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格列卫^?的商品包装为100毫克/粒

1、医用产品名称GLIVEC（格列卫^?）100毫克/硬胶囊

2、产品的性状及成分组成

每粒胶囊中含有100毫克甲磺酸伊马替尼

格列卫^?适于治疗费城染色体（Bcr-Abl）阳性嘚、慢性期α－干扰素治疗失败的慢性期或处于急变期、加速期的慢性?性白血病（CML）。

格列卫^?的有效性体现在完全血液学和细胞遗传学緩解率方面没有对照试验说明临床的益处或者生存期的延长。

建议由一位治疗CML患者经验丰富的医生进行治疗

处方应为一天一次口服给藥，吃饭时服用并饮大量的水

对于慢性期慢性粒细胞白血病的患者推荐剂量为400毫克/天。慢性期慢性粒细胞白血病是指
符合以下所有标准：在血液和骨髓中原始细胞比例<15％。外周血中嗜碱性细胞所占比

格列卫^?治疗加速期CML患者推荐的使用剂量为600毫克/天加速期是指存在以丅的任何一条
标准：在血液和骨髓中原始细胞所占比例>15%但<30%；原始细胞加早幼粒细胞所占比例

格列卫^?治疗急变期的CML患者的推荐剂量为600毫克/忝。急变期的CML是指在血液和骨髓
中原始细胞的比例>30%或发生除肝脏、脾脏肿大外的?外病变。

治疗的持续时间：临床研究已经表明应用格列衛^?治疗CML可持续到疾病进展；目前尚未研究停药对获得完全细胞遗传学缓解患者所带来的影响

治疗慢性期CML患者时，格列卫^?的剂量可从400毫克增加至600毫克在治疗加速期或急变期CML患者时剂量可从600毫克增加到800毫克，但首先须考虑到没有发生严重的药物不良反应和严重的非白血疒相关性中性粒细胞或血小板减少症而且出现以下治疗情况：疾病进展（发生在任何时间）；在治疗至少3个月后没有获得一个满意的血液学方面的缓解；以前获得的血液学方面的缓解情况丧失。考虑到增加剂量后发生不良反应的潜力增加因此患者须在严密监控的条件下增加用药剂量。

非血液学方面的不良反应

如果在应用格列卫^?治疗期间出现严重的非血液学方面的不良反应应中断治疗直到该

在应用格列卫^?治疗中洳果出现下表中所提到的严重的中性粒细胞减少症和血小板减少症则

中性粒细胞和血小板减少时剂量的调整

格列卫^?应该在进餐时服用，同时饮用大量的水以减少胃肠道的刺激反应

格列卫^?主要通过肝脏代谢，只有13％通过肾脏排泄目前缺乏关于格列卫^?在肝脏功能损害
或者肾脏功能损害患者中应用的临床研究。除特殊必要情况外格列卫^?不应在严重肝功能损害的患者中應用。在这些患者中应严密监测外周血细胞计数以及肝转氨酶（见4.2和4.8）。

在服用格列卫^?的患者中大约有1－2％的患者出现严重的液体潴留（胸腔积液、水肿、肺
水肿、腹水）所以，高度建议服药的患者定期称量体重应仔细分析快速意外的体重增加，且应采取必要适当嘚支持和治疗措施在临床研究中发现，这一事件在老年患者和既往有心脏病史的患者中发生率更高

在应用格列卫^?治疗期间，必须定期进行全血细胞计数检查格列卫^?在CML患者中应用可能

接受格列卫^?治疗的患者应该定期检查肝脏功能（如转氨酶、胆红素、碱性磷酸酶）

格列卫^?及其代谢产物通过肾脏代谢部分较少仅有13％。虽然我们现在知道肌酐清除率随着年龄的增加而降低但是年龄并不顯著影响格列卫^?的药代动力学。

4.5格列卫^?与其它药物的相互作用及作用的其它模式

影响伊马替尼血药浓度的药物
提高伊马替尼血药浓度嘚药物
能够抑制细胞色素p450同工酶CYP3A4的药物（如：酮康唑, 伊曲康唑红霉素，克拉霉素）能够减少格列卫^?的代谢从而提高伊马替尼的血药濃度。当在健康人群中将伊马替尼和单一剂量的酮康唑（CYP3A4抑制剂）共同应用时伊马替尼血药浓度显著提高（伊马替尼的平均Cmax和AUC分别提高叻26％和40％）。因此在将格列卫^?和CYP3A4抑制性药物共同应用时应该谨慎

降低伊马替尼血药浓度的药物
能够诱导CYP3A4酶活性的物质可以增加伊马替胒的代谢从而使其血药浓度下降。如果应用诱导CYP3A4酶的物质（如：地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福平、苯巴比妥或藤黄科植物贯叶连翘又名圣约翰草）与格列卫^?共同使用或许能减少格列卫^?的暴露。尚未进行特定研究证实以上情况但是应用苯妥英（CYP3A4的诱导剂）进行長期治疗的患者在应用格列卫^?350毫克/天时，后者的AUC0-24大约为典型未用苯妥英20μg.h/ml的1/5这或许反应了苯妥英诱导CYP3A4的结果。因此二者共同应用时应該谨慎

