如何解决多系统萎缩还能恢复吗问题呢？

来源：蜘蛛抓取(WebSpider) 时间：2022-11-10 08:03 标签： 多系统萎缩还能恢复吗


抑郁症其核心症状为情绪低落和快感缺失，常伴有认知功能损伤，严重时可导致自杀，是一种影响超过3亿人的精神疾病，是多年来导致残疾的主要原因[1]。但是只有约30%的抑郁症患者能够通过药物治疗使得相关症状缓解，部分耐药患者经过多次药物治疗效果不佳[2]。重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic imaging，fMRI)是一种广泛用于研究认知形式中的大脑活动的方法，可以提供特定对象的、整个大脑的高分辨率地图，反映由于任务要求而产生的代谢活动变化[6]。许多认知形式已经适应于磁共振成像环境，使其能够表现多种认知过程的神经活动。rTMS与fMRI和神经导航等技术相结合，不仅可以实现治疗靶点的精准定位，而且还可以准确地预测疗效，以实现个体化精准治疗[7, 8]。笔者将对抑郁症rTMS治疗靶点和模式，以及基于磁共振成像的rTMS疗效评估方面的研究进展进行综述，以便对rTMS治疗改善抑郁症核心症状的脑机制有更加深入的了解，从而更好地指导临床实践。

1 抑郁症的rTMS治疗靶点和模式


帕金森病是中老年常见的慢性神经系统变性疾病，“僵硬、抖动、迟缓”等症状严重影响着患者的生活质量。病程长、致残率高给患者家庭带来了不可想象的各种负担。

什么样的人群易患帕金森？

目前认为与年龄、环境和遗传之间的相互作用有关。高龄更多见，40岁以前则发病少见。

具有毒物接触史，特别是农业、工业某些毒物可能是诱导发病的原因。

遗传因素也可使患病易感性增加，但只有在环境因素及年龄老化的共同作用下，才会导致发病。

主要依靠详尽的病史、完整的神经系统体格检查，辅以治疗初期患者对多巴胺能药物反应的综合判断。

详尽的病史对诊断尤为重要，临床表现包括特征性的运动症状及非运动症状，当患者出现以下临床表现时，就要及时给予评估。

  • 运动迟缓：表现为随意运动减少，主要是动作速度缓慢和幅度减小。

  • 静止性震颤：震颤频率为4-6Hz。

  • 肌强直：出现“铅管样强直”和“齿轮样强直”。

  • 姿势平衡障碍：出现“冻结步态”和“慌张步态”。

  • 自主神经功能障碍：包括顽固性便秘、尿失禁、体位性低血压等。

  • 精神障碍：多数表现出无欲和迟钝的精神状态。

  • 障碍：可有失眠、快速眼动期睡眠行为障碍。

  • 感觉障碍：嗅觉减退、肢体麻木、疼痛等。

相似的症状，如何防止误判？

诊断帕金森，必须排除其他可能引起类似临床表现的疾病，主要为帕金森综合征，帕金森叠加综合征以及各种原因引起的震颤。

多由继发性原因引起，如感染、药物、中毒、脑动脉硬化、外伤等。

老年人基底节区多发性腔隙性梗死可引起血管性帕金森综合征，常伴有锥体束征；药物诱导帕金森综合征的高风险药物包括丁苯那嗪、利血平、甲基多巴、氟桂利嗪、桂利嗪以及大多数抗精神病药物。

伴发于其他神经变性疾病的帕金森综合征，包括多系统萎缩、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、路易体痴呆等。

主要包括特发性震颤、老年性震颤、癔症性震颤，其中第一种是最主要的鉴别点。

目前以药物治疗为主，原则是以达到有效改善症状、提高工作能力和生命质量为目标。提倡早期诊断、早期治疗。

应坚持“剂量滴定”以避免产生药物的急性不良反应，力求实现“尽可能以小剂量达到满意临床效果”的用药原则。

为什么药物服用一段时间，效果不好了？

对于中晚期患者，可能有药物不良反应或运动并发症的出现。

一方面要继续力求改善患者的运动症状，另一方面要妥善处理一些运动并发症，处理原则主要是调整药物种类、剂量及服药次数，效果不佳者可以考虑手术治疗如脑深部电刺激术。

帕金森综合征,神经系统,临床表现,帕金森,疾病,剂量

“为什么每天要花费将近三分之一的时间在睡眠中？如果时刻保持清醒是否能完成更多有意义的任务？”诸如此类问题时常困扰着人们，而近些年来睡眠的相关研究已逐渐解释睡眠存在的重要意义。
一夜安眠能够带来的焕发活力几乎是无可取代的，睡眠不仅满足我们的生理需求，同时也潜移默化的悄悄影响着机体每一个器官的运转，甚至与多种疾病密切相关。睡眠在所有物种上都是进化保守的，而睡眠障碍是患病大脑的共同特征。睡眠质量会随年龄增长而下降，而常规睡眠结构的破坏是神经退行性疾病中痴呆症发作的常见前兆。
dementia”的综述，详细阐述大脑中清除蛋白质废物的类淋巴系统与睡眠障碍和神经退行性痴呆的症状发展间的因果关系，针对类淋巴系统故障可能构成神经退行性疾病的可治疗性靶标的有效手段。

