乙肝是一种常见的慢性肝脏疾病，由于病毒的持续存在，会对肝脏造成长期损害，进而引发肝硬化、肝癌等疾病。抗病毒治疗是乙肝治疗的重要手段之一，但并不是所有的乙肝患者都需要接受抗病毒治疗。那么，哪些乙肝患者需要抗病毒呢？首先，我们需要了解乙肝病毒的复制情况。乙肝病毒在人体内复制时，会产生病毒载量，即HBVDNA水平。病毒载量越高，说明病毒复制越活跃，对肝脏的损害也越大。因此，对于病毒载量较高的患者，需要进行抗病毒治疗。其次，患者的肝功能也是决定是否需要抗病毒的重要因素。如果患者的肝功能异常，转氨酶水平升高，说明肝脏已经受损。这时，需要尽快进行抗病毒治疗，以减轻肝脏负担，促进肝功能恢复。

近日，临床肝胆病杂志和中华传染病杂志同期发布了中华医学会肝病学分会和感染学分会联合撰写的2019版《慢性乙型肝炎防治指南》，上一版指南是2015年发布的，距今已有4年多。随着技术发展，这几年已有的药物和检测方法出现，那新的指南有哪些更新呢？关于药物耐药内容又是如何呢？是不是新药物上市后耐药问题就不复存在了？其实不然，新的指南对于耐药内容的反而更多了。术语之耐药术语基因型耐药（Genotypicresistance）在抗病毒治疗过程中，检测到与HBV耐药相关的基因突变表型耐药（Phenotypicresistance）体外实验显示，抗病毒药物敏感性降低，并与基因耐药相关，称为表型耐药交叉耐药（Crossresistance）针对1种抗病毒药物出现的耐药突变对另外1种或几种抗病毒药物也出现耐药多重耐药（Multidrugresistance）至少对2种不同类别的NAs耐药，称为多重耐药（Multidrugresistance）病毒学突破（Virologicbreakthrough）核苷（酸）类似物（nucleoside/nucleotideanalogues, NAs）治疗依从性良好的患者，在未更改治疗的情况下，HBV DNA水平比治疗中最低值升高>1 lgIU/mL，或转阴性后又转为阳性,并在1个月后以相同试剂重复检测确证，可有或无ALT升高。病毒学复发（Virologicrelapse）获得病毒学应答的患者停药后，间隔1个月2次检测HBV DNA均>2×103IU/mL流行病学1、我国的肝硬化和HCC与HBV感染的关系——相关性在提升2019版指南：“我国肝硬化和HCC 患者中，由HBV 所致者分别为77%和84% 。”2015版指南：“我国肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分别为60%和80%”解读：从指南数据看，我国的肝硬化和HCC患者与HBV关系有所提升。2、感染者和CHB患者数量——仍是乙肝大国2019版指南：“据估计，目前我国一般人群HBsAg流行率为5%-6%，慢性HBV 感染者约7000万例，其中CHB患者约2000 万-3000万例”——新指南参考的2019年WHO发布的数字。2015版指南：“2006 年全国乙型肝炎血清流行病学调查表明，我国1- 59 岁一般人群HBsAg 携带率为7.18%。据此推算，我国有慢性HBV 感染者约9300 万人，其中CHB 患者约2000 万例”——参考的为2009年发表在新英格兰杂志的数字。解读：由此可见，我国的慢性乙肝感染者数量有所下降，但CHB患者数量没有下降甚至上升，中国仍然长期是一个乙肝大国。Tips：为什么感染者有7000万，而CHB患者是2000-3000万呢？我们看看2者的定义。慢性HBV感染是指HBsAg和（或）HBV DNA阳性6个月以上；CHB患者是指由HBV持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病。由此可见，感染者不一定发病导致疾病，因此感染者数量要远远大于CHB患者。病原学1、基因型与HCC进展和干扰素-α治疗应答有关2019版指南：“HBV至少有9 种基因型（A 型至I型）和1 种未定基因型（J 型）。