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1、肿瘤标志物、免疫组化标记物临床意义,肿瘤标志物的定义 肿瘤标志物的分类 临床常用肿瘤标志物,肿瘤标志物的定义,肿瘤标志物（Tumor Marker，TM）：主要是指癌细胞分泌或脱落到体液或组织中的物质，或是缩主对体内新生物反应而产生并进入到体液或组织中的物质。这些物质有的不存在于正常人体内只见于胚胎中，有的在肿瘤病人体内含量超过正常人体内含量。通过测定其存在或含量可辅助诊断肿瘤、分析病程、指导治疗、监测复发或转移、判断预后，这类TM称为体液TM。 随着分子生物学技术的发展，从分子水平发现基因结构或功能的改变以及具有一定生物学功能的基因产物的非正常表达均与肿瘤的发生、发展密切相关，所以测定癌基因2、、抑癌基因及其产物也属TM之列。由于这些物质存在于细胞膜上或细胞内如激素受体、生长因子受体、白血病表型、分子基因等，故把这类物质称为细胞TM,按肿瘤标记物本身的性质分类,胚胎抗原-AFP,CEA 蛋白类标记物-Cyfra21-1,TPA,TPS,NMP22, 2-MG 糖类标记物-CA19-9，CA125，CA50，CA724，CA242， CA15-3，SCC 酶类标记物-LDH,NSE,PSA 激素类标记物-ER,PR,HCG,ACTH,降钙素 基因类标记物-ras基因，P53，myc-基因 其他肿瘤标记物,理想的肿瘤标志物的标准,敏感性高，能早期测出所有肿瘤患者 特异性好，鉴别肿瘤和非肿3、瘤患者应100准确 有器官特异性，能对肿瘤定位 血清中浓度与瘤体大小、临床分期相关，可用以判断预后 半衰期短，能反映肿瘤的动态变化，监测治疗效果、复发和转移 测定方法精密度、准确性高，操作简便，试剂盒价廉,肿瘤标志物的临床应用,正常人群中的筛查 有症状者的辅助诊断 癌症的临床阶段的分期 疾病进程的预后指标 评估治疗方案 判断癌症是否复发 治疗应答的监测,注意事项,TM基本上不能对肿瘤定位，极少数TM如PSA，甲状腺球白等具器官特异性，但不是肿瘤特异性。 一般不适宜对无症状人群进行普查 通常不能进行确诊，因为TM无足够的灵敏度，不能排除假阴性结果。但本周蛋白(多发性骨瘤）、 AFP（肝癌）、-H4、CG（绒毛膜癌）和降钙素（C-细胞癌）等有助确诊。 大多数TM与疾病分期有关，且浓度与肿瘤大小通常存在关联但并不能根据个体测得值来判断肿瘤大小，也不能以TM 浓度精确指示各期肿瘤，因为各期肿瘤的TM浓度范围极广，且互相重叠,TM评价治疗有效性方案（Beastall, 1991,无效：TM浓度与治疗前相比下降50% 有效：TM浓度与治疗前相比下降90% 显效：TM浓度下降至临界值以下,影响肿瘤标志物浓度的因素,1、肿瘤的大小和肿瘤细胞的数目； 2、肿瘤细胞合成和分泌肿瘤标志物的速度； 3、肿瘤组织的血液供应好坏； 4、肿瘤细胞是否有坏死和坏死的程度； 5、肿瘤细胞的分化程度和肿瘤的分期； 6、肿5、瘤细胞是否表达和合成肿瘤标志物； 7、肿瘤标志物在体内的降解和排泄速度,肿瘤标志物的检测方法,血清学水平的检测通过采集血液标本完成 组织学水平的检测通过病理组织切片完成 流式细胞术检测通过采集人体组织细胞完成 PCR方法检测体外DNA扩增技术 生物芯片检测基因芯片，蛋白芯片，组织芯片 电镜检测,主要肿瘤标志物经手术后半寿期,肿瘤诊断,1、临床病史、体症 2、辅助物理检查： X光、CT、核磁共振、B超、 红外扫描 病理 术前：活检、穿刺、刮片、拉网 术后：组织切片 免疫学检查：肿瘤标志物和代谢物测定 分子生物学检查： 核酸分析,WHO提出的危险信号,可触及的硬结和硬变，如乳房，皮肤等。 疣或黑痣6、发生明显变化。 持续性消化不良，便血，血尿。 持续性嘶哑，痰中带血，干咳及吞咽困难。 月经期异常大出血，月经期外或绝经期后出血。 鼻、耳分泌物带血、颈部肿块 、视觉障碍。 不愈的伤口，原因不明的疼痛及体重减轻,常用肿瘤标志物,甲胎蛋白（AFP） 癌胚抗原（CEA） 糖类抗原（CA50、CA125、CA15-3、CA199、CA242、CA72-4） 2-微球蛋白（ 2-MG） 铁蛋白（Ft） 细胞角质素片段抗原21-1（CYFRA21-1） 神经元特异性烯醇化酶（NSE） 鳞状上皮癌相关抗原（SCC-Ag） 前列腺特异抗原（PSA） 前列腺酸性磷酸酶（PAP） 核基质,常用肿瘤筛查标志物,男性7、肿瘤标志物五项：AFP、CEA、TPSA、 CA19-9、CA-125 女性肿瘤标志物五项：AFP、CEA、CA15-3 CA19-9、CA-125 肿瘤标志物筛查三项： AFP、CEA、CA-50,甲胎蛋白(AFP) 参考值：10.9ng/ml,胎儿发育早期，由肝脏和卵黄囊合成的一种血清糖蛋白，胎儿出生后不久即逐渐消失。成人血清中含量甚微。 在我国6070的肝癌病人存在AFP高于正常值。凡AFP500g/L持续1个月或AFP200g/L持续2个月，应高度怀疑肝癌，同时应有医学影像学好的证据参与诊断 低浓度（50200g/L）持续时间超过2个月的患者，应视为肝癌的高危人群 当谷丙转氨酶（ALT8、）正常，用AFP来诊断肝癌，可取性可达100。 若AFP及胆红素同时明显升高，病人存活期很短,3.65.2的胆管上皮癌、84以上的肝母细胞癌和70左右的生殖性畸胎瘤及较少比例的胰腺癌、肺癌、肾癌和白血病患者也可出现AFP低浓度的异常升高。 良性病变中的AFP升高，升高一般是散在的和暂时的。肝炎病人，10升高，水平50g/L；肝硬化病人，30升高，水平500g/L； 在进行肝癌诊断时，应排除由妊娠、活动性肝炎、生殖腺胚胎癌、继发性肝癌和少数消化道肿瘤等引起的AFP升高，通常由非原发性肝癌引起的AFP升高，一般都不会高于400g/L AFP与HCG联合检测有助于生殖细胞肿瘤的分类和分期。出生前检查9、羊水中的AFP也很重要，如显著升高表明有神经导管未闭的可能,AFP缺点与评估,对原发性肝癌的敏感性只有70左右 对转移性肝癌的诊断效果就更差 对AFP指标阴性，临床可疑的患者应结合其他检查资料或多项指标联合检测，如同时检测-GT-、AFU、ALP等，以期优势互补，减少漏诊,若AFP及胆红素同时明显升高，病人存活期很短 原发性肝癌在治疗过程中，如AFP含量保持在术后水平，示病情稳定；下降示病情好转，持续不降说明疗效不佳,癌胚抗原（CEA）参考值：5.0ng/ml,是一种可溶性糖蛋白，胚胎期主要存在于胎儿的胃肠管、胰腺和肝脏。胃肠道恶性肿瘤时可见血清CEA升高，在乳腺癌、肺癌及其他恶性肿瘤中也可出10、现表达，并分泌于体液中。 CEA在中晚期肿瘤中的阳性率 胰腺癌 8891 肺癌 76 结肠癌 73 乳腺癌和卵巢癌 73 膀胱癌、宫颈癌和子宫内膜癌中也有升高,术前CEA水平正常的患者手术治愈率高，术后不易复发 若术前CEA已升高者，则大多数已有血管壁、淋巴系统和周围神经的侵犯和转移，预后较差 术后若癌症有转移或复发者，在临床症状出现前10周13个月，CEA就有可能开始升高，CEA浓度变化随病情进展而升高 CEA具有较高的假阳性和假阴性，并不适合用于肿瘤的普查 伴CEA升高的良性疾病：吸烟者、溃疡性结肠炎、胰腺炎、结肠息肉,CEA 的 优 势,CEA是结肠癌一个很好标记物，CEA与CA242联11、合应用目前被认为是对结肠癌的最佳标记物的搭配。在整个直肠癌治疗其间，CEA是一个有效的监视指标，是发现复发的理想指标，其敏感性高于X线和直肠镜,癌抗原125 CA125（cancer antigen,重要的卵巢癌相关抗原，是一种大分子多聚 糖蛋白，存在于上皮性卵巢癌组织和病人的血清中，主要用于辅助诊断恶性浆液性卵巢癌、上皮性卵巢癌,卵巢癌相关抗原（CA125）:参考值：35U/ml,在卵巢肿瘤上皮和Mullerian副肾管来源的一种糖蛋白，病理和正常组织中表达，其生物学功能不明。 CA125在卵巢癌，尤其是上皮性卵巢癌、子宫内膜癌可出现升高，还可在肺癌、宫颈癌等肿瘤状态时升高。 