1.我们为什么要睡觉？

早在上世纪五十年代，大脑在睡眠过程中休息以保持能量的想法被提出并遭到拒绝。约30年后，Borbély提出睡眠-觉醒周期是由两个过程的相互作用决定的：其中一个是昼夜节律振荡器（circadian oscillator），它与太阳日一起循环；另一个是睡眠的内衡驱力（homeostatic drive）。当前最突出的睡眠模型之一是，睡眠的目的是恢复突触的稳态（synaptic homeostasis）。这一假设基于以下观察：清醒与持续的兴奋性传递增强以及突触后树突棘的结构扩展有关，且睡眠不足的个体癫痫发作的风险增加。
最新几项研究通过绘制睡眠-觉醒周期对小鼠突触基因表达的影响，提供了对突触稳态假设的分子认识。昼夜节律时钟在预期并指示适合一天内不同时间的基因转录。例如，小鼠突触信号相关蛋白质在清醒过程中产生，而代谢相关蛋白质则在睡眠过程中被翻译，因此当小鼠的清醒时间过长时，在睡眠剥夺过程中突触信号蛋白的翻译继续进行，与此同时代谢相关蛋白的产生则受到抑制。因此，长时间的清醒与翻译失调有关，而恢复睡眠的深度则能恢复代谢稳态所需蛋白质的翻译。

2，大脑内的淋巴及淋巴系统

脑稳态的基本原则是蛋白质清除率必须接近蛋白质合成。那么蛋白质废物的清除也受睡眠-觉醒周期控制吗？直到2012年，人们一直认为，大脑在各个器官中保持“特立独行”的作风，回收自己产生的蛋白质废物。已知只有少数蛋白质可跨血脑屏障转运，并且其中不包括脑细胞产生或脱落的大多数主要蛋白质。在没有淋巴管或任何明显的液体输出途径的情况下，尚不清楚蛋白质废物如何可能离开脑实质。因此，默认结论是经典的细胞蛋白质降解途径（自噬和泛素化）必须负责所有中枢神经系统蛋白质的回收。
CSF）转运系统，具有与周围组织的淋巴管相同的关键功能，包括多余的组织液和蛋白质的输出。实际上，大脑的CSF和外周淋巴液都被排入静脉系统，从中清除蛋白质废物并由肝脏回收。虽然脑组织本身缺乏组织学上独特的淋巴管，从脑内液体的清除确切是通过淋巴途径进行的。该途径是一种结构上独特的液体运输系统，它利用星形胶质细胞的血管终足（endfeet）产生的血管周围空间产生，终足围绕动脉，毛细血管和静脉，作为覆盖整个脑血管床的第二层壁。血管周围空间是开放的，充满液体的隧道，几乎没有流动阻力。淋巴系统的血管周围隧道直接连接到大脑周围的蛛网膜下腔（subarachnoid spaces），动脉壁搏动将脑脊液迅速驱动到脑深部区域。星形胶质细胞终足通过间隙连接联系，面向血管壁的质膜几乎有50％被水通道蛋白（aquaporin-4, AQP4）组成的阵列占据。有研究指出，小鼠中AQP4通道的删除既减少了CSF示踪剂的涌入，也减少了来自神经纤维的溶质流出。考虑到该途径与外周淋巴系统的功能相似性，这种星形胶质细胞调节脑液转运的机制称为“胶质-淋巴系统”（见图1）。
值得注意的是，胶质-淋巴系统的液体转运是方向性极化的，除了其矢量性质外，在时间上也是周期性地调节淋巴间隙的清除，即通过睡眠实现液体运输，并在清醒期间抑制液体运输。该节律通过抗肌萎缩蛋白相关复合物（dystrophin-associated complex）在时间上受到调节的AQP4的支持，建立与分子生物钟的动态连接。
图1，生理及病理情况下脑胶质-淋巴转运系统示意图