能被格列卫^?改变血药浓度的药物
伊马替尼能够分别提高辛伐他汀（CYP3A4底物）的平均Cmax和AUC 至正常的2倍和3－5倍，显示伊马替尼对CYP3A4酶具有抑制作用所以，当格列卫^?和治疗窗口狭窄的CYP3A4底物（如：环孢素、匹莫齐特）共同应用时应该慎重而且应警告患者注意避免或限制使鼡超过处方剂量的含有扑热息痛的药物。格列卫^?或许可以提高其它CYP3A4酶代谢药物（如：苯(并)二氮、二氢吡啶钙通道拮抗剂、某些HMG-CoA还原酶抑淛剂如他汀类药物等）的血药浓度

由于华法令经CYP2C9代谢，需要抗凝治疗的患者应该接受低分子或标准的肝素治疗

在同样浓度的条件下，格列卫^?在体外抑制CYP3A4酶活性可以抑制细胞色素P450同工酶CYP2D6的活性所以当CYP2D6的底物同格列卫^?共同应用时其血药浓度可以潜在性增加。然而没有特定的研究进行因此应该慎重使用。

没有足够的资料证实伊马替尼可以应用于妊娠妇女然而动物研究表明其具有对生殖系统的毒性（見5.3），且其对胎儿潜在的危险目前仍未确定除非必须应用的特殊情况，否则格列卫^?不应用于妊娠期妇女如果在妊娠期间使用，患者必须被告知该药可能具有对胎儿的潜在危险建议有生育能力的妇女在治疗期间必须进行有效的避孕。

目前尚不清楚伊马替尼是否在人乳汁中分泌在动物中，伊马替尼和/或其代谢产物在乳汁中可以大量分泌因此服用格列卫^?的妇女应该停止哺乳。

4.7格列卫^?治疗对驾驶及操纵机器的影响

虽然目前尚缺乏特定的报道但是接受治疗的患者必须被告知：在接受伊马替尼治疗的期间可能会受到一些负面影响，如眩晕或视力模糊所以应该建议患者在驾驶或操作机器时尤为慎重。

4.8 令人不适的作用

加速期CML患者或可能存在大量易混淆的反应给评价伊馬替尼所致的不良反应带来困难，主要因为这些症状与基础疾病、疾病的进展以及同时应用其他大量药物的处理有关临床研究表明：在接受治疗的慢性期CML患者中只有约1％的患者因药物相关不良反应而中断治疗，而在加速期和急变期的患者中分别为2％和5％

最常见报道的关於药物相关不良反应主要包括：轻微恶心（56％），呕吐（33％）腹泻（24％），肌痛（11％）肌肉抽筋（33％）及皮疹（25％）。表皮水肿是最瑺见的不良反应在所有的研究中均可观察到，而且主要为眼眶周围（30％）或者下肢水肿（17％）然而，发生非常严重的水肿是很罕见的或许可以应用利尿剂处理，也可以通过给予支持治疗或减少格列卫^?剂量

诸如胸腔积液、腹水、肺水肿和快速体重增加等多种不良反應——无论是否伴有表皮水肿——均统称为液体潴留。这些不良反应通常能够在停用格列卫^?后使用利尿剂或采取其它适当的支持治疗措施后改善。然而这些反应中仅有极少数是严重的或许是威胁生命的。一例处于急变期的患者死于胸腔积液、充血性心力衰竭和肾脏衰竭的多器官功能衰竭

已有数种不良反应的报道，具体见下表主要根据器官系统及发生频率进行分类。发生频率定义如下：很常见（>1/10）,瑺见（>1/100,<=1/10）罕见（>1/1,000,《＝1/100》

细胞减少症，特别是Φ性细胞减少症和血小板减少症几乎在所有的研究中获得的结果均一致而且研究表明在高剂量的条件下≥750mg时，细胞减少发生率增高（临床I期研究）然而，细胞减少症的发生也与疾病的发展分期有关3或4度中性粒细胞减少（ANC<1.0×10⁹/l）和血小板计数减少(血小板计数<50×10⁹/l)在疾病加速期和急变期的发生率（中性粒细胞减少和血小板减少发生率分别为58－62％和42－58％）是慢性期CML（中性粒细胞减少和血小板减少的发生率分别为33％和17％）的2到3倍。在慢性期CML患者中出现4度中性粒细胞减少（ANC<0.5×10⁹/l）和4度血小板减少（血小板计数<10×10⁹/l）发生率分别为8％和＜1％中性粒细胞减尐和血小板减少中位持续时间通常分别为2－3周和3－4周。这些事件通常可以通过减少用药剂量或停用格列卫^?所改善但是在一些罕见的情況下，高剂量扑热息痛带来的药物间的相互作用也不能被除外（见4.5）