血清CA12512、升高（或降低）2倍的患者中大于80%的病例为病情进展（或消退） CA12535U/ml的病人中有95%在第二次手术时仍有肿瘤存在 早期复发的监测:75%的患者在肿瘤复发前一年左右时间CA125的水平就已升高,临 床 意 义,卵巢癌：病人阳性率为61.4%，手术和化疗有效者CA125很快下降，复发时则上升 其他恶性肿瘤：乳腺癌40,胰腺癌50，胃癌47，肺癌41,结直肠癌34，其他妇科肿瘤43 妊娠 CA-125和CEA联合测定，计算两者比值，可提高卵巢癌检出的敏感性和特异性 粘液性卵巢癌患者的阳性率则较低 然而CA-125血清浓度轻微上升还可见于1健康妇女，36的良性卵巢疾患或非肿瘤患者，包括13、孕期起始3个月、行经期、子宫内膜异位、子宫纤维变性、子宫肌瘤、良性卵巢瘤、急性输卵管炎、急性胰腺炎、肝病、胸腹炎和心包感染等。应注意排除,乳腺癌相关抗原（CA15-3）参考值：25U/ml,CA15-3是乳腺癌的最重要的特异性标志物。30%-50%的乳腺癌患者的CA15-3明显升高。 CA15-3动态测定有助于II期和III期乳腺癌病人治疗后复发的早期发现；当CA15-3大于100U/ml时，可认为有转移性病变。 肺癌、胃肠癌、卵巢癌及宫颈癌患者的血清CA15-3也可升高，应予以鉴别，特别要排除部分妊娠引起的含量升高,胰腺胃肠癌相关抗原（CA19-9）参考值：37U/ml,CA19-9是胰腺癌14、，胃癌，结、直肠癌、胆囊癌的相关标志物，是对胰腺癌敏感性最高的标志物。 胰腺癌患者85%-95%为阳性。当CA19-9小于1000U/ml时，有一定的手术意义，肿瘤切除后CA19-9浓度会下降，如再上升，则可表示复发。对胰腺癌转移的诊断也有较高的阳性率，当血清CA19-9水平高于10000Uml时，几乎均存在外周转移。 胃癌、结直肠癌、胆囊癌、胆管癌、肝癌的阳性率也会很高。 胃肠道和肝的多种良性和炎症病变，如胰腺炎、轻微的胆汁郁积和黄疸，CA19-9浓度也可增高，但往往呈“一过性”，而且其浓度多低于120U/ml,癌抗原50（CA50）参考值：25U/ml,CA50广泛存在胰腺、胆囊、肝、胃、15、结直肠、膀胱、子宫，它的肿瘤识别谱比CA19-9广，因此它又是一种普遍的肿瘤标志相关抗原，而不是特指某个器官的肿瘤标志物。 CA50在多种恶性肿瘤中可检出不同的阳性率，对胰腺癌和胆囊癌的阳性检出率居首位，占94.4%；其它依次为肝癌（88%）、卵巢与子宫癌(88%)和恶性胸水（80%）等。可用于胰腺癌、胆囊癌等肿瘤的早期诊断，对肝癌、胃癌、结直肠癌及卵巢肿瘤诊断亦有较高价值。 值得指出的是CA50在80AFP阴性的肝细胞癌中呈阳性结果，作为手术治疗彻底与否的指标也有较大的正确性。另外，CA50对恶性胸水有很高的阳性检出率，而良性胸水尚无阳性报道，故CA50的检测对鉴别良、恶性胸水亦有较大的应用16、价值,胃癌相关抗原（CA72-4）参考值：6.9U/ml,CA72-4是目前诊断胃癌的最佳肿瘤标志物之一，对胃癌具有较高的特异性，其敏感性可达2880%，若与CA19-9及CEA联合检测可以监测70以上的胃癌。CA72-4水平与胃癌的分期有明显的相关性，一般在胃癌的-期增高，对伴有转移的胃癌病人，CA72-4的阳性率更远远高于非转移者。CA72-4水平在术后可迅速下降至正常。在70%的复发病例中，CA72-4浓度首先升高。 与其它标志物相比，CA72-4最主要的优势是其对良性病变的鉴别诊断有极高的特异性，在众多的良性胃病患者中，其检出率仅0.7。 CA72-4对其他胃肠道癌、乳腺癌、肺癌、卵巢17、癌也有不同程度的检出率,CA242,血清中的CA242在非鳞状组织中比鳞癌水平高 在小细胞肺癌中的分布与疾病状态相关，与疗效有关 对腺癌的检出率CA242高于CEA，两者联合检测会提高肿瘤检测的敏感性 参考值： 12U/ml,临床应用诊断胰腺癌时,敏感性为7080%,特异性为90%.可用于初诊时筛选胰腺癌.对非小细胞肺癌的敏感性和特异性分别为28.5%和95.6%.肺鳞癌患者血清CA242水平显著低于非鳞癌患者(肺腺癌和大细胞肺癌),可用于肺癌的鉴别诊断 . CA242, CA50和CA19-9 三者的作用十分相近。相关系数在0.810.95。综合比较起来,CA19-9的敏感性和特异性要更好一18、些,因而更为常用,临床意义： （1）胰腺癌、胆管癌CA242的阳性率高达88%-100% （2）肺腺癌阳性率76% 直肠腺癌阳性率79% 食管和乳腺癌阳性率为62% 小细胞肺癌的阳性率为50% 肺鳞癌的阳性率为9% （3）假阳性率较低，只有5,非小细胞肺癌相关抗原(CYFRA 21-1）参考值：3.3ng/ml,CYFRA 21-1是非小细胞肺癌最有价值的血清肿瘤标志物，尤其对鳞状细胞癌患者的早期诊断、疗效观察、预后监测有重要意义。CYFRA 21-1也可用于监测浸润性膀胱癌的病程，特别是对预计膀胱癌的复发具有较大价值。 如果肿瘤治疗效果好，CYFRA 21-1的水平会很快下降或恢复到正常水平19、，在疾病的发展过程中，CYFRA 21-1值的变化常常早于临床症状和影像检查。 CYFRA 21-1与良性肺部疾病（肺炎、结核、慢性支气管炎、支气管哮喘、肺气肿）的鉴别特异性比较好,神经元特异性烯醇化酶(NSE）参考值:16.3ng/ml,NSE被认为是监测小细胞肺癌的首选标志物，60-80%的小细胞肺癌患者NSE升高。在缓解期，8096%的患者NSE含量正常，如NSE升高，提示复发。小细胞肺癌患者首轮化疗后24-72小时内，由于肿瘤细胞的分解，NSE呈一过性升高。因此，NSE是监测小细胞肺癌疗效与病程的有效标志物，并能提供有价值的预后信息,神经元特异性烯醇化酶(NSE,NSE也可作为神经母细20、胞瘤的标志物，对该病的早期诊断具有较高的临床应用价值。神经母细胞瘤患者的尿中NSE水平也有一定升高，治疗后血清NSE水平降至正常。血清NSE水平的测定对于神经母细胞瘤的监测疗效和预报复发均具有重要参考价值。 作为精原细胞瘤的肿瘤标记，68.7%的转移性精原细胞瘤患者在行睾丸切除术前血清NSE水平可见升高,前列腺特异性抗原 PSA,PSA对前列腺癌具有高度的特异性，PSA测定对包膜内癌的敏感性为70、转移癌为100 前列腺肥大、前列腺息肉、前列腺炎时PSA也可轻度升高 f-PSA和t-PSA的比例具有重要的诊断价值。血清中f-PSA/t-PSA比值为0.15可作为前列腺肥大和前列腺癌的鉴别临界点21、，比值0.15时前列腺癌的可能性较大。临床上常用血清中f-PSA/t-PSA的比值来鉴别良、恶性前列腺肿瘤 临床分期和预后的判断 监测前列腺癌的复发,国外文献报道,年龄 PSA含量 40-49岁： 2.5ng/ml 50-59岁： 3.5ng/ml 60-69岁： 4.5ng/ml 70 岁以上： 6.5ng/ml 60岁以上正常人PSA水平升高速率为每年0.04ng/ml,总前列腺特异性抗原（TPSA）参考值：4.0ng/ml,PSA是前列腺癌的特异性标志物，也是目前公认的唯一具有器官特异性肿瘤标志物。血清TPSA升高一般提示前列腺存在病变（前列腺炎、良性增生或癌症）。血清PSA是检测和早期22、发现前列腺癌最重要的指标之一，血清TPSA定量的阳性临界值为大于10g/L，前列腺癌的诊断特异性达90-97。TPSA也可用于高危人群前列腺癌的筛选与早期诊断，是第一个由美国癌症协会推荐用于筛查50岁以上男性前列腺癌的肿瘤标志物。 TPSA测定还可用于监测前列腺癌患者或接受激素治疗患者的病情及疗效，90%前列腺癌术后患者的血清TPSA值可降至不能检出的痕量水平，若术后血清TPSA值升高，提示有残存肿瘤。放疗后疗效显著者，50以上患者在2个月内血清TPSA降至正常,游离前列腺特异性抗原（FPSA）参考值:0.934ng/ml,单项的血清总PSA（TPSA）测定不能明确鉴别前列腺癌和良性的前列腺增23、生，主要是因为在浓度220ng/ml范围内，二组病人有交叉。而FPSA/TPSA不受此因素及年龄的影响，通过FPSA/TPSA比值达到鉴别前列腺癌或良性的前列腺增生的目的。前列腺癌患者的FPSA/TPSA比值明显偏低，良性的前列腺增生患者的FPSA/TPSA比值显著增高。