3，脑内胶质-淋巴系统与外周淋巴系统作为功能集成单元

脑内胶质-淋巴系统被鉴定并表征后，需要更全面的定义流出途径。有报道提出，在硬脑膜中也可以发现排出脑间质脑脊液的经典淋巴管。胶质-淋巴系统和脑膜淋巴系统之间存在明显联系，即CSF示踪剂可以通过脑膜淋巴管，特别是通过脑腹侧淋巴管排出到颈淋巴结而离开中枢神经系统。尽管如此，蛋白质和示踪剂仍可沿着动脉周围空间循环回大脑，这表明对中枢神经系统中的流动矢量的理解仍是不完整的，还需要更多的工作来全面衡量从成年大脑清除细胞外液及其溶质的所有途径。
无论精确的流出途径如何，CSF最终都会排入颈淋巴管系统，并由此返回静脉系统。在阿尔茨海默氏病（Alzheimer’s disease, AD）的小鼠模型中，淀粉样蛋白β（amyloid-β, Aβ）以高浓度存在于子宫颈和腋窝淋巴结中，其水平与脑中相似，但在脾脏和其他外周组织中却无法检测到或几乎无法检测其存在。大量的脑部蛋白质废物和代谢产物可能会经由颈部淋巴管并被其清除。值得注意的是，淋巴管也在衰老中萎缩，因此，脑脊液的淋巴引流可能会成为清除脑蛋白的检查点，并且会随年龄增长出现瓶颈。有研究指出，在AD小鼠模型中，血管内皮生长因子C的过表达诱导脑膜淋巴管“发芽”并减缓认知能力的下降。相反，在相同的AD小鼠模型中，脑膜淋巴管的紫外线烧蚀以及颈淋巴管的机械结扎都会加重淀粉样斑块的形成。因此，胶质-淋巴系统和淋巴系统在结构上和功能上都紧密相连，以至于在任何节段或节点上对流体运输的干扰都有上游流体停滞的风险，从而引起本被清除的蛋白发生聚集。

4，为什么蛋白质会发生聚集？

 啮齿动物和人类大脑中的淋巴流动急剧下降与衰老密切相关。老年小鼠中的淋巴液流量减少部分是由于AQP4的定位错误引起远离血管壁，也可能是由脑膜淋巴管萎缩引起的。除了与年龄相关的脑液运输减少外，在野生型小鼠中，将Aβ注入脑脊液会急剧降低其淋巴管活性，证实存在直接毒性作用。
年龄和Aβ过度表达对淋巴液流动的抑制作用可以扩展到其他实验性神经退行性变的啮齿动物模型：颅脑外伤和帕金森氏病（Parkinson’s disease, PD）都与持续减少淋巴液运输有关。值得注意的是，这些年龄相关的原发性神经退行性疾病大多数都伴随蛋白质加工和聚集障碍，标志性特征是形成错误折叠或过度磷酸化的蛋白聚集体，包括AD中的Aβ；额颞痴呆（frontotemporal dementia, FTD），慢性创伤性脑病和AD的磷酸化tau蛋白；PD，路易体症和多系统萎缩症中的α-突触核蛋白等。尽管在不同的神经退行性疾病中特定的蛋白质种类有所不同，但在大多数情况下，它们的蛋白质聚集体部分是由分子间富含β折叠链的相互作用形成的。“种子”一旦形成，聚集体就会吸引相同蛋白质的单体以及其他类型的可能优先结合并包埋的蛋白质，加剧聚集情况。
为什么衰老易于导致机体发生这些蛋白质病呢？首先，需要考虑有利于蛋白质聚集体成核，生长以及随后向邻近细胞播种的条件。蛋白质的自组装和聚集取决于许多因素，其中包括结构、浓度、离子强度和局部pH值，以及它们与成核界面（例如磷脂膜）的相互作用。根据蛋白质的不同，这些因素中单独或组合均可导致自身聚集，并形成稳定的富含β折叠的链。因此，局部停滞的液体流量，加上目标蛋白细胞外浓度升高，可以预测降低的淋巴管清除率会增加蛋白质聚集的风险。

