由于肺癌的发生与环境因素/生活方式（如吸烟等）的强大关联性，我们很少关注肺癌的遗传咨询。但近年来越来越多的证据显示：约10%的肺癌患者是需要接受遗传咨询的，这意味着肺癌遗传咨询工作在临床上被严重忽视了。 说明：本文中提及的胚系变异仅指罕见的致病或可能致病胚系变异。本文不讨论由多基因风险因素导致的家族性肺癌。一、遗传性肺癌一小部分肺癌是可以遗传的，比如携带EGFR基因胚系变异的肺癌，但遗传性肺癌比例很低，因此很难引起大家的重视。1. EGFR基因NCCN非小细胞肺癌指南（V3.2023）指出，肺癌患者在接受酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后容易产生耐药，而产生耐药的一个重要原因就是EGFR基因发生了获得性的T790M体细胞变异。如果患者在没有开始TKI治疗的情况下就携带T790M变异，则需要接受遗传咨询和胚系基因检测（验证是否存在T790M胚系变异）。携带T790M胚系变异个体患肺癌风险高，无论个体是否吸烟。 目前已报道的肺癌EGFR基因胚系变异包括：G719D、G724S、K754E、K757N、K757R、V769M、V774M、R776X（R776H、R776G、R776S）、V786M、T790M、L792F、R831H、V834L、R836C、V843I、L844V、P848L、G863D、D1014N等。 肺癌患者中EGFR基因胚系变异率在0.03%-1%之间，各项研究之间数值差异较大。图1 一个携带EGFR基因T790M胚系变异的遗传性肺癌家系[1]：家系中5人患肺癌，男性先证者50岁时患多原发肺癌（细支气管肺泡癌），先证者的大哥55岁时患肺腺癌，先证者的母亲62岁时患肺癌（细支气管肺泡癌），先证者的外公72岁时患肺癌（细支气管肺泡癌），外公的弟弟60多岁时患肺癌。先证者的二哥51岁时患肺部结节。胚系基因检测显示4位肺癌患者（先证者、大哥、母亲、外公）携带EGFR T790M胚系变异（+），二哥和外公的弟弟未做基因检测（？）。因此该家系为EGFR基因胚系变异引起的遗传性肺癌。2. TP53基因Li-Fraumeni综合征（LFS、李佛美尼综合征、李法美尼综合征）是由TP53基因胚系变异引起的遗传性肿瘤综合征，与多种儿童和成人起病恶性肿瘤的高风险相关。LFS患者患癌症风险在30岁前约为50%，在60岁前约为90%。LFS相关的最常见的恶性肿瘤是：乳腺癌、软组织肉瘤、脑肿瘤、肾上腺皮质癌、骨肿瘤等。目前有充分的证据表明TP53基因胚系变异个体患肺癌风险增加。NCCN遗传性/家族性高风险评估：结直肠癌指南（V1.2023）：充分的证据表明TP53基因胚系变异个体患肉瘤、乳腺癌、脑肿瘤、白血病、肺癌、肾上腺皮质癌等癌症风险增加。
图2 一个罹患肺癌的Li-Fraumeni综合征（LFS）患者家系[2]：一位40岁女性先证者无吸烟史，无不良环境暴露史，也没有心肺系统临床症状，在一次体检时查出右肺上叶肿块，活检结果显示为原发性肺腺癌（Ⅱ期），行右上肺切除术及局部淋巴结清扫术，基因检测发现肿瘤中携带EGFR基因体细胞变异（19号外显子缺失4bp）。先证者76岁的母亲有轻微的吸烟史，在69岁时被诊断为非小细胞肺癌（1B期），其肿瘤中也携带EGFR基因体细胞变异（21号外显子点变异）。先证者同卵双胞姐妹在31岁时被诊断为乙状结肠浸润性中分化腺癌。先证者母亲的姐姐（78岁）在65岁时患乳腺癌，她儿子在55岁时患前列腺癌。基于家系中多人患癌，该家系接受了基因胚系检测，结果显示先证者、其双胞胎姐妹、先证者母亲3人均携带TP53基因胚系变异c.542G>A (p.Arg181His)（+），但不携带EGFR基因胚系变异，即该家系为LFS家系。先证者的父亲不携带该变异（-）。因为担心射线照射会增加罹患其它恶性肿瘤风险，先证者没有接受辅助放疗。手术后约6周，先证者开始使用奥希替尼辅助治疗。另外该家系的LFS患者均开始接受密切的随访，以筛查和预防其它癌症。3. STK11基因黑斑息肉综合征（Peutz-Jeghers综合征，PJS）是由STK11基因胚系杂合变异引起的罕见的常染色体显性遗传性疾病。PJS主要临床表现包括口唇粘膜、四肢末端皮肤色素沉着，全胃肠道多发息肉，以及伴随的以胃肠道癌症为主的肿瘤易感倾向。目前有充分的证据表明STK11基因胚系变异个体患肺癌风险增加。NCCN遗传性/家族性高风险评估：结直肠癌指南（V1.2023）：充分的证据表明STK11基因胚系变异个体患乳腺癌、胰腺癌、胃癌、小肠癌、肺癌、睾丸癌、妇科癌症风险增加。