FPSA/TPSA界限指定为0.15，低于该值高度怀疑前列腺癌，其诊断敏感性为90.9%，特异性为87.5%，准确性为88.6%，明显优于TPSA单独测定。 FPSA检测主要适用于未经治疗、TPSA值为220ng/ml病人，当TPSA值低于2ng/ml或高于20ng/ml时，FPSA/TPSA比值并不能用于鉴别前列腺癌和良性的24、前列腺增生,前列腺酸性磷酸酶（PAP,PAP用作前列腺癌的筛查工具。在其他一些恶性疾病时PAP也可以升高，如骨肉瘤、多发性骨髓瘤以及其他癌症的骨转移。在某些良性疾病中也有升高，如良性前列腺肥大（BPH）、骨质疏松症、甲状旁腺机能亢进等。 在筛查和诊断早期肿瘤方面PAP不如PSA灵敏。临床应用上PSA已经取代了PAP,铁蛋白（SF）男:30-400ng/ml 女:13-150ng/ml,铁蛋白升高可见于下列肿瘤：急性白血病、何杰金氏病、肺癌、结肠癌、肝癌和前列腺癌。检测铁蛋白对肝脏转移性肿瘤有诊断价值，76%的肝转移病人铁蛋白含量高于400g/L，当肝癌时，AFP测定值较低的情况下，可用铁蛋白测25、定值补充，以提高诊断率。在色素沉着、炎症、肝炎时铁蛋白也会升高。升高的原因可能是由于细胞坏死，红细胞生成被阻断或肿瘤组织中合成增多,2-微球蛋（2-MG）参考值：0.67-1.31ug/ml,2-MG是恶性肿瘤的辅助标志物，也是一些肿瘤细胞上的肿瘤相关抗原。在恶性血液病或其它实质性癌瘤中，突变细胞合成和分泌2-MG，可使病人血清中浓度显著上升，在淋巴系统肿瘤如慢性淋巴细胞白血病、淋巴细胞肉瘤、多发性骨髓瘤等中尤为明显，在肺癌、乳腺癌、胃肠道癌及子宫颈癌等中也可见增高。由于在肿瘤早期，血清2-MG可明显高于正常值，故有助于鉴别良、恶性肿瘤。有报道发现恶性疾病时2-MG在腹水中与血清中的比例明显相26、关，若两者比值大于1.3时，即考虑为癌肿的表现。 血清2-MG不但可以在肾功能衰竭、多种血液系统疾病及炎症时升高，而且在多种疾病中均可增高，故应排除由于某些炎症性疾病或肾小球滤过功能减低所致的血清2-MG增高。脑脊液中2-MG的检测对脑膜白血病的诊断有特别的意义,甲状腺球蛋白(Thyroglobulin，Tg,是甲状腺滤泡上皮分泌的660 ku糖蛋白，每个Tg约有2个甲状腺素(T4)和0.5个三碘甲腺原氨酸(T3)分子，储存在滤泡腔中。溶酶体水解Tg表面T4、T3并使之释放入血，同时少量的Tg也释放入血，部分Tg经甲状腺淋巴管分泌入血。血循环中的Tg被肝脏的巨噬细胞清除。 刺激Tg的分泌因素包27、括促甲状腺素(TSH)和胰岛素样生长因子-1(IGF-1);抑制因子是-干扰素、-肿瘤坏死因子和维甲酸。Tg的分泌率为100 mg/(60 kgd)，其血浆半衰期为(29.62.8)h,血清Tg与甲状腺分化癌,甲状腺分化癌手术前血清Tg值对诊断没有意义，因为非甲状腺癌的甲状腺疾病病人血Tg也可以升高，而甲状腺癌病人的血Tg也可以正常。甲状腺分化癌手术前血Tg水平和肿瘤大小成正相关。 甲状腺分化癌病人行甲状腺全切，血清Tg升高往往提示有剩余的肿瘤组织或者转移灶。甲状腺乳头状癌和滤泡癌经甲状腺全切除后，血Tg应该10g/L则表示有转移灶存在的可能，该诊断的敏感性为100%，特异性为80%以上。Tg28、测定阴性可以减少随访过程中不必要的全身131I扫描,鳞状细胞癌抗原 SCC（squamous cell carcinoma antigen,是从子宫颈鳞状细胞癌组织中分离出来的一种糖蛋白，存在于鳞状细胞癌的胞浆内，是一种较好的鳞癌肿瘤标志物。牛皮癣、肾功能不全或肺、肝、乳腺的良性疾病病人，其血清SCCAg也可出现非特异性升高。此外汗液的污染也可引起假阳性结果,鳞状上皮细胞癌抗原(SCC) 参考值：2ng/ml,SCC主要应用于监测宫颈癌的进程及治疗反应（敏感性70-85%）和耳、鼻、喉区肿瘤（敏感性60%）。 17%的非小细胞肺癌、31%的鳞状细胞肺癌可见SCC升高，特异性可达95,临 床 意29、 义,早期肿瘤SCC 很少升高，不适用于肿瘤的普查 SCC在小细胞肺癌中并不升高，而在肺鳞癌中常出现异常升高， SCC的检测有助于鉴别小细胞肺癌和非小细胞肺癌 SCC在血液中的半衰期仅为数十分钟，根治性肿瘤切除后，术前异常升高可在术后72h内迅速降至正常水平。姑息性切除术后，SCC水平可暂时性下降，但多数仍高于正常 连续动态检测SCC水平可以作为一项监测肺及食管鳞癌疗效，尤其是检测手术疗效的敏感指标,SCC是最早用于诊断鳞癌的肿瘤标志物，其中子宫颈癌阳性率较高,肺鳞癌3978 头颈部癌3478 子宫颈癌4583 食道癌3039,人绒毛膜促性腺激素 HCG,是由在妊娠期有胎盘滋养细胞分泌的糖蛋白30、。含145个氨基酸，分子量45kD，半衰期1220小时。HCG由和两个亚基组成，亚基也是其它激素如卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）和促甲状腺素（TSH）的组成部分，亚基仅存在于HCG中,临 床 意 义,早孕诊断 可以作为睾丸肿瘤和胎盘肿瘤即绒毛膜上皮癌或葡萄胎的标记物 100滋养体瘤和绒毛膜上皮细胞癌-HCG异常升高，可达100万IU/L 非精原细胞性睾丸癌和精原细胞瘤-HCG也有升高 乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、肝癌、肺癌、白血病和淋巴瘤患者肝硬化、十二指肠溃疡和一些炎症中也可见有HCG升高 此外，由于-HCG无法穿过血脑屏障，所以一旦脑脊液中出现-HCG，并且和血清中-HC31、G的比例超过1：60，常预示着出现脑转移,核基质,核基质（NM）是指间期细胞核经非离子去垢剂、高盐抽提及核酸酶消化等处理，依次去除胞核脂质、可溶性组蛋白及染色质后的参与亚核结构。 核基质对染色质的组成、DNA复制、转录及基因表达等具有重要调控作用。 核基质蛋白（NMPs）具有组织细胞特异性及肿瘤相关性。 前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、头颈部肿瘤、宫颈癌、骨肉瘤、肝细胞癌、肾癌、膀胱癌等肿瘤均有NMPs的变化,NMP22,系核基质蛋白（nuclear matrix protein）是膀胱癌的一种新的标志物，检测尿NMP22可鉴别良恶性膀胱疾病,肿瘤相关物质（TSGF,TSGF肿瘤相关物质联合检测（原32、名恶性肿瘤特异性生长因子）是一种可以简便快速地用于恶性肿瘤早期辅助诊断的新型的肿瘤标志物，对疗效观察、人群查体亦有很高的应用价值。国际公认的肿瘤标志 ,适用于普查筛选用以发现无任何症状的早期癌症或早期复发癌症患者，可用于人群健康防癌检查或高危人群筛查，建议对自然人群特别是癌症高发区人群每年进行一次TSGF检测。TSGF是良、恶性肿瘤的鉴别指标，可在辅助诊断恶性肿瘤方面发挥作用。急性炎症、胶原病等良性疾病会出现一过性的TSGF值升高，经治疗或自然康复，TSGF值会随之下降，而癌症患者TSGF复查值呈现持续阳性，通过短期跟踪检测，即可排除假阳性干扰。 正常参考值：正常人TSGF浓度范围4717U/33、ml； 64U/ml为阴性； 64U/ml而71U/ml为可疑； 71U/ml为阳性,胰胚胎抗原（POA）胰胚胎抗原是胰腺癌的又一新型、敏感、特异的新标志物，胰腺癌的POA的阳性率为95%，其血清含量大于20U/ml，当肝癌、大肠癌、胃癌等恶性肿瘤时也会使POA升高，但阳性率较低。n 正常参考值：07 U/ml 胃泌素前体释放肽（PROGRP）胃泌素前体释放肽是一种新的小细胞肺癌标志物。PROGRP是脑肠激素的一种，是小细胞肺癌增殖因子胃泌素释放肽的前体。PROGRP作为小细胞肺癌标志物有以下特点：1. 针对小细胞肺癌的特异性非常高；2. 较早期的病例有较高的阳性率；3. 健康者与患者血中浓度34、差异很大，因而检测的可靠性很高,组织多肽抗原（TPA,广谱肿瘤标记物, TPA是鳞状上皮细胞的标记物，在基底细胞中无表达，可反映肿瘤患者体内肿瘤细胞的增值及凋亡状况 ，在消化道肿瘤、乳腺癌、肺癌、宫颈癌、前列腺癌、胃癌、卵巢癌及膀胱癌中均可出现异常升高，其中肺癌的阳性率可达60，胃肠道肿瘤的阳性率为54。