我国以B 基因型和C 基因型为主。B型和C型HBV 感染者的母婴传播发生率高于其他基因型，C型与较早进展为HCC 相关。HBV 基因型与疾病进展和干扰素-α治疗应答有关。HBeAg阳性患者对干扰素-α治疗的应答率，B型高于C型，A型高于D型”。解读：C型相对于B型更容易进展为HCC，且对于干扰素-α的应答率低于B型。自然史发病机制1、母婴传播——有约5%-7%新生儿发生母婴传播2019版指南：“我国对HBsAg阳性母亲的新生儿已全面推广联合免疫（乙型肝炎疫苗联合HBIG）等措施，但仍有约5%-7%新生儿发生母婴传播，其中HBeAg 阳性孕妇中为7%-11% ，HBeAg 阴性孕妇中为0-1%。” 解读：虽然我国乙肝疫苗已经全面推广，但母婴传播仍是一个重要途径。实验室检查实验室检查的指标1、HBV基因分型——分型有助于预测干扰素疗效和判断预后2019版指南：“目前可鉴定出至少9 种（A 型至I型）HBV基因型和1 种未定基因型（J 型），一些基因型可分数种基因亚型。检测HBV 基因型有助于预测干扰素疗效，判断疾病预后”耐药突变株检测2、耐药病毒株的产生——自然变异和药物选择压力2019版指南：“HBV是一个高变异的病毒，在反转录复制过程中，因RNA聚合酶和反转录酶缺乏校正功能，可使病毒在复制过程中发生一个或多个核苷酸的变异。HBV可以在慢性持续性感染过程中自然变异，也可因抗病毒药物治疗诱导病毒变异，均可导致对抗病毒药物敏感性下降”解读：从指南上看，耐药病毒株的产生可以解读为二方面：自然变异和药物选择压力。因此，一部分患者在NAs治疗之前出现的原发性应答不佳可能与自然变异导致的耐药病毒株产生有关，也可称之为“预存耐药”。有不同研究报道称，预存耐药的发生率达到10%左右，涉及到拉米夫定、替比夫定、阿德福韦和恩替卡韦药物。另外，还有一部分人的原发性应答不佳与耐药病毒株传播有关系。耐药突变株检测的意义2019版指南：“及时进行耐药突变株检测有助于临床医师判断耐药发生并尽早调整治疗方案。”治疗目标1、治疗目标（1）
“最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌和其他并发症的发生，改善患者生命质量，延长其生存时间。”（2）
“对于部分适合条件的患者，应追求临床治愈。”解读：15版指南的“治疗目标”有“治疗终点”的描述，包括“基本终点”、“满意终点”、“理想终点”；19版指南无提及以上“终点”；但对于“临床治愈”的提及基本一致。2、什么是临床治愈？解读：在没有新的药物出现之前，服用NAs乙肝患者由于cccDNA的很难清除，往往需要长期服药，甚至终生服药。长期治疗往往会导致耐药发生，即使是高耐药屏障的药物，耐药只是时间问题。抗病毒适应症哪些患者需要进行抗病毒治疗呢？——较15版的适应症范围增大解读：19版指南对于抗病毒治疗的适应症扩大了，15版指南对于抗病毒治疗需要参考HBV DNA的水平（HBeAg阳性，HBV DNA≥2*105IU/ML；HBeAg阴性，HBV DNA≥2*104IU/ML）和ALT水平（>2ULN），而19版只要HBV DNA阳性、ALT持续异常且排除其他原因，建议进行抗病毒治疗。NAs治疗1、NAs药物的疗效和安全性——LAM、ADV药物未进行介绍解读：1、19版指南中药物介绍由于耐药率高等原因未对LAM和ADV药物进行介绍，即不推荐LAM和ADV进行首选药物治疗，但却保留了同样耐药率高的LdT，耐药发生率2年高达25%，这是因为LdT在阻断母婴传播中具有良好的效果和安全性。2、19版指南中对于TDF药物关于耐药的介绍有所变化，15版指南引用的数据中“未检测到TDF相关耐药”，而19版中明确提出TDF“耐药发生率低”，且8年的研究数据中共有41例发生病毒学突破，虽然这其中有29例与依从性有关。由此可见，即使是高屏障的药物，随着药物的长期和大范围使用，耐药问题迟早会发生。目前，包括韩国、德国、中国等临床的学者均发现有TDF临床耐药案例，并进行了体外实验，发表在Journalof Hepatology等国际比较权威的杂志上。