图3 一个罹患肺癌的黑斑息肉综合征（PJS）患者[3]：一位男性先证者在儿童时期就被确诊为PJS患者，因为他具有典型的PJS表型：嘴唇黑斑，小肠、大肠和胃有多发性错构瘤性息肉。先证者的父母和妹妹没有PJS表型。先证者一直在接受监测与管理，直到22岁时出现复发性肺炎，经支气管活检诊断为肺右下叶的细支气管肺泡癌。先证者接受了肺右下叶切除术，但术后9个月癌症复发。先证者决定进行第二次手术（双侧肺切除术和双侧肺移植）。不幸的是，手术中发生心室颤动，先证者死亡。尸检结果显示：先证者的胃、空肠、回肠、结肠存在多发性错构瘤性息肉。先证者的基因检测结果显示STK11基因胚系变异（+）。4. HER2基因HER2基因即ERBB2基因，HER2基因胚系纯合变异可导致家族性内脏神经病2型（OMIM 619465），是一种常染色体隐性遗传疾病。 2014年日本报道了一个罕见的携带HER2基因胚系杂合变异的家族性肺癌家系[4]（如图4），这也是第一次把HER2基因胚系变异与肺癌关联在一起。图4 一个携带HER2基因胚系变异的遗传性肺癌家系[4]：家系中共有9人患肺癌，53岁轻度吸烟的女性先证者患双肺多原发肺腺癌（ⅠB期），其从不吸烟的母亲也患多原发肺腺癌，母亲的5位兄弟姐妹中有4位均患肺癌（其中2人还分别患肾癌和胃癌）。家族中还有其他3位亲属（外婆、舅公、表妹）也患肺癌。先证者和其父母、妹妹4人进行了基因测序，发现先证者和其母亲携带HER2基因G660D胚系杂合变异（+），同时先证者和母亲都不携带EGFR或其它驱动基因体细胞变异，也没有在肿瘤中发生HER2基因扩增。先证者的父亲和妹妹不携带HER2胚系变异（-）。先证者的治疗过程：被诊断为肺腺癌后，用培美曲塞和卡铂治疗，在56岁时，肿瘤已发生骨转移。后根据体外实验结果开始使用HER2抑制剂阿法替尼治疗（40mg/天），尽管出现了痤疮样皮疹的3级不良反应，但肺部病变显示出部分反应。在减少阿法替尼剂量（20mg/天）的情况下，骨骼病变在过去16个月里保持稳定[5]。后来先证者女儿（轻度吸烟）也进行了基因检测，结果显示女儿也携带G660D胚系变异（+）。女儿30岁时行CT筛查，观察到双肺多发磨玻璃性结节[6]。5. PARK2基因PARK2基因即PRKN基因，PARK2基因胚系纯合变异可导致早发性帕金森病。 2015年一项研究在四个家族性肺癌家系中发现PARK2基因胚系杂合变异c.823C>T（p.Arg275Trp）[7]，该研究提示PARK2基因很可能是肺癌的遗传易感基因。2022年一项研究在3886例肺腺癌患者中发现17例患者（0.4%）携带PARK2基因胚系变异p.Arg275Trp，其中至少3例患者的肿瘤组织表现为PARK2双等位基因失活[8]。6. YAP1基因YAP1基因胚系变异可导致一种常染色体显性遗传疾病：眼组织缺损伴或不伴听力受损，唇腭裂，和/或智力发育受损（OMIM 120433）。 2015年一项台湾研究[9]在一个家族性肺腺癌家系中发现8位肺腺癌患者携带YAP1基因R331W胚系杂合变异，3位肺部磨玻璃样病变成员也携带该变异（见图5）。随后又在另外5个肺腺癌家系中发现6位肺腺癌患者和3位肺部磨玻璃样病变成员也携带YAP1 R331W胚系变异。YAP1基因R331W胚系变异个体的亲属发生肺腺癌或肺部磨玻璃样病变的频率极高。该研究结果表明YAP1基因R331W是肺腺癌的一个易感基因（位点），且该基因（位点）的家族外显率很高。