鉴别诊断胆管癌（TPA升高）和肝细胞癌（TPA不升高），和CEA以及糖蛋白类抗原结合判断膀胱癌、乳腺癌、直肠癌、肺癌、卵巢癌有无转移,L-岩藻糖苷酶，（AFU,AFU对肝癌诊断的灵敏度和特异度分别为75和91，且与AFP的浓度无明显的相关性，AFP阴性肝癌和小肝癌患者血清中AFU阳性率分别为735、6.1和70.8，其中在小肝癌中AFU的阳性率高于AFP的阳性率，转移性肝癌和良性肝脏占位性病变AFU的假阳性率仅为17.6,肿瘤标志物的相关肿瘤,肿瘤标志物主诊 所预示的肿瘤 CEA 广谱 结肠直肠癌，乳腺癌 AFP 肝脏 睾丸癌，肝细胞癌 CA125 卵巢 卵巢癌，胰腺癌，肺癌，乳腺癌 CA19-9 消化道 胰腺癌，胆管癌，胃癌，肠癌 CA72-4 胃 胃癌，卵巢癌 CA15-3 乳腺 乳腺癌 CA50 广谱 胰腺癌，肝癌，卵巢癌，肠癌，胃癌，肺癌 PSA 前列腺 前列腺癌 HCG 子宫 胚胎细胞癌，滋养层肿瘤 NSE 肺 小细胞肺癌，神经内分泌系统肿瘤 SCC 鳞癌 鳞状细胞癌（肺、食道36、、上鄂、宫颈、皮肤） CYFRA 21-1肺 非小细胞肺癌,肿瘤标志物的联合应用,肿瘤类型 肿瘤标志物（按检测的顺序排） 肝 AFPCEA+铁蛋白+CA242 结、直肠、胆道 CEACA199CA50+CA724+TPA 胰 CEACA199CA242CA50 胃 CEACA724CA199+CA242+CA50+MG-Ag 食道 CEA SCC 肺 NSECYFRA 21-1 CEA +CA50CA199/SCC 乳腺 CA153 CEA CA125 卵巢 CA125 -HCG AFPCEA CA724 宫颈 CEA CA724+SCC 子宫 CEA SCCSF-HCG 肾 CEA -MG 37、前列腺 FPSA/TPSAPAP+CEA 甲状腺 CEA CA199 TBG T3,T4,FT3,FT4,TSH 鼻咽 CEA SCC EBV,胃癌,常用于诊断胃癌的标志物：CEA 、CA724、CA19-9、CA50、AFP、CA242、 2-MG、胃癌抗原、血清铁蛋白（SF）、组织多肽抗原等。 目前常用于诊断胃癌的标志物组合： 胃癌三项： CEA 、CA724、CA19-9、 胃癌五项： CEA 、CA724、CA19-9、 2-MG、SF,多项TM的联合检测 联合检测 检出胃癌的阳性率 MG-Ag+CA72-4 86.5% CEA+CA19-9+CA72-4 70%-95% CEA+CA38、50 56.7%-81.2% MG-Ag+CA19-9 70% CEA+CA19-9 60%-64.4% CEA+CA24-2+CA50 83.8% CEA+CA19-9+CA50 68%-77.3% CA50+AFP+CEA+ 2-MG 82.4,大肠癌,常用的诊断结/直肠癌的TM：CEA CA50 CA24-2 TPA CA19-9 CA72-4 2-MG SF等。 推荐的标志物组合： 1：CEA+CA24-2 2：CEA+CA24-2+CA72-4+CA50+CA19-9,单一TM的应用 CEA 52.5% TPA 82% CA50 64% SF 60% CA19-9 58% 2-MG 39、60% CA24-2 50,多项TM的联合检测 CEA+CA50+CA19-9 其中两种阳性即判为阳性，或其中一种为阳性，结合影象学检查即可诊断,肝癌(HCC,肝细胞癌或原发性肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，肝癌恶性度大，死亡率高，提高5年生存率的关键是早发现、早治疗。 单一TM的应用：AFP的特异性和敏感性较高 ，可高达85%-90% CA50 50% SF 77% CEA 62%-75% 2-MG 72% 多项TM的联合检测 AFP+AIF+AFU或AFP+AFU+GGT联合测定可使肝癌的检出高达96%以上，若结合影象学检查即可明确诊断。OPN、CK19、HSP27可作转移复发指标,肺癌,肺癌40、是常见的恶性肿瘤，属于最难治的实体瘤之一，发病率逐年上升，死亡率在各类恶性肿瘤中居首位。5年生存率仅为13%，其中近60%的患者不能手术，大部分腺癌对化疗、放疗不敏感。 常用的与肺癌有关的TM SF CEA HCG ACTH CA125 NSE CYFRA21-1 SCC CA199 CA50 2-MG等,单一TM的应用 多项TM的联合检测 无法确定病理类型时： CEA NSE CYFRA21-1 ACTH SF CA125 CA50 SCLC：CEA ACTH NSE CA50 NSCLC：CYFRA21-1 CEA SCC 鳞癌：CYFRA21-1 SCC 大细胞肺癌：CYFRA21-1 41、CA125 肺腺癌：CYFRA21-1 CEA 支气管肺癌：ACTH HCG,卵巢癌,卵巢癌是女性生殖系统肿瘤仅次于宫颈癌、宫体癌的第三位妇科肿瘤，居女性恶性肿瘤的第六位，死亡率居妇科恶性肿瘤的第一位。 由于卵巢癌发病率逐年增高以及早、晚期预后差异显著，在临床上缺乏特异性的早期诊断方法，5年生存率仅15%-20%. 单项检测 CA125 75%-82% CEA 25%-58% CA19-9 CA72-4 2-MG有一定的阳性率,联合检测 1、卵巢上皮性癌检测：（术前、术后检测) CA125+CEA+CA19-9+CA72-4 CA125术后半衰期长应加强治疗，卵巢癌治疗后的一年中应每三月检测一42、次，一年后一次/6月。 2、如果是生殖腺内、胚胎性肿瘤首选AFP监测。 3、如果是绒毛膜癌首选HCG监测 4、MMP-2，MMP蛋白高表达，可作为卵巢癌具有转移倾向的临床参考指标,乳腺癌,乳腺癌术后的病情监测： CA15-3+CEA+Cyfra21-1 乳腺癌的免疫组化检查: ER、PR、P53、Her-2、CD44、E-cad、PGP、MDR、TOPO-2等,鼻咽癌：筛查血清学EBV检测，如果是鳞癌+检测SCC、Cyfra21-1,腺癌+CEA 食管癌：鳞癌SCC、Cyfra21-1+CEA、SOD、SF，外周血中CD44升高提示肿瘤复发或晚期病人。 胰腺癌：CA19-9、CA24-2、CA43、50、CEA 胰腺癌相关抗原Sc6-Ag对其诊断预后有意义。 宫颈癌：鳞癌HPV、SCC、 Cyfra21-1、SF 腺癌CEA、CA153、CA125、CA50 子宫内膜癌：ER、PR、CA125、CEA,前列腺癌：PSA是诊断PCA最敏感的TM,10ug/L，阳性率达99%，fPSA/tPSA比值对PCA与BPH鉴别有重要意义，比值越小PCA可能性越大，PSA水平越高，病情越重，预后越差。可以联合CEA、AR检测。 睾丸癌：一般多为生殖细胞肿瘤（95%），一般常规检测HCG与AFP. 膀胱癌：检测NMP22+PTA（膀胱肿瘤抗原）+Cyfra21-1 甲状腺癌：TG（甲状球蛋白）,如果是随44、样癌+NSE+CT（降钙素,组织肿瘤标志物的检查,检测细胞与组织内的肿瘤标志对于认识肿瘤的类型及形成治疗的生物靶位均有帮助。组织肿瘤标志可粗略分为以下4类：(1)分化标志：激素受体，如：雌二醇受体(ER)、孕酮受体(PR)等。(2)增殖标志：细胞周期相关抗原(Ki67)、PCNA、生长因子及其受体，周期素(cyclin)，周期素依赖的蛋白激酶(CDKs)及CDKs的抑制蛋白(CKIs)等。(3)转移潜在性标志：蛋白酶-脲激酶血纤维蛋白溶酶原激活剂与组织蛋白酶D，nm23基因产物-一种核苷酸二磷酸激酶，以及细胞粘附因子等。(4)癌基因及抗癌基因：癌基因如：myc、H-ras、erbB2等，抗癌基45、因如：p53、bcl-2、视网膜母细胞瘤克隆出的基因(Rb)及结肠癌抑癌基因(DCC)等,免疫组化在病理学中的作用,1、确定细胞类型 2、辨认细胞产物 3、了解分化程度 4、鉴定病变性质 5、发现微小转移灶 6、探讨肿瘤起源或分化表型 7、确定肿瘤分期 8、指导治疗和预后 9、辅助疾病诊断和分类 10、寻找感染病因,预后标志物和治疗预测标志物,1、恶性肿瘤免疫组化耐药预后标记，全套5项：P-gP，GST，TOPO， C-erbB-2 Ki-67。 