2、药物选择和挽救治疗解读：（1）19版指南推荐ETV、TDF、TAF为NAs治疗的首先药物，ADV、LAM不再作为首选药物。根据一些文献报道，初治患者NAs治疗时有一定的“预存耐药”，而根据17EASL等指南关于NAs耐药位点的，ETV和TDF有不同的耐药模式和位点，临床医生如何选择这几个首选药物，有条件的患者治疗之前做一个耐药位点的检测可以作为一个辅助选择的手段。（2）19版指南对于正在使用非首选药物的人群，也提出更换首先药物的策略以降低耐药的发生风险，不同用药史和耐药发生史的换药策略有所不同。中国是乙肝大国，有非首先NAs药物治疗史的人群基数很大，有数据统计中国使用NAs治疗患者近几百万，这里大部分有非有LAM/ADV/LdT的治疗史，而这些药物都有比较高的耐药发生率。临床医生针对这类群体进行换药的时候如何知道既往用药史及耐药发生史？在换成何种首选药物之前进行耐药位点检测是一个不错的选择。耐药的监测和处理及耐药的挽救治疗策略——何时进行耐药检测？1、耐药检测的时间点19版指南：“治疗过程中出现HBV DNA定量较治疗中最低值升高>2lg IU/mL，排除依从性问题后，需及时给予挽救治疗，并进行耐药检测。”解读：19版较15版略有变化，19版是病毒载量升高2lgIU/mL进行耐药检测，而15版是一旦发生病毒学突破时需要进行耐药基因型检测，描述有所不同。2、挽救治疗的策略解读：对于挽救治疗策略，19版同15版有所变化，基本推荐ETV、TDF、TAF。特殊人群抗病毒治疗的推荐意见之耐药问题1、儿童患者：19版指南：“推荐意见20：对于进展期肝病或肝硬化患儿，应及时进行抗病毒治疗，但需考虑长期治疗的安全性及耐药性问题。（A1）”解读：儿童患者由于感染年龄小，需要治疗的周期可能更长，应该对于这类群体尤其需要关注耐药问题；同时由于儿童患者很大一部分来自于母婴传播，母亲的治疗会导致耐药病毒株的产生，这些儿童在选择初治药物时，如何选择ETV、TDF、TAF，进行一个耐药位点检测评估体内病毒株的变异情况是十分有必要的。2、HBV和HIV合并感染患者19版指南：“HBV 和HIV 合并感染者，建议选择对HIV 和HBV均有效的抗病毒药物组合（A1）。”解读：指南对于这类患者选择药物是建议加上包括两种抗HBV活性的药物，ART方案NAs选择推荐TDF或TAF+拉米夫定（LAM）或依曲西他滨（FTC）。LAM和FTC的耐药发生率很高，因此这类患者在关注HIV的耐药发生时，也需要关注LAM/FTC导致的HBV耐药。总结：19版新的乙肝指南发布是契合新的检测技术和药物上市一次更新，是临床和医技科室指导性文件。关于NAs耐药的问题有几点小编来总结一下：1、 随着新的药物上市，和新的首先药物策略，耐药问题仍然存在，而且越来越重视，不容忽视；2、 当下NAs药物随着长时间使用，会有临床耐药案例的发生，如TDF从上一版本指南未发现耐药，到19版本的耐药发生低。3、 LdT耐药发生率高的药物仍保留在指南里，可以作为特殊人群当中的肾功能不全和母婴阻断，服用这类药物患者耐药问题不容忽视。4、 对于如何首选ETV、TDF、TAF作为初始治疗药物，有条件患者可以进行耐药位点检测辅助临床医生选择药物。同时，对于非首选药物治疗的经治患者更换成为首选药物时，需要了解既往用药史和治疗史和耐药史，耐药位点检测能够帮助医生选择换药策略。5、 特殊人群的患者需要关注，如儿童长期用药、HIV合并患者、肝移植患者，需要更加密切关注耐药问题6、 耐药的检测方法学首推金标准的Sanger测序法，能够准确的检测出多个指南报道的耐药位点和检测区段内所有位点。A.
必须检测：有临床耐药指针的必须进行耐药检测进行确证，如指南提到的：病毒载量突破2lg值就应该进行耐药检测B.
定期检测：特殊的治疗患者LdT的使用患者，特殊的人群C.
选药前检测：有条件的初治患者选择药物前；母婴传播的儿童；非一首选药物换成首选药物的群体