图5 一个携带YAP1基因胚系变异的家族性肺腺癌家系[9]：一对父母和其子女共6人患肺腺癌，患癌年龄从52-75岁，家系中还有2位成员患肺癌（未列出）。经全外显子组测序发现5位肺腺癌患者（母亲和4个女儿）均携带YAP1基因胚系杂合变异R331W（+）。家系中还有3位肺部磨玻璃样病变成员也携带该变异（未列出）。7. CHEK2基因CHEK2胚系杂合变异个体患乳腺癌的终生风险增加，有限的证据表明CHEK2胚系杂合变异个体患结直肠癌的终生风险增加。 2016年在一个日本家系中发现姐弟两人均患肺癌，且均携带CHEK2基因胚系纯合变异[10]，这意味着CHEK2基因纯合变异个体可能患肺癌风险增加。图6 一个携带CHEK2基因胚系纯合变异的家族性肺癌家系[10]：姐姐（FL2）和弟弟（FL1）在60岁时均被诊断为多原发浸润性肺腺癌，姐姐后来还罹患乳腺癌，曾有子宫肌瘤史，弟弟曾患结肠癌和前列腺癌，两人均不吸烟。父亲患前列腺癌和胃癌，母亲患肺癌，父母都已去世。弟弟（FL1）的一个儿子在1岁10个月时患神经母细胞瘤（已去世）。基因检测发现姐弟俩均携带CHEK2基因胚系纯合变异p.R474C（+/+），且父母为近亲结婚。8. MET基因MET基因胚系变异可导致个体罹患遗传性乳头状肾癌（HPRCC），一种罕见的常染色体显性遗传疾病。MET胚系变异个体患HPRCC风险接近100%，肾癌类型是Ⅰ型乳头状肾细胞癌（双侧或多灶性），良性乳头状肾腺瘤也偶有报道。HPRCC患者患典型性乳头状肾癌的平均发病年龄是42岁，中位发病年龄为41岁（年龄范围19-66岁）。 2017年报道了一个日本家族性肺腺癌家系[11]（如图7），该家系中4位亲姐妹均患肺腺癌，强烈提示遗传因素在起重要作用。经全外显子组测序后发现该家族携带MET基因胚系杂合变异p.Asn375Lys。
图7 一个携带MET基因胚系变异的家族性肺癌家系[11]：4位亲姐妹均患肺癌，她们均不吸烟，患癌年龄从63-80岁。基因检测显示该家系携带MET基因胚系变异p.Asn375Lys，同时携带EGFR基因体细胞变异（L858R、Del19）。在患者4的肿瘤组织中还存在MET基因杂合性缺失LOH。9. BAP1基因BAP1肿瘤易感综合征（BAP1-TPDS）是由BAP1基因胚系变异引起的肿瘤易感疾病，呈常染色体显性遗传。BAP1-TPDS患者患BAP1失活型黑色素细胞肿瘤（BIMT）的风险增加，患下列癌症的风险增加（频率由高到低排列）：葡萄膜黑色素瘤（UM）、恶性间皮瘤（MMe）、皮肤黑色素瘤（CM）、肾细胞癌（RCC）、基底细胞癌（BCC）。一些数据显示BAP1-TPDS患者患非小细胞肺癌风险增加。10. MEN1基因多发性内分泌腺瘤病1型（MEN1）是由MEN1基因胚系变异引起的常染色体显性遗传疾病，也叫Wermer综合征。患有MEN1综合征并且有家族史的患者，80%-90%携带MEN1基因胚系变异，而在散发性MEN1综合征患者中约有65%携带MEN1基因胚系变异。MEN1综合征临床表型差异大，包括20多种内分泌肿瘤和非内分泌肿瘤的不同组合。 数据显示4.7%-6.6%的MEN1患者患支气管类癌。与不吸烟的MEN1患者相比，吸烟的MEN1患者患类癌的风险更高。 说明：在Clingen官网，除了EGFR基因与非小细胞肺癌的临床有效性（Gene-Disease Validity）已经被校勘过（Curation），其它基因与肺癌的临床有效性均未被校勘过。二、携带肿瘤易感基因胚系变异的肺癌1.2018年ASHG（美国人类遗传学协会）年会上，MSKCC（纪念斯隆凯特琳癌症中心）的研究人员发布了一项研究成果：利用MSK-IMPACT平台（包括468个肿瘤相关基因），对2687例肺癌患者（包括肺腺癌、肺鳞癌和小细胞肺癌）进行了回顾性胚系变异分析，结果显示：（1）210例患者（约8%）携带致病或可能致病胚系变异，其中93例患者（3.5%）携带高外显率/中外显率肿瘤易感基因胚系变异：25*CHEK2、19*BRCA2、16*BRCA1、9*FH、6*ATM、6*NBN、5*TP53、2*RAD51C、2*RAD51D、2*PMS2、1*PALB2、1*EGFR、1*BRIP1。（2）42例重点肺癌患者（早发性肺癌、多原发肿瘤、有肿瘤家族史）中有13例患者（31%）检出胚系变异，包括3*BRCA2、2*MEN1、2*RAD51D、1*APC、1*ATM、1*BAP1、1*BLM、1*CHEK2等。