2、乳癌免疫组化耐药预后标记，全套7项：P-gp，GST，TOPO，Ki-67，ER，PR，C-erbB-2。 恶性肿瘤预后与耐药监测指标P53、B46、cl-2、PCNA、Ki67、P-gp、TOPO、GST 宫颈CIN病变分级检测指标P16、P53、Ki-67、CD68、Pro-EXC,抗肿瘤药物的广泛应用，在国内外均给患者带来严重的问题：治疗的有效率不高、针对性不强、副反应较多、费用昂贵等. 美国ASCO公布的多个临床实验已证实，通过检测肿瘤患者肿瘤组织中的基因突变靶点、mRNA基因表达及SNP分型，为临床提供靶向及个体化化疗的依据，能显著提高治疗的有效率。 肿瘤个体化治疗包括靶向治疗与个体化化疗两个部分。 靶向治疗通过 免疫组化、实时定量、基因测序、FISH等技术检测肿瘤患者基因突变及拷贝信息，根据检测结果使用对应的靶向生物药物治疗：单47、克隆抗体和小分子化合物等,K-ras基因突变检测：用于结直肠癌、胃癌、头颈部癌及肺癌的EGFR单抗，即爱必妥类靶向治疗 研究表明, EGFR单抗对k-ras基因野生型结直肠癌患者治疗有效. k-ras基因编码的K-ras蛋白为EGFR信号通路下游区的一种小分子G蛋白, k-ras基因发生突变后, 导致该信号通路异常活化, 从而对EGFR单抗治疗无效. 目前西妥昔单抗已从晚期转移性结直肠癌患者三线治疗药物跃升成为一线治疗药物. 因此, 运用EGFR靶向药物治疗之前必须进行靶向治疗疗效预测指标检测. 到目前为止, 多项临床研究均认为k-ras基因突变可作为靶向治疗的疗效预测指标。 可以应用免疫组化48、技术检测癌组织中的K-ras蛋白，为临床用药给予指导,乳腺癌化疗,Her-2阳性 赫赛汀靶向治疗 阿霉素蒽环类药物（TOP抑制剂）毒效性基因表达，对部分优效减毒的病人分层筛选； 铂类、紫杉类、5-Fu类相关基因实时定量表达，帮助选择化疗方案。 HER2执行标准：1.对有关“阳性”、“可疑”和“阴性”结果进行了定义。“阳性”定义为3+表达（IHC）。 “可疑”定义为2+表达（IHC）。 “阴性” 定义为0或1+表达（IHC,与肿瘤预后相关的标记物,Ki67：核阳性，与肿瘤增殖相关，细胞周期中除G0 期细胞外，其余细胞均表达。肿瘤阳性细胞 数越高，预后越差。 P53： 核阳性，肿瘤抑制基因，突变型49、P53蛋白稳定 表达，P53蛋白阳性表明肿瘤预后差。 nm23：胞浆阳性，抗转移基因，其表达降低与肿瘤 的高转移能力，复发相关,与肿瘤多药耐药相关的标记物,Her-2：抗凋亡，参与调节P13K/AK途径和MAPK激活途径,胞膜, +,耐药：环磷酰胺,三苯氧胺,氨甲喋呤 ERCC1：过表达使停滞在G2/M期的损伤DNA迅速恢复胞核,+,耐药：顺氯氨铂 PRM1：DNA修复的限速酶，吉西他滨的结合位点 胞浆，+，耐药：吉西他滨/顺铂 BRCA1：高表达使细胞修复能力增强 胞浆/核，+，耐药：顺铂,ER、PR：正常乳腺上皮细胞内存在ER、PR。当细胞发生癌变时，ER和PR出现部分和全部缺失。如果细胞50、仍保留ER和（或）PR，则该乳腺癌细胞的生长和增殖仍然受内分泌的调控，称为激素依赖性乳腺癌；如果ER和（或）PR缺失，则该乳腺癌细胞的生长和增殖不再受内分泌的调控，称为非激素依赖性乳腺癌。 C-erbB2癌基因：在正常乳腺组织中呈低表达，在乳腺癌组织中表达率可增高，其表达与乳腺癌分级、淋巴结转移和临床分期呈正相关，表达率越高，预后可能也就越差。 P53基因：p53突变率高的乳腺癌细胞增殖活力强、分化差、恶性度高、侵袭性强和淋巴结转移率高。p53过度表达提示对第三代芳香化酶抑制剂疗效不佳,COX-2(cyclooxygenase-2)：乳腺癌组织中存在COX-2的表达。COX-2可能是临床评价病51、人预后、识别术后复发的高危险性病人很有实用价值的指标。 PS2：在预测内分泌治疗反应方面，PS2比ER测定可能更有用，PS2的表达是乳腺癌内分泌治疗反应的最好指标。 E-cadherin：E-cadherin是一类建立细胞间紧密连接、维持细胞极性、保持组织结构完整的钙依赖性跨膜糖蛋白。E-cadherin主要介导同型细胞的粘附功能，E-cadherin表达下降或功能缺失使癌细胞与邻近细胞间的黏附作用降低，导致肿瘤细胞的活动能力和范围增加，从而增加癌细胞的转移和浸润能力，可作为乳腺癌的判断预后指标,Cyclin D1：Cyclin D1的高表达可能在人乳腺癌的发生、发展中起重要作用。在乳腺癌中高52、表达的临床意义是：Cyclin D1的表达与肿瘤大小、TNM分期及腋淋巴结转移相关。 EGFR ：上皮生长因子受体(Epidermdl grouth factor receptor,EGFR) EGFR和C-erdB-2一样，同属型生长因子受体家旅。是一种酪氨酸激酶受体，主要分布于细胞膜，在正常的情况下，EGFR是一种潜在的有丝分裂因子，当其与靶细胞受体结合时，就能够刺激细胞增殖。肿瘤周围的细胞受到肿瘤细胞分泌因子刺激开始表达EGFR，而EGFR的表达使“正常”的周围细胞逐渐向恶性表型转化,VEGF：血管内皮细胞生长因子（VEGF） 血管形成在肿瘤生长、浸润、转移中起关键作用，它受到一系列促进53、和抑制因子的调节，其中最重要的促进因子之一是肿瘤细胞在生长过程中分泌的VEGF,VEGF通过二硫键结合形成二聚体后才有活性，它的受体为酪氨酸蛋白激酶型膜受体，具有高度特异性。当VEGF与受体结合后，可以刺激血管内皮细胞增殖，促进血管形成，并增加血管通透性，这样肿瘤细胞一方面可以获得充分的营养而迅速增殖，另一方面也容易通过血管内皮细胞进入血流从而发生远处转移。VEGF主要由肿瘤细胞产生，小部分来自细胞间质，它是独立预后指标，与年龄、绝经状态无关，与ER、PR呈负相关，高表达者易转移复发，预后不良，且内分泌治疗和化疗的效果差，建议对VEGF高表达者联合应用抗血管生成治疗，如利用VEGF单抗阻断与受54、体结合，重组VEGF与VEGF竞争受体，将VEGF与小分子毒性物质结合，利用反义核酸技术抑制VEGF表达等等，VEGF单克隆抗体阿瓦斯汀、伊利替康。 实验表明,循环中的VEGF是预后指标,高表达者易发生转移复发,且该指标可用于指导治疗,免疫组化套餐,泌尿与男性生殖系统肿瘤1.前列腺癌：CK、P63、34E12、PSA、P504S(9AMAC)、AR2.前列腺增生/腺瘤：CK、P63、34BE12、P504S3.肾癌：CK、EMA、Inhibin、Melan-A、CK7、Vimentin、PAX2、CD104.肾母细胞瘤：WT-1、CK、P53、Ki-675.膀胱尿路上皮癌：CK7、CK20、P55、53、Ki-67、P636.精原细胞瘤：CK、PLAP、CD117、LCA、OCT3/4,淋巴造血系统肿瘤 7.胸腺肿瘤：CK、CD3、CD5、CD20、TdT、EBV* 8.霍奇金淋巴瘤：CD30、CD15、ALK-1、EMA、CD3、CD20、EBV*、 PAX-59.非霍奇金淋巴瘤：CD3、CD20、CD45RO、CD79、TdT、CD4310.间变大细胞淋巴瘤：CD30、CD15、ALK-1、EMA、CD3、CD20、EBV*11.弥漫性大B细胞淋巴瘤：CD3、CD20、CD45RO、CD79、CD43、CD30、Ki-6712.小B细胞淋巴瘤：CD3、CD5、CD10、CD20、CD56、23、CD79、CyclinD1、TdT13.T细胞淋巴瘤：CD3、CD20、CD43、CD45RO、CD79、TdT、TiA-1、Perforin14.套细胞淋巴瘤：CD3、CD5、CD20、CD79、CyclinD1、TdT、Bcl-2、Ki-6715.T/NK细胞淋巴瘤：CD3、CD20、CD45RO、CD79、CD56、TiA-1、Perforin、粒酶B16.淋巴上皮病变/癌：CK、EMA、S-100、Ki-67、P53、EBV*、P63、CD30、CD2017.Burkitt淋巴瘤：CD3、CD20、CD79、CD10、Bcl-2、Bcl-6、Ki-67、EBV*、TdT18滤泡性57、淋巴瘤：CD3、CD20、CD45RO、CD79、CD10、Bcl-2、Bcl-6、Ki6719.