耗竭，强调了锌对突触Shank3的强烈调节作用。另一方面，尚存的Shank3蛋白，可能还有Shank2蛋白，可以通过增加锌的水平被招募到突触中。因此，我们假设补充锌可以挽救PMDS中Shank3的丢失，并通过这一改变产生的表型。研究表明，出生后重新建立Shank3水平可以改善小鼠的自闭症样症状。然而，鉴于Shank3在胃肠道系统中的作用，在Shank3缺乏的情况下进行锌补充可能面临挑战。

除胃肠道问题外，锌缺乏症在患有PMDS和ASD的个体中也非常普遍。随着胃肠系统在维持锌稳态中处于中心地位，体内锌水平的调节借助于各种蛋白质，包括锌转运蛋白（ZnT）和锌转运蛋白（Zrt）超家族成员和金属硫蛋白（metallothioneins）。在人类中，饮食中锌的摄取主要发生在小肠肠细胞内，ZnT和ZIP转运蛋白将锌穿过细胞膜并进入细胞器。尤其是Zip2和Zip4蛋白在肠细胞锌吸收中起关键作用。正如常染色体隐性遗传性疾病肠病肢端皮炎所见，突变的ZIP4导致锌摄取严重受损。AE患者需要终生大剂量的锌替代作为治疗。

锌除了在免疫系统和大脑发育过程中的各种其他功能外，在发育中的胃肠系统和影响肠道形态方面也起着至关重要的作用。虽然目前的研究报告了胃肠道疾病和锌缺乏症在神经发育障碍中的高患病率，但这也可能提供了这些功能障碍之间的潜在联系。

Pfaender等人表明，Shank3除了在大脑中作为突触后支架蛋白的功能外，还可以在人和小鼠胃肠道的肠细胞中发现。在同一项研究中，对微量金属稳态的关键调节因子的分析显示，与健康对照组相比，PMDS患者诱导的多能干细胞（hiPSC）产生的肠细胞中ZIP2和ZIP4表达在mRNA和蛋白质水平上有显著变化。此外，小肠细胞中ZIP2和ZIP4的表达水平似乎依赖于Shank3蛋白水平，这在肠Caco-2细胞系模型中的过度表达和敲除实验证实了这一点。hiPSC衍生肠细胞中Shank3和Zip4的共免疫荧光以及使用野生型小鼠肠上皮细胞裂解物和人类肠细胞裂解物对Shank3蛋白进行的共免疫沉淀实验表明，Shank3蛋白质似乎能够与Zip4形成蛋白质复合物，而与Zip2形成的蛋白复合物的程度较小。

鉴于体外和体内的Shank3水平调节锌转运体的表达，可以找到PMDS高缺锌发生率的一个可能的解释。然而，胃肠道中锌转运蛋白的丢失可能对锌的补充提出重大挑战，与AE患者类似，可能需要高水平和每天终生补充。因此，用商店里可买到的补充剂和反映健康人每日所需摄入量的剂量可能不够。然而，长期高水平的锌摄入本身并无毒性，可能会对铜水平产生副作用，尤其是对患有PMDS的儿童来说，这可能是一个挑战。

ZnAAs[金属元素锌与氨基酸形成螯合物即甘氨酸锌】作为PMDS有效补锌剂的研究

在低锌饮食的情况下，肠细胞质膜上的Zip4被上调以最大限度地吸收锌。然而，这种机制似乎在Shank3耗尽后受损。使用新型锌补充剂，可以利用其他途径吸收锌。最近，我们发现锌氨基酸络合物（ZnAAs）可能提供这种替代吸收/转运途径的机会。由于总的氨基酸样结构，基于锌原子吸收光谱的补充剂被氨基酸转运体占据。例如，使用来自AE患者的hiPSC，我们可以证明，虽然无机锌补充剂（如ZnCl2）在具有非功能性Zip4的AE患者细胞中的表现明显低于对照细胞，锌原子吸收光谱能够有效地将锌输送到肠细胞中，并且在不良事件和健康细胞之间没有显著差异。锌原子吸收光谱的化学性质可能由不同的氨基酸组成，如谷氨酸、蛋氨酸和赖氨酸等，以ZnGlu、ZnMet、ZnLys的形式存在，允许锌释放（一旦进入细胞或系统循环），锌将能够参与其生理功能，如Shank2和突触上的Shank3蛋白。

（A）基于锌盐（如ZnCl 2或ZnO ）的锌补充剂将在溶液中解离。在健康个体中，锌进口商Zip4和Zip2吸收这种“游离”（水性）锌离子进入肠上皮细胞，随后将其基底外侧的锌释放到血液循环中。锌氨基酸化合物（ZnAA）相对稳定，并被氨基酸转运蛋白吸收。
（B）在Phelan McDermid综合征（PMDS）患者中，Zip4和Zip2可能会受到影响。因此，可能会损害无机锌补充剂的摄取。相反，由于氨基酸样结构，ZnAAs仍可被氨基酸转运蛋白吸收，可能为PMDS患者提供更有效的补充。

因此，我们建议，尽管可以使用不同类型的补充剂来补充人体或动物体内的微量矿物质，但考虑到在Shank3缺乏条件下（如PMDS），应选择最适合的补充剂。由于对微量元素的需求量明显高于微量元素，氨基酸的转运载体将比任何微量矿物多一千倍。因此，在PMDS中选择ZnAAs作为补充剂可以确保锌补充剂的最高功效。相比之下，使用无机锌补充剂可能需要高剂量和长时间的补充，直到在Shank3小鼠模型和人类患者中可以测量到效果。

• 吃药与否你可以看出来的，如果你老公射了，但是JB还一直硬着，说明吃药了，如果射了，就软了，说明吃药的可能性非常小，男人延长射精方式有很多种办法，也许你老公找到适合自己的做爱方式，所以在慢慢改进自己的方式，这样对你来说不更好么，毕竟早泄对女方来说还是挺难受的 
   这个一直不射就有点问题了，有两种情况啊，你需要注意的，一个是坚持的时间长，身体条件好，能做到不射精，还有一种是没有精子可以射的情况，假如说男的连续4天以上的做爱，之后再怎么做爱，他也很难射精，会导致做爱的时间延长很多，会一直不射精，当坚持的时间足够长，刺激足够多了，然后才会射出一点点，你可以根据射精的多少，判断一下什么情况

• 随着了解的加深 互相沟通到位 时间慢慢加长很正常 假如有面颊潮红 长期低热的状况出现 那就可能是因阴虚造成的 需要及时去正规医院检查治疗了

• 很可能是这小子的技巧不行。。。。。。。 
   干这事儿需要技巧的，不能上来就乱插乱倒。。。

• 可能是锻炼了一下，或者人逢喜事精神爽 
   以前有心里因素说不定啊，现在技术更近一步 
   你可以对比一下，以前和现在就可以发现，多鼓励他，或则沟通一下，会收到惊喜的 
        

• 这个应该是你们没有沟通好，或者身体出问题了，或者没有休息好这个可以慢慢的调理！

• 那你就可以达到性高潮了，还不喜欢嘛 
  这种有时就是反反复复的吧

• 男人这种事，与年龄相关，与身体相关，与情绪相关，与技巧相关，因素很多的，还有一种情况就是，在射了之后的几个小时之内不容易射的。你要观察他射出来的量，如果很少，就要考虑他是不是手淫或是有外遇了！

• 要么就是在别人哪里找到了自信 
   和别人发生了关系，而且这次关系比以前持久，相当于换了个人一样，慢慢的他就有自信了