5，蛋白质聚集体如何扩散？

最近发现，特定的错误折叠和聚集的蛋白质可以以朊病毒的方式传播。一种假设是，聚集体仅通过细胞外空间扩散，并且随年龄增长，随淋巴液流动的停滞，提高局部蛋白质浓度以至于达到聚集条件。支持该假设的是，在AD小鼠模型中，通过删除AQP4水通道蛋白来抑制淋巴流动可显着增加Aβ斑块的形成和认知缺陷。类似的，在人类中，与年龄相匹配的对照组相比，AD患者中含有Aβ和磷酸化tau蛋白的CSF外排减少。
那么，这些病理蛋白的扩散路径是一致的吗？在AD中，Aβ沉积通常首先发生在额叶，颞叶和枕叶的基底部分，随后扩散到海马和顶叶后皮质；磷酸化的tau蛋白在初始阶段沉积在内嗅皮质中，其次是海马体和背侧丘脑，最后新皮质也被累及。而在PD和路易体症中，α-突触核蛋白聚集物首先穿过脑干和嗅球，随后扩散到边缘结构，最后才扩散到新皮质。总而言之，在各种情况下，蛋白聚集体最初都沉积在前脑和中脑的腹侧基部，而后延伸至皮层。这种扩散方式与胶质-淋巴系统CSF流入相比如何呢？神经影像学研究表明，鞘内输送的造影剂首先沿着大脑动脉进入大脑，通过大脑前动脉进入额叶和扣带回皮层，通过中动脉进入脑岛，通过后循环系统进入边缘结构（包括海马和内嗅皮层）（见图2A）。尽管尚不清楚这些致病蛋白在胶质-淋巴通道中滞留并聚集，但它们的分布确实与人脑中通过磁共振成像显示的淋巴素流入的模式一致。
图2，蛋白聚集体朊病毒样扩散与胶质-淋巴转运模式

6，睡眠，衰老，神经退行性变和胶质-淋巴系统的联系

神经退行性疾病的最主要危险因素是年龄，值得注意的是，失眠随着年龄的增长而变得更加频繁。在60岁以上的老年人群中，大多数非快速眼动睡眠（non-rapid eye movement, NREM）是轻度的，由较浅的阶段1和2组成，这可能导致脑中蛋白质废物清除率的急剧下降，因为淋巴液运输的功效与大脑慢波活动的发生率直接相关。因此，与年龄有关的睡眠质量受损可能与老年人神经退行性疾病的发病率增加和进程加快有关。
图3，年轻人和老年人的睡眠架构
AQP4在星形胶质细胞血管终足的极化表达促进了啮齿动物的淋巴液运输和Aβ的输出。在人类中，AQP4的遗传变异会影响睡眠和Aβ负荷。最近的一项研究在AQP4，睡眠和长时间的清醒对认知功能的影响之间建立了联系。这项研究表明，AQP4的常见单核苷酸多态性（singlenucleotide polymorphism, SNP）与NREM睡眠中慢波活动的变化有关，患有两种特定AQP4 SNP的患者在AD诊断后表现出较慢的认知能力下降，而具有其他两种AQP4 SNP的个体的认知能力下降进展更快。就解剖结构而言，AD患者血管周围AQP4的完整性降低，而在85岁以上仍保持认知完整的个体中AQP4的完整性得以保留。

8，与心血管疾病的相关性

神经退行性疾病不是引起痴呆的唯一原因，心血管健康状况不良也会对认知功能产生负面影响。为什么心脏健康对大脑认知功能如此重要？有研究表明，高血压大鼠的胶质-淋巴系统功能会受到抑制。考虑到心血管疾病同样会损害睡眠质量，因此也可能与淋巴清除率降低以及随后的蛋白质聚集和痴呆症有关。此外，大脑的液体传输系统是利用心脏搏动来驱动神经纤维中的CSF转运，与心排血量减少相关的心脏病，包括充血性心力衰竭和心律失常，也与淋巴液流量减少有关。例如，在心脏射血分数低的患者中往往可以观察到存在认知能力下降，先前通常归因于脑灌注不足，但也可以通过淋巴液流动不畅和废物清除不完全来作出合理解释。
总的来说，睡眠是一种进化保守的机制，其最根本动机在于对自身的自我保护作用，即只有“睡好的”大脑才能够有效清除清醒时产生的废物。Aβ，tau和α-突触核蛋白都在清醒时比睡眠时以更高的浓度存在于脑脊液中，而睡眠剥夺会进一步增加这些蛋白的水平。
上述观察结果表明睡眠-觉醒周期与胶质-淋巴系统对液体流动的调节之间存在因果关系，从而维持蛋白质清除与聚集间的平衡，为随年龄增长发生的蛋白质聚集相关疾病的发生率增加提供了依据。因此，神经退行性痴呆可以被看作是这些相互依赖的上游机制功能障碍的引发的最终结局。当然，这些发现提示对大脑类淋巴系统的直接调节可能可以为这些疾病患者提供新的治疗机会。神经影像学的最新进展提供了多种方法来绘制人类淋巴系统并评估其在疾病中的作用。通过此类“胶质-淋巴图像”进行诊断性检查，既可以提供发生蛋白病风险的预测，也可以提供一种用于评估随淋巴流定向治疗的疗效的方法。当然，在那之前，保持有效的淋巴清除率最可靠的手段就是“睡个好觉”。

我要回帖

更多关于 多系统萎缩还能恢复吗 的文章

 

随机推荐