2. 2022年8月ASCO（美国临床肿瘤学会）全体会议上，弗吉尼亚联邦大学梅西癌症中心的Renato Martins医学博士发布了一项研究数据：（1）7788例原发性肺癌患者中有14.9%的患者携带肿瘤易感基因有害胚系变异，即每7个肺癌患者中就1人携带有害胚系变异（2）在携带肿瘤易感基因有害胚系变异患者中，95.1%的变异具有临床可操作性。61.3%的变异位于DDR基因或HRR基因，包括BRCA2(2.8%), CHEK2(2.1%), ATM(1.9%), BRCA1(1.2%)，这些患者可能适用PARP抑制剂治疗（3）EGFR胚系变异占所有肺癌患者的1%，这类患者适用TKI抑制剂治疗Martins博士说：“对有害胚系变异在肺癌患者中的作用的认识落后于其它实体肿瘤类型，这在很大程度上是由于吸烟和肺癌之间存在很强的联系，人们认为肺癌是一种由环境引起的癌症。然而，与许多其它类型的癌症一样，越来越明显的是，令人惊讶的一部分肺癌患者具有易患癌症的有害胚系变异，这一现象多年来一直隐藏在人们的视线中。” Martins博士及其同事进行的分析排除了神经内分泌肿瘤、非恶性肺疾病、肉瘤或肺转移的患者，专门关注原发性肺癌患者。然而，肺癌患者可能有另一种癌症的个人病史，事实上71%的肺癌患者确实有个人癌症史。认识到这种选择偏差可能会限制研究结果在整个肺癌人群中的普遍性，研究人员将有害胚系变异分析限制在仅患有肺癌且没有其它癌症病史的患者中。在这一亚组中，仍有16%的人携带有害胚系变异。宾夕法尼亚大学的Kara N. Maxwell医学博士在讨论Martins博士的研究时解释说：先前的研究报道，肺癌患者的有害胚系变异率从0.3%-7.0%不等，然而最近的一项研究在未经选择的实体肿瘤患者队列中使用多基因panel检测，发现肺癌患者的有害胚系变异率为14.7%，这与Martins博士小组的研究结果更加一致。 现在的关键问题是这些发现应该如何改变临床实践。 由于基因检测的费用较高，胚系检测通常只用于遗传性癌症高风险患者，到目前为止还没有包括肺癌患者。然而，Martins博士小组的发现对目前的肺癌基因组分析方法提出了挑战。 “无论家族史或其它癌症的个人病史如何，肺癌患者中有害胚系变异的高频率与现在推荐检测的所有其它常见实体肿瘤的频率相似。Martins博士解释说：”基于上述种种原因，建议对肺癌患者进行胚系检测，肺癌患者不应该被剥夺了解他们患其它癌症风险的机会，帮助家庭成员确定他们的风险，并很有可能因为携带有害胚系变异而获得治疗机会（如携带EGFR基因胚系变异）。”3. 2022年MSKCC一项前瞻性研究[8]纳入了5118例肺癌患者（肺腺癌3886例，肺鳞癌517例，小细胞肺癌275例，其它肺癌440例），利用配对肿瘤-正常组织高通量测序，对468个肿瘤相关基因进行胚系检测，结果发现11.4%的肺癌患者携带肿瘤易感基因胚系变异：222例患者（4.3%）携带高外显率/中外显率肿瘤易感基因致病/可能致病胚系变异，152例患者（3.0%）携带未知外显率肿瘤相关基因胚系变异，120例患者（2.3%）携带低外显率肿瘤易感基因胚系变异，90例患者（1.8%）携带隐性遗传肿瘤易感基因胚系变异。 该研究说明：携带肿瘤易感基因胚系变异的肺癌患者和其家系成员都应该接受肿瘤遗传咨询，家系成员可以从主动的癌症监测中获益（早发现早治疗）。4. 2023年5月ASCO Educational Book上发表了一篇文章《Family Matters: Germline Testing in Thoracic Cancers》，文章指出：虽然目前胚系检测并不是胸部肿瘤（肺癌为主）的一个标准检测项目，但携带肿瘤易感基因致病胚系变异的肺癌患者应该接受专业的遗传咨询[12]。
5. 中国肺癌患者胚系变异谱研究列表（2018-2023年）