脂膜炎样T细胞淋巴瘤:CD2、CD3、CD7、CD20、CD43、Perforin、TiA-1、EBV,20.浆细胞瘤：CD3、CD20、CD38、CD138、CD79、EMA、*、*21.坏死性淋巴结炎：CD3、CD20、CD45RO、CD79、CD43、CD68、Mac387、CD16322.粘膜相关淋巴瘤：CK、CD3、CD5、CD10、CD20、CD23、CD43、CD79a、CyclinD123.血管免疫母细胞性淋巴瘤：CD3、CD20、CD45RO、CD43、CD7924.组织细胞肉瘤58、：S100、CD10、CD21、CD35、CD68、Lysozyme、MPO、CD33、CD34、CD11c、CD14、CD45RO25.朗格罕氏细胞增生症/肉瘤：S100、CD1、CD68、CD35、HMB45、CK、EMA、Ki67、CD4526.指状突树突细胞肉瘤/肿瘤：S100、CD1、CD68、CD21、CD35、CD3、CD20、CD30、CK、EMA、Ki67、CD4527.滤泡树突细胞肉瘤/肿瘤：CD21、CD35、S100、CD1、CD68、CD3、CD23、EMA、VIM、MPO、CD34、CD79、CK、HMB4528.肥大细胞肿瘤：CD117、CD45、CD33、CD659、8、CD15、CD3、CD20,消化系统肿瘤29.胃癌：CK7、CK20、Villin、CEA、P53、Ki-67、CDX-2、GST-、AB/PAS*30.肠癌：CK7、CK20、Villin、CEA、P53、Ki-67、CDX-2、GST-、AB/PAS*31.肝细胞癌：AFP、CD34、CEA、CK8/18、CK19、Ki-67、P53、HbsAg、Hepatocyte32.肝胆管细胞癌：CK7、CK20、Villin、AFP、CD34、CEA、CK8/18、CK19、Ki-67、Hepatocyte、HbsAg33.食道癌：P53、Ki-67、CDX-2、GST-、P6334.胰腺癌：60、CEA、P53、Ki-67、CDX-2、GST-、Villin、CK7、CK20、35.胰岛细胞瘤：CD56、Syn、CgA、Ki-67、Insulin、CK8/18、CK1939.肝炎病毒：HbsAg、HbcAg、HCV,涎腺肿瘤37.涎腺粘液性囊腺癌：CK、P63、SMA、Vimentin、Myosin-heavy chain38.上皮肌上皮癌：CK、P63、SMA、Vimentin、S-100、Myosin-heavy chain39.导管腺癌：CK、P63、SMA、AR、HER2、Myosin-heavy chain40.多形性腺瘤：CK、P63、SMA、S-100、GFAP、Myos
子宫内膜癌疾病病因
(一)发病原因 子宫内膜癌的病因不十分清楚。多数作者认为内膜癌有两种类型，可能有两种发病机制。一类较年轻些，在无孕酮拮抗的雌激素长期作用下，子宫内膜发生增生性改变，最后导致癌变，但肿瘤分化较好;另一类发病机制不清楚，可能与基因变异有关，多见于绝经后老年人，体型瘦，雌激素水平不高。在癌灶周围可以是萎缩的子宫内膜，肿瘤恶性度高，分化差，预后不良。 前一类占子宫内膜癌的大多数，长期的无孕酮拮抗的雌激素刺激可能是主要发病因素。许多年前，人们就知道，给实验动物雌激素，观察到子宫内膜细胞有丝分裂增多，可引起子宫内膜由增生过长到内膜癌的演变，而给予孕激素则可减少内膜细胞的有丝分裂。长期持续的雌激素刺激 子宫内膜在雌激素的长期持续刺激、又无孕激素拮抗，可发生子宫内膜增生症，也可癌变。体制因素 内膜癌易发生在肥胖，高血压，糖尿病，不孕或不育及绝经的妇女。遗传因素 约20%内膜癌患者有家族史。目前，对子宫内膜癌的病因仍不十分清楚，根据临床资料与流行病学研究结果，子宫内膜癌的发生机制可分为两类：雌激素依赖型和非雌激素依赖型。 子宫内膜癌多见于以下高危因素：
1.无排卵如伴有无排卵型或黄体功能不良的功能性子宫出血者，长期月经紊乱，使子宫内膜持续受雌激素刺激，无孕酮对抗或孕酮不足，子宫内膜缺少周期性改变，而长期处于增生状态。 2.不育 不育，尤其是卵巢不排卵引起的不育，患内膜癌的危险性明显升高。在子宫内膜癌患者中，约15%～20%的患者有不育史。这些患者因不排卵或少排卵，导致孕酮缺乏或不足，使子宫内膜受到雌激素持续性刺激。妊娠期间胎盘产生雌、孕激素，使子宫内膜发生相应的妊娠期改变;哺乳期，由于下丘脑和垂体的作用，使卵巢功能暂时处于抑制状态，使子宫内膜免于受雌激素刺激。而不孕者，尤其是因无排卵引起的不孕，使子宫内膜长期处于增生状态。 3.肥胖 肥胖，尤其是绝经后的肥胖，明显地增加了子宫内膜癌的危险性。绝经后卵巢功能衰退，而肾上腺分泌的雄烯二酮可在脂肪组织内经芳香化酶作用转化为雌酮，脂肪组织越多，转化能力越强，血浆中雌酮水平也越高。雌酮是绝经后妇女身体中主要的雌激素，子宫内膜是雌激素的靶器官，子宫内膜长期受到无孕激素拮抗的雌酮的影响，可导致内膜由增生到癌变。某些基础研究也指出，如增加了雄烯二酮到雌酮的转换，也就增加了内膜由增生到癌变的发生率。有人统计，按标准体重，超重9～23kg，患内膜癌的危险性增加了3倍，如超重>23kg，则危险性增加10倍。 一般将肥胖-高血压-糖尿病，称为子宫内膜癌三联征。北京医科大学第一附属医院妇产科于1970～1991年共收治以手术为主要治疗的子宫内膜癌患者153例，其中20%伴肥胖，44.4%患高血压，11.1%患糖尿病。其实，高血压与糖尿病与子宫内膜癌并无直接关系。肥胖、高血压和糖尿病可能都是因为下丘脑-垂体-肾上腺功能失调或代谢异常所造成的后果。同时，垂体促性腺功能也可能不正常，造成无排卵，无孕激素分泌，使子宫内膜长期受到雌激素的持续刺激。有人认为，绝经前的肥胖，尤其从年轻时就肥胖者也是内膜癌的高危因素，因为肥胖者常伴有相对的黄体期孕激素分泌不足，或同时伴有月经不调甚至闭经。 4.晚绝经据有关报道，绝经年龄>52岁者子宫内膜癌的危险性是45岁以前绝经者的1.5～2.5倍。晚绝经者后几年并无排卵，只是延长了雌激素作用时间。 初潮晚(初潮延迟)对子宫内膜癌是个保护作用，尤其对绝经前的妇女。初潮晚可使内膜癌的危险性减少50%。初潮延迟可以减少雌激素对子宫内膜持续性的刺激作用。 5.多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome)在40岁以下的内膜癌的患者中，大约19%～25%患有多囊卵巢综合征。多囊卵巢综合征的患者卵巢滤泡持续时间长，但不能成熟而达到排卵，使子宫内膜处于持续的雌激素刺激之下，缺乏孕酮的调节和周期性内膜脱落，导致内膜发生增生改变。多囊卵巢综合征的患者体内雄激素水平也增高，比一般人约增高3～4倍，而雄激素可转化为雌酮，导致内膜增生或增殖症，进而可发生不典型增生甚至子宫内膜癌。患多囊卵巢综合征的女孩，以后发生内膜癌的可能性是正常月经同龄女孩的4倍。 6.卵巢肿瘤 产生雌激素的卵巢肿瘤，如颗粒细胞瘤和卵泡膜细胞瘤。约25%的纯泡膜细胞瘤并发子宫内膜癌。 7.外源性雌激素许多研究指出了应用雌激素替代治疗和子宫内膜癌的关系。应用雌激素替代治疗者患内膜癌的机会是不用替代治疗的3～4倍，危险性大小与雌激素剂量，特别是用药时间有关。用较高剂量雌激素大于10年者，患内膜癌的机会较不用者提高了10倍。在无孕酮拮抗或孕酮量不足时，雌激素长期替代治疗会导致内膜增生，甚至癌变。在长期应用雌激素替代治疗的性腺功能不全或Turner综合征的年轻患者就有内膜癌的报道。近年来，在应用雌激素替代治疗时，每个周期均加用至少10天孕激素，则又中和了雌激素长期应用的致癌作用，使其安全性明显增加。因此，雌激素加孕激素的(结合雌激素)的替代治疗，如果孕激素的保护作用足够的话，即使长期应用也是安全的。但也有人持反对意见，认为即使是结合雌激素，如长期应用，对子宫内膜仍有不良影响。并建议对长期应用替代治疗者，应密切追踪子宫内膜的情况，必要时行内膜活检。 