携带肿瘤易感基因胚系变异的肺癌并不都是遗传性肺癌，因为很多胚系变异与肺癌的发生不相关，或者无法证明两者相关，这类胚系变异类似于二级发现。当然，携带胚系变异的肺癌都可以将这些胚系变异遗传给下一代，使得下一代患癌风险增加，尤其是携带高外显率/中外显率肿瘤易感基因胚系变异的家庭成员。因此携带肿瘤易感基因胚系变异的肺癌患者和其家属都应该接受肿瘤遗传咨询。6. 案例： 2022年报道了一个案例[13]：一名无吸烟史的41岁男性被诊断为晚期肺腺癌。患者在6个月的一线治疗中接受了贝伐单抗、培美曲塞二钠和顺铂治疗，随后接受了贝伐单抗、紫杉醇（白蛋白结合型）和信迪利单抗（PD-1免疫治疗药）治疗6个月。当疾病进展时，基因检测显示患者携带BRCA2基因胚系变异。患者接受了奥拉帕尼/安罗替尼联合治疗，1个月后达到部分缓解，无进展生存期又延长了5个月。该案例表明，具有BRCA2胚系变异的转移性肺腺癌也可以对PARP抑制剂产生良好的反应，扩大了适合PARP抑制剂（奥拉帕尼）治疗的BRCA变异癌症的范围。患者对化疗、贝伐单抗和免疫治疗产生了获得性耐药，但仍然可以从靶向治疗中获益显著。另外该患者的家系成员也应接受肿瘤遗传咨询。三、肿瘤遗传咨询2.0目前肿瘤遗传咨询已经进入了一个新的阶段，暂且称之为肿瘤遗传咨询2.0，即所有携带肿瘤易感基因致病胚系变异的肿瘤患者及其家属都应该接受肿瘤遗传咨询，而不应该仅仅局限于遗传性肿瘤患者及其家属。这两年NCCN指南已经对多个/多类癌症内容进行了更新，添加了肿瘤遗传咨询2.0的内容。1. 多个NCCN指南中添加了肿瘤遗传咨询2.0的内容NCCN青少年和年轻成年人肿瘤指南（V2.2024）：在对青少年和年轻成年人肿瘤进行初步评估时，作为初步评估的一部分，应收集患者完整的家族史。如果存在家族史，需要由遗传咨询师进行遗传和家族风险评估/咨询。大约8%-9%的肿瘤患者携带肿瘤易感基因胚系变异。NCCN恶性胸膜间皮瘤指南（V1.2023）：12%-16%的恶性胸膜间皮瘤患者携带肿瘤易感基因胚系变异，主要位于DNA修复基因和细胞循环调节基因上，包括BAP1、BRCA2、CDKN2A、TMEM127、VHL、WT1、MRE11A、MSH6等。胚系变异更多的出现在以下患者中：年轻患者、有间皮瘤家族史的患者、有其它恶性肿瘤个人史的患者。NCCN恶性腹膜间皮瘤指南（V1.2023）：12%-16%的恶性腹膜间皮瘤患者携带肿瘤易感基因胚系变异，主要位于DNA修复基因和细胞循环调节基因上，包括BAP1、BRCA2、CDKN2A、TMEM127、VHL、WT1、MRE11A、MSH6等。胚系变异更多的出现在以下患者中：年轻患者、有间皮瘤家族史的患者、有其它恶性肿瘤个人史的患者。NCCN胆道癌指南（V2.2023）：虽然大多数胆道癌被认为是散发性的，但高达10%-15%的胆道癌可能与遗传性肿瘤综合征有关。最近的研究评估了大量未选择的胆道癌患者的胚系变异检测，发现大约9%-11%的胆道癌（包括肝内/肝外胆管癌和胆囊癌）存在高到中等外显率的肿瘤易感基因有害胚系变异。BRCA2基因胚系变异占比最高，其次是BRCA1基因，其它占比低一些的基因包括：MLH1、MSH2、PALB2、RAD51D、BAP1、ATM等。这些发现与先前的文献一致，即BRCA胚系变异和林奇综合征患者发生胆道癌的风险增加。NCCN壶腹腺癌指南（V1.2023）：建议所有确诊壶腹癌的患者接受遗传检测，使用全面的基因panel进行胚系基因检测。如果患者携带肿瘤易感基因胚系变异（ATM、BRAC1、BRCA2、CDKN2A、MLH1、MSH2、MSH6、PALB2、PMS2、STK11、TP53等），或者有肿瘤家族史的患者（尤其是有胰腺癌、壶腹癌家族史，不管是否携带胚系变异），建议进行遗传咨询。2. 泛癌种胚系变异谱研究（1）2018年TCGA（癌症基因组图谱）泛癌种胚系变异谱研究[14]纳入了33个癌种10389位肿瘤患者，通过对152个肿瘤易感基因进行胚系检测，结果显示：每一个癌种均有一定比例的患者携带肿瘤易感基因有害胚系变异（致病或可能致病变异），整体上8%的癌症患者携带肿瘤易感基因胚系变异，各癌种胚系变异比例从2.2%（胆管癌）到22.9%（嗜铬细胞瘤-副神经节瘤）不等，详见图8。（2）2021年一项前瞻性泛癌种胚系变异谱研究[15]纳入了2984位癌症患者，涉及19种肿瘤，结果显示397位（13.3%）患者携带高/中外显率肿瘤易感基因致病性胚系变异，各癌种胚系变异比例见图9。其中有近一半患者（192位患者）的胚系变异是无法通过以往的标准（基于表型或家族史的检测标准）检测出来的。
（3）2022年一项回顾性泛癌种研究[16]纳入了34642位癌症患者，涉及12种恶性肿瘤，结果显示整体上7.3%（n=2534）的患者携带肿瘤易感基因有害胚系变异，各癌种胚系变异比例见图10。
类似的泛癌肿胚系变异谱研究还有很多，这些研究都证明了一个现象：几乎任何一个癌种（包括肝癌、宫颈癌等）中，都有一定比例的患者是携带肿瘤易感基因致病胚系变异的，因此有理由相信未来NCCN指南会对更多的癌种内容进行更新，添加肿瘤遗传咨询2.0的内容。四、肿瘤遗传咨询的临床意义1. 明确肿瘤易感基因胚系变异明确肿瘤患者携带了哪个肿瘤易感基因胚系变异是肿瘤遗传咨询的关键步骤，因为这对后续临床操作具有直接的指导意义。2. 可能会改变药物治疗方案肿瘤患者如被检测出携带特定基因胚系变异，可改变药物治疗方案。如携带BRCA1/2基因胚系变异的多种肿瘤（乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌等），均可考虑使用PARP抑制剂靶向治疗。3. 可能会改变放化疗方案肿瘤患者如被检测出携带特定基因胚系变异，可改变放疗、化疗方案。如携带TP53基因胚系变异的肿瘤患者应尽可能避免放射治疗，以降低放疗诱发恶性肿瘤的风险。如携带BRCA1/2基因胚系变异的肿瘤患者更有可能从铂类化疗方案中获益。4. 可能会改变手术方案肿瘤患者如被检测出携带特定基因胚系变异，可改变手术方案。如林奇综合征结直肠癌患者在进行肠段切除术时，如果多切除10cm肠管，患者异时性肠癌风险率可以降低31%。5. 排查和预防第二原发肿瘤由于携带肿瘤易感基因胚系变异的患者易患多原发肿瘤，因此检测出胚系变异有助于排查第二原发肿瘤（或第三原发肿瘤等），起到早诊早治作用。如果经过排查，未发现第二原发肿瘤，则应采取一定的干预措施预防第二原发肿瘤的发生，预防措施包括药物预防，手术预防，监测管理，或生活方式的改变等。6. 对家系进行风险评估对未患癌家庭成员进行风险评估，确认是否也携带与先证者相同的胚系变异。如携带了胚系变异，则可以及早采取干预措施（药物预防，手术预防，生活方式的改变等），起到预防肿瘤作用。或者加强日常监测，早诊断早治疗。 2022年英国一项研究统计了长达30年的肿瘤易感基因胚系检测对家系的影响，结果发现每检测到1位高外显率肿瘤易感基因胚系变异的先证者，就可以发现1.5位也携带同样胚系变异的家系成员，和1.5位不携带胚系变异的家系成员[17]。7. 生殖管理携带肿瘤易感基因胚系变异的肿瘤患者或未患癌个体如有生育需求，可通过产前诊断或者胚胎植入前遗传学检测技术（PGT）进行家族遗传阻断，生育“无癌宝宝”。本文作者：徐若木声明：本文仅作为了解相关资讯使用，不作为任何医疗建议和商业用途。如该资讯信息被用于了解相关资讯以外的目的，本站不承担相关责任。参考文献： [1] Bell DW, Gore I, Okimoto RA, et al. Inherited susceptibility to lung cancer may be associated with the T790M drug resistance mutation in EGFR. Nature genetics. 2005; 37:1315–6. [2] Edmondson S, von Itzstein MS, Reys B, et al. Distinct NSCLC EGFR Variants in a Family With Li-Fraumeni Syndrome: Case Report. JTO Clin Res Rep. 2022 Jun 25;3(8):100368. [3] von Herbay A, Arens N, Friedl W, et al. Bronchioloalveolar carcinoma: a new cancer in Peutz-Jeghers syndrome. Lung Cancer. 