近年来，作为乳腺癌的辅助治疗他莫昔芬的应用已日渐增多。在FoRNAnder等的一篇报道里，对1800名患乳腺癌的瑞典妇女进行了调查，用他莫昔芬长达2年以上者，与无辅助治疗或只用化疗者相比，子宫内膜癌的发生率前者是后者的2倍。而应用他莫昔芬长达5年者，内膜癌的发生率是不用者的5倍。 由于他莫昔芬的微弱雌激素样作用，在动物实验中也观察到了对小鼠刺激子宫内膜增生的作用。 8.子宫内膜不典型增生 Kurman等回顾性分析了170例子宫内膜增生患者的刮宫标本，平均随访13.4年，其结果是：1%单纯增生发展为癌，3%复合增生发展为癌，8%非典型单纯增生发展为癌，29%非典型复合增生发展为癌，有非典型增生者，如手术切下子宫，有25%同时伴有分化较好的内膜癌。因此，不典型增生具有癌变倾向，属于癌前病变。 9.其他因素家族史，有卵巢癌、肠癌或乳腺癌家族史者，患内膜癌的可能性较无家族史者高。经济条件较好，尤其高脂肪饮食者，也是子宫内膜癌的高危人群。在美国有人作过对照研究发现，子宫内膜癌在文化水平高，经济收入高的妇女中的发病率比文化水平低，经济收入少者明显的升高。但也有人认为，可能是前者应用雌激素替代疗法较普通，时间也长且肥胖之故。一般说来，子宫内膜癌在经济发达国家发病率高于不发达国家，在城市的发病率高于农村。 发病因素是否与种族不同有关尚无定论。Matthews等在1997年的一篇回顾性分析中指出，子宫内膜癌在白人妇女中发病率较黑人妇女高。但黑人妇女患内膜癌者，其存活率低，病死率高。子宫内膜的浆液性乳头状癌及透明细胞癌在黑人妇女较白人妇女多见，而子宫内膜癌的这两个亚型常表现为低分化及临床晚期，因此预后差。其原因尚不明确，已知突变的p53基因的过度表达在黑人妇女明显高于白人妇女。 饮食习惯，脂肪、碳水化合物及蛋白质摄入过多均可引起肥胖，而增加体育锻炼，绿色蔬菜和水果有明显的保护作用。 (二)发病机制 子宫内膜癌由米勒管上皮发生而来。肿瘤组织多数形成类似子宫内膜腺上皮的腺癌结构，但亦可形成米勒管上皮多向分化的其他组织类型的结构。病理组织学上表现出女性生殖道各种不同部位的组织类型的形态特征，并依此而分型命名。
1.眼表现子宫内膜癌的组织学类型虽然很多，但各种不同组织类型的癌大体表现没有明显差别。癌组织在子宫内膜呈局限性生长或弥漫侵犯子宫内膜大部或全部。局限型病变多位于子宫底部和宫角附近，后壁较前壁多见。早期局部内膜表面粗糙，无肿块形成，此时检查子宫标本时要特别注意宫角，因病变不明显，诊刮时不易刮到此处。当肿瘤向宫腔内生长时，形成息肉状或菜花状肿块。肿瘤向肌层生长浸润时，形成坚实的肿块，浸润深浅不一，肿瘤与肌层间界限清楚。子宫体积增大或不增大。癌组织灰白色，粗糙质脆或鱼肉状，可伴有灶状出血，分化好的癌肉眼不见坏死，但分化差的癌较常见坏死。有的肿瘤表面形成坚实平面，有时伴有溃疡形成。少数病例癌可沿黏膜表面浸入宫颈管，甚至深达宫颈间质层，也可侵入输卵管。 2.组织发生学和组织学类型 (1)组织发生学：女性生殖道器官和组织是由胚胎时期的米勒管发育、演变、分化而来，米勒管乃由体腔上皮内陷而形成。因此，米勒管上皮具有分化形成输卵管、子宫、宫颈及阴道穹隆上皮的多向分化能力。出生后，这些胚胎时期的未分化细胞仍保留在成熟机体的生发层组织内，具有增生及多向分化潜能。正常生理情况下，生发层细胞只显现单向分化，维持该组织细胞的新生与衰亡的替代。病理条件下，如向肿瘤分化时，生发层未分化细胞可显示增生、分化不良和多向分化潜能，形成与原该处组织不同类型的米勒管上皮分化的组织。因此在女性生殖道器官或组织发生癌时，不但可形成与原组织相同类型的癌组织，即子宫内膜样腺癌，而且可以出现米勒管上皮分化为其他部位组织类型的癌，如浆液性腺癌、透明细胞腺癌、黏液性腺癌、鳞状细胞癌、混合性癌及未分化癌等。 (2)组织学类型：由于子宫内膜癌保留有米勒管多向分化潜能，因此癌的发生常出现多种分化的组织成分。各种成分出现几率很不一致，大多数癌组织只有一种与子宫内膜腺体相似的腺癌成分，称子宫内膜样腺癌，或完全由米勒管向子宫内膜以外的女性生殖道其他部位分化的另一种组织类型的癌细胞构成，以致出现与子宫内膜腺体不同组织类型的癌，如浆液性腺癌、透明细胞腺癌、黏液性腺癌、鳞状细胞癌等。有时在子宫内膜样腺癌中可以出现不同比例类型的癌成分。当第二种类型癌的成分超过10%时，则称为子宫内膜混合性癌。当癌细胞处于完全未分化阶段，没有向任何组织类型分化的癌时称为未分化癌。 现分述如下： ①子宫内膜样腺癌(endometrioid carcinoma)： A.子宫内膜样腺癌(endometrioid adenocarcinoma)：是最常见的一型，占子宫内膜癌的3/4，子宫内膜腺癌的80%～97%。癌组织分化好时，其组织结构与增生期的宫内膜腺体相似，但细胞及腺体结构均有一定的非典型性。细胞呈柱状或矮柱状，核长圆形，染色质较粗较深染，胞浆少，核仁明显，排列紧密，呈假复层;腺体大小不等，形态不规则，或背靠背，或腺腔共壁，或呈筛状腺腔结构，向间质浸润。癌组织分化差时，细胞异型性较大，呈实性条索状或弥散片状排列，构成非鳞状的实性区。 子宫内膜样腺癌的组织学分级：依上述癌的分化程度分为3级，在各级子宫内膜样腺癌中，以高分化型最常见，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级癌的发生率分别为50%、35%和15%。 约1/4癌内可见细长或短的乳头状或绒毛腺状结构，则应根据癌细胞的形态特征，与下述浆液性乳头状腺癌和透明细胞乳头状腺癌鉴别。后两种癌更具侵袭性，预后更差。 子宫内膜样腺癌有两个变异型： a.分泌型(secretory type)：少见，占宫内膜样腺癌的1%～2%。此型子宫内膜样腺癌的组织结构和形态与分泌早期的宫内膜腺体相似，其发生可能为孕激素刺激的结果。 b.纤毛细胞型(ciliated cell type)：此型子宫内膜样腺癌的癌细胞大多数都有纤毛。 B.子宫内膜样腺癌伴鳞状分化(endometrioid adeno-carcinoma with squamous differentiation)：依子宫内膜样腺癌中鳞状成分的分化程度不同分为： a.子宫内膜样腺癌伴鳞状化生：指癌内的扁平上皮成分是良性者，过去称子宫内膜腺棘皮癌，但WHO肿瘤国际组织学分类第二版建议不再用此名称。 b.子宫内膜样腺癌伴鳞状分化：指癌内的扁平上皮成分是恶性者，过去称子宫内膜腺鳞癌，WHO第二版分类中也建议不用;若用子宫内膜样腺癌伴鳞癌分化，也是很明确的。 “透明细胞癌”归属于子宫内膜腺癌伴鳞状分化的亚型(WHO，1994，第二版)。 此型子宫内膜样腺癌伴鳞状分化的癌的分级，是根据腺癌成分的分级标准来确定的，并依此判断其预后。过去曾有报道，子宫内膜样腺癌伴鳞状化生者，预后较单一的宫内膜样腺癌好。但据Pekin(2001)报道，子宫内膜样腺癌240例无论伴鳞状化生或鳞癌分化，对预后无影响。 ②浆液性腺癌(serous adenocarcinoma)：子宫内膜的浆液性腺癌，很少见，不到子宫内膜腺癌的10%。其形态特征与输卵管腺癌和卵巢浆液性腺癌十分相似，癌组织常呈复杂的乳头状分支，故常称浆液性乳头状腺癌。其乳头结构突向大小囊腔，乳头中心为纤维组织和血管组成的轴心，轴心宽窄不一，常有水肿或玻璃样变;表面被覆细胞层次不等，分化较差的为立方状或矮柱状细胞，细胞核常呈高度非典型性，约半数病例有多核、巨核或畸形核，核分裂多，常见灶性坏死，约1/3的病例有沙粒体形成。分化好的癌乳头分支明显，可见次级分支或细胞性芽或簇;分化差的癌乳头融合，或排列成实性片状。此癌侵袭性强，常浸润肌层及其中的淋巴管或血管，易转移到脊柱内，确诊时常已广泛播散。此型癌即使细胞分化好，其侵袭力也强，约有一半病例，在临床Ⅰ期，手术时已有盆腹腔的播散。 ③透明细胞腺癌(clear cell adenocarcinoma)：少见，约占子宫内膜癌的1.5%～5%。此腺癌的形态特征是由胞浆透明、富含糖原的透明细胞和鞋钉样细胞构成;透明细胞经组织化学PAS-酶消化后仍阳性，电镜观察细胞质内有大量糖原聚积，证明癌细胞之所以透明，系因含大量糖原所致;鞋钉细胞的特征是细胞基底部细长，顶端膨大，内含1～2个大而深染的核，突起于上皮层表面，或突向腺腔。癌细胞的排列结构，可呈实性片状、管囊状、乳头状，或这些结构的混合。 透明细胞腺癌也常有早期播散的倾向。 当透明细胞腺癌呈乳头状结构时，应注意与浆液性乳头状腺癌区别，其要点在于上面所述癌细胞的形态特征。 透明细胞腺癌也可发生在阴道、宫颈和卵巢。发生在阴道或宫颈者，常与其母使用己烯雌酚(diethylstilbestrol)有关，但发生在子宫者未见其有相关性。 若宫颈和宫体同时均有透明细胞腺癌，很难判断何处为原发癌。 ④黏液性腺癌(mucinous adenocarcinoma)：此腺癌细胞为高柱状或杯状，胞浆富含黏液，核位于基底部;细胞单层或复层构成大小、形状不一的弯曲腺体，有的癌细胞向腔内生长，形成折叠突起的乳头样结构，有的腺腔扩张呈囊状，癌细胞向间质浸润。组织化学用阿尔辛兰、黏液卡红及PAS-酶消化，可见癌细胞胞浆和腺腔内黏液物质均呈阳性反应。 此型腺癌的形态特征与宫颈黏液腺癌和卵巢黏液腺癌十分相似，故在诊断子宫内膜原发的黏液性腺癌之前，必须排除由宫颈管黏膜或卵巢的黏液性腺癌扩散到子宫内膜的可能性。要排除宫颈是否为原发部位，主要靠分段刮宫诊断。也要与子宫内膜腺体的黏液化生相区别，化生是良性病变，而黏液性腺癌的细胞有非典型性，细胞复层化，并向间质浸润。 “黏液表皮样癌”属子宫内膜黏液性腺癌的变异型(WHO，1994，第二版)。黏液性腺癌常属高分化癌，其预后较浆液性腺癌和透明细胞腺癌好。 ⑤鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma)：此癌由不同分化程度的鳞状细胞组成。原发于子宫内膜的鳞状细胞癌罕见。肿瘤多发生在子宫内膜的柱状上皮发生扁平上皮化生的基础上。多见于老年妇女，因绝经后萎缩的子宫内膜常发生老年性子宫内膜炎，或因老年妇女宫颈阻塞，子宫腔积脓及慢性发炎伴扁平上皮化生。少数严重的病例整个子宫内膜被扁平上皮替代，即所谓的子宫鱼鳞癣。 在诊断子宫内膜鳞状细胞癌时，必须具备以下两点： A.癌内没有腺癌成分，否则为子宫内膜腺癌伴鳞癌分化。 B.子宫内膜鳞状细胞癌不是转移性癌;即宫颈内没有鳞状细胞癌存在，或即使宫颈有鳞状细胞癌，也必须与子宫内膜的鳞状细胞癌没有任何相连关系，与宫颈扁平上皮也无关连。 鳞状细胞癌的亚型中有“疣状癌”(WHO，1994，第二版)。 ⑥混合性癌(mixed carcinoma)：子宫内膜癌中有两种或更多上述组织类型的癌同时存在，并且其中一种癌至少要占全肿瘤的10%时，称为子宫内膜混合性癌。分类和分级则根据占优势的成分而定，次要成分的类型、分级及所占比例均应在病理诊断中注明。 前面所列的子宫内膜腺样癌伴鳞状分化的癌，曾称为腺鳞癌(或鳞腺癌)，不属混合性癌(WHO，1994，第二版)。 混合性癌的确诊应根据子宫切除标本的检查作出，但若是活检小标本，只要出现第二种类型的癌，无论数量的多寡也足够做出混合性癌的诊断(WHO，1994，第二版)。 ⑦未分化癌(undifferentiated carcinoma)：此癌十分少见。其特点是不具备或只有轻度分化成上述的任何一种细胞类型或结构的癌。此癌几乎全由实性结构组成，癌细胞的非典型性显著，核分裂数多，恶性程度高。未分化癌包括小细胞、大细胞、巨细胞及梭形细胞型，它们也可以不同比例混合存在。 小细胞型未分化癌：含有嗜银细胞。电镜下见癌细胞呈腺上皮分化。诊断小细胞未分化癌应除外：A.神经内分泌癌：其组织化学染色黏液阴性;免疫组化轴突素(Syn)、嗜铬颗粒蛋白(CgA)及神经特异性烯醇化酶(NSE)均呈阳性;电镜下细胞内有神经内分泌颗粒。B.上述的各型子宫内膜腺癌内可有数量不等的嗜银细胞，仍应诊断为原来类型的子宫内膜癌，但应将其中所含嗜银细胞的数量加以说明，而不能用“嗜银细胞癌”一词(WHO，1994，第二版)。小细胞未分化癌侵袭性强。 大细胞、巨细胞及梭形细胞型的未分化癌：黏液染色阳性;电镜下见癌细胞呈腺上皮分化。应除外以下肿瘤：A.子宫绒毛膜上皮癌，免疫组化绒毛膜促性腺激素(HCG)阳性。B.鳞状细胞癌的低分化型或变异型，也可出现类似的大细胞或梭形细胞，但电镜下可见张力原纤维或桥粒。C.低分化肉瘤：免疫组化波形蛋白(Vim)阳性;若怀疑平滑肌肉瘤，免疫组化，结蛋白(Des)、肌动蛋白(Actin)等阳性。 此外，根据观察，不少学者提出或赞成依据各类型癌的病因、病理和临床生物学行为不同，而将子宫内膜癌分为两型，即Ⅰ型和Ⅱ型(sivridis等，2001)。 除上述WHO(1994)提出的子宫内膜癌的7种类型外，近年在一些医学文献上报道一些极为罕见的子宫内膜肿瘤类型，如：A.肝样腺癌：以往文献报道2例，治疗无效，2001年又报道1例，甲胎蛋白(AFP)阳性，经手术加化疗(cytoxan、adriamycin及cisplatium方案)有效，8年无复发(Adams等，2001);B.子宫内膜的卵黄囊瘤：报道1例，治疗后有复发(Talerman，2002);C.子宫内膜癌伴滋养叶细胞分化，HCG阳性;D.嗜酸性细胞癌(oxyphilic cell carcinoma)，癌细胞大而嗜酸性，为构成癌的主要或惟一成分;E.性索样分化的癌(sertoliform differentiation);F.移行细胞癌等。 4.子宫内膜癌的癌前病变和原位癌 子宫内膜的非典型增生是癌前病变，已被广泛接受。据文献报道，不同类型的子宫内膜增生其癌变率差异较大，单纯性增生的癌变率为1%～10%、复杂性增生为3%～22%、非典型增生为29%～57%。所报道的癌变间隔时间差异较大(1～26年不等)，但总的倾向是单纯性子宫内膜增生的癌变间隔时间较非典型增生的长，前者约长于6年，后者约短于5年。 子宫内膜原位癌：对原位癌的确切定义，尚无统一的认识。但原位癌的腺上皮细胞具有明显的异型性，而无浸润，这两点的认识是统一的。对无浸润的部位有两种理解：一是未浸润到子宫内膜的间质，即癌变的腺上皮细胞未突破基底膜。这种情况与重度非典型增生极难区别，就像宫颈的CINⅢ一样，将重度(Ⅲ级)非典型增生和原位癌放在一起称EINⅢ(intra-endometrial neoplasiaⅢ)。另一种理解是已癌变的腺上皮细胞已侵入子宫内膜的间质，但未侵入肌层。这种情况，可能称之为子宫黏膜内癌，更切合实际，表明癌变的腺上皮细胞已侵出基底膜到子宫内膜间质内，而未侵到肌层。一般都认为早期的子宫内膜间质的浸润不易识别，以下病变有所帮助：①浸润到间质内的癌细胞引起间质纤维细胞增生反应，进而胶原化(desomplasia);②浸润处常有炎细胞或泡沫细胞反应。免疫组化的应用也有帮助：①纤维连结蛋白(fibronectin)、Ⅳ型胶原和组织化学网织纤维等染色可见腺体基底膜缺失，表明有浸润发生。②细胞间连接(MRPl/CD9)和细胞与基底膜间连接(integrin)的表达，在癌内低于非典型增生。③细胞外基质糖蛋白(tenasin)和胞质与胞膜骨架连接酶(egrin)的表达，在癌内高于非典型增生。 4.子宫内膜癌的转移 多数子宫内膜癌生长缓慢，局限于内膜或宫腔内时间较长，部分特殊病理类型(浆液性乳头状腺癌，鳞腺癌)和低分化癌可发展很快，短期内出现转移，主要转移途径为直接蔓延、淋巴转移，晚期可有血行转移。 (1)直接蔓延：癌灶初期沿子宫内膜蔓延生长，向上可沿子宫角延至输卵管，向下可累及宫颈管及阴道。若癌瘤向肌壁浸润，可穿透子宫肌壁，累及子宫浆肌层，广泛种植于盆腹膜，直肠子宫陷凹及大网膜。 (2)淋巴转移：为子宫内膜癌主要转移途径。当癌肿累及宫颈、深肌层或分化不良时易早期发生淋巴转移。转移途径与癌肿生长部位有关，宫底部癌灶常沿阔韧带上部淋巴管网，经骨盆漏斗韧带转移至卵巢，向上至腹主动脉旁淋巴结。子宫角或前壁上部病灶沿圆韧带淋巴管转移至腹股沟淋巴结。子宫下段或已累及子宫颈癌灶，其淋巴转移途径与宫颈癌相同，可累及宫旁、闭孔、髂内外及髂总淋巴结。子宫后壁癌灶可沿宫骶韧带转移至直肠淋巴结。约10%内膜癌经淋巴管逆行引流累及阴道前壁。 (3)血行转移：晚期患者经血行转移至全身各器官，常见部位为肺、肝、骨等。