2005 Feb;47(2):283-8. [4] Yamamoto, H, Higasa, K, Sakaguchi, M, et al. Novel germline mutation in the transmembrane domain of HER2 in familial lung adenocarcinomas. J. Natl. Cancer Inst. 2014 Jan; 106 (1). [5] Yamamoto H, Toyooka S, Ninomiya T, et al. Therapeutic Potential of Afatinib for Cancers with ERBB2 (HER2) Transmembrane Domain Mutations G660D and V659E. Oncologist. 2018 Feb;23(2):150-154. [6] Yamamoto H, Yatabe Y, Toyooka S. Inherited lung cancer syndromes targeting never smokers. Transl Lung Cancer Res. 2018 Aug;7(4):498-504. [7] Xiong, D.; Wang, Y.; Kupert, E.; et al. A recurrent mutation in PARK2 is associated with familial lung cancer. Am. J. Hum. Genet. 2015, 96, 301–308. [8] Mukherjee S, Bandlamudi C, Hellmann MD, et al. Germline Pathogenic Variants Impact Clinicopathology of Advanced Lung Cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2022 Jul 1;31(7):1450-1459. [9] Chen HY, Yu SL, Ho BC, et al. R331W Missense Mutation of Oncogene YAP1 Is a Germline Risk Allele for Lung Adenocarcinoma with Medical Actionability. J Clin Oncol. 2015 Jul 10; 33(20): 2303-10. [10] Yoji Kukita, Jiro Okami, Noriko Yoneda-Kato, et al. Homozygous inactivation of CHEK2 is linked to a familial case of multiple primary lung cancer with accompanying cancers in other organs. 2016 Cold Spring Harb Mol Case Stud 2: a001032. [11] Naoki Tode, Toshiaki Kikuchi, Tomohiro Sakakibara, et al. Exome sequencing deciphers a germline MET mutation in familial epidermal growth factor receptor-mutant lung cancer. Cancer Sci. 2017 Jun; 108 (6): 1263-1270. [12] Hathaway F, Martins R, Sorscher S, et al. Family Matters: Germline Testing in Thoracic Cancers. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2023 May;43:e389956. [13] Wu C, Fan M, Hu Y. Response to olaparib in metastatic lung adenocarcinoma with germline BRCA2 mutation: a case report. Anticancer Drugs. 2022 Jan 1;33(1):e734-e737. [14] Kuan-lin Huang, R. Jay Mashl, Yige Wu, et al. Pathogenic Germline Variants in 10,389 Adult Cancers. Cell. 2018 Apr 5; 173(2): 355-370. [15] Samadder NJ, Riegert-Johnson D, Boardman L, et al. Comparison of Universal Genetic Testing vs Guideline-Directed Targeted Testing for Patients with Hereditary Cancer Syndrome. JAMA Oncol. 2021 Feb 1;7(2):230-237. [16] Yap TA, Ashok A, Stoll J, et al. Prevalence of Germline Findings Among Tumors From Cancer Types Lacking Hereditary Testing Guidelines. JAMA Netw Open. 2022 May 2;5(5):e2213070. [17] Advances in Genomic Technologies Change High-Risk Testing for Breast and Colorectal Cancer. Am J Med Genet A. 2022 Sep;188(9):2522-2523.END本文由“健康号”用户上传、授权发布，以上内容（含文字、图片、视频）不代表健康界立场。“健康号”系信息发布平台，仅提供信息存储服务，如有转载、侵权等任何问题，请联系健康界（jkh@hmkx.cn）处理。

染色体变异就是染色体结构变异，指人体中的染色体出现缺失、易位等情况，从而导致性状的变异，这种变异是可以通过显微镜观察到的，并且这种变异没有形成新的基因，染色体变异一共有5种类型，下面来说说染色体变异的五种类型。1、缺失：染色体中某一片段的缺失。猫叫综合征大家听说过吧，因为患病儿童哭声轻，音调又比较高，所以就因此命名为猫叫综合征，这类型的病就是因为人的第5号染色体部分缺失引起的遗传病，猫叫综合征患者的两眼距离较远，他们生长发育会比较慢，而智力障碍非常严重;2、重复：染色体增加了某一片段。果蝇在夏天的时候是常见的一种昆虫，它的棒眼现象就是x染色体上的部分重复引起的，但染色体变异种因为重复引起的变异是比较少见的。3、倒位：染色体某一片段的位置颠倒了180度，染色体内就会出现重新排列的情况。女性习惯性流产就是因为第9号染色体倒位引起的。4、易位：染色体的某一片段移接到另一条非同源染色体上或同一条染色体上的不同区域。慢性粒白血病就是染色体异位导致，它的第22号染色体的一部分易位到第14号染色体上。5、畸形：大多数染色体畸形都是因为孕妇年龄较引起的，它是由于一些原因导致染色体本身出现了变化，从而出现了染色体畸形。染色体变异的原因有很多，物理原因、化学原因、遗传原因、母龄原因等，常见的就是遗传原因，大多数染色体变异都是家族式遗传导致的，这类原因要避免的话，可以选择第三代试管婴儿技术，它可以排除不健康的染色体。一般在染色体分裂前期就会进行染色体数目的变异，由于染色体数目的变异，就会导致纺锤体形成的同时受到破坏，而染色体的结构变异一般是发生在分裂期间。以上就是关于染色体变异的五种类型的介绍，有些女性因为自身或者男性的染色体有异常，导致不能正常怀孕，现在第三代试管婴儿技术就可以解决这个问题了，它通过筛选，将不好的基因排除，大大增加的受孕的成功率。