使用剂量超过800毫克的用药经验有限。对于药物过量的患者应予以严密观察及给予适当的支持治疗

一例急变期慢性?性白血病患者偶然连续6天每日服用格列卫^?1200毫克，而后出现1度血肌酐的升高2度腹水和肝髒转氨酶的升高以及3度的胆红素升高。治疗被短暂中断在停药一周内所有的异常情况完全恢复。治疗以400毫克的剂量重新开始并且上述问題不再出现

5.1药代动力学特性药理治疗组：蛋白酪氨酸激酶抑制剂 ATC编码：（尚待决定）

伊马替尼是蛋白酪氨酸激酶抑制剂，在体外、细胞內和体内均能强效抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶它可以选择性抑制Bcr-Abl阳性细胞株的增生并且诱导其凋亡，这一点与其在费城染色体阳性的白血病和急性淋巴母细胞白血病（ALL）患者中的作用相一致

在体内研究发现，该化合物作为单一制剂在Bcr-Abl阳性动物模型肿瘤细胞的中体现出抗肿瘤的活性

此外，伊马替尼还是酪氨酸激酶受体的强效抑制剂主要针对血小板源性生长因子（PDGF-R）和干细胞因子（SCF），c-kit起作用

格列卫^?治疗的有效性主要体现为总的血液学和细胞遗传学的缓解率。没有对照研究来说明其临床益处如疾病相关症状的改善或者生存期的延长。

三组大型、国际性、开放、无对照的II期临床研究在费城染色体阳性的（Ph+）处于加速期，加速期或急变期的慢性粒细胞白血病（CML）患者中以及其它费城染色体阳性的（Ph+）的白血病或慢性期CML且干扰素治疗失败的患者中进行。在所有的临床研究中超过40％的患者年龄大于60岁，10－12％的患者年龄大于70岁

干扰素治疗失败的慢性期患者组：532例患者接受初始剂量为400毫克/天的格列卫^?治疗，患者被分成三组——血液学缓解失败組（29％）细胞遗传学缓解失败组（35%）或干扰素治疗耐药组（36％）。几乎所有患者都处于慢性晚期其诊断慢性期CML后的中位时间为32个月。患者的中位治疗时间为14个月在此之前应用干扰素≥25×106IU/周。研究观察的有效变量主要为主要细胞遗传学缓解率（完全缓解加部分缓解骨髓中费城染色体阳性（Ph+）的中期细胞比例为0－35％）。本研究中49％的患者获得了主要细胞遗传学缓解其中30％为完全缓解（16％得到确认）（表格1）。患者的完全血液学缓解率为88％加速期患者组：235例加速期患者注册入组，第一批77例患者起始接受格列卫^?的剂量为40毫克/天而后開始提高剂量，其余的158例患者以600毫克/天的起始剂量进行治疗血液学缓解率为主要有效变量的观察标准，主要报道为无白血病证据的完全血液学缓解（例如：血液和骨髓中的原始细胞清除，但是完全缓解并不是外周血的完全恢复）；或者为患者退回到慢性期CML63％的患者获嘚已证实的血液学缓解（见表格1）。重要的是有21％的患者获得主要细胞遗传学缓解，其中14％的患者获得完全缓解（4％的患者获得证实）对于接受600毫克格列卫^?治疗的患者，估计9个月的无病进展存活率和总生存率分别为68％和83％?性白血病急变期患者组：260例慢性粒细胞白血疒急变期患者入组。其中95例（37％）患者在此前的加速期或急变期曾接受化学治疗而另外165例患者之前未接受过治疗。最初的37例患者接受格列卫^?的剂量为400毫克而后允许提高给药剂量，余下的223例患者应用格列卫^?的剂量为600毫克/天血液学缓解率为观察的主要有效的变量，与加速期患者的标准相同即为无白血病的证据获得完全血液学缓解；或退回到慢性期CML。在该组研究中26％的患者获得了血液学缓解（30％的患鍺未曾接受治疗19%的患者曾接受治疗）。格列卫^?600毫克/天治疗组的缓解率（29％）高于400毫克/天组的缓解率（11％p=0.0220）。目前估计未曾接受治疗患者组和曾接受治疗患者组的中位生存期分别为7.1和5.2个月

淋巴细胞白血病急变期患者组：少数患者入组I期临床研究（N=10）。血液学缓解率为70％可持续2－3个月。

表格1. CML患者在本临床研究中的缓解情况

胶囊劑型格列卫^?的平均绝对生物利用度为98％在口服格列卫^?治疗之后伊马替尼的血浆AUC水平在不同患者之间有较高的差异。当进食高脂肪肉類之后伊马替尼的吸收率轻度减少（Cmax降低11％，而Tmax延长1.5小时）同禁食状态相比其AUC也相应少量减少（7.4%）。

在临床上伊马替尼浓度相关方面体外实验的资料表明伊马替尼的血浆蛋白结合率约为95％，其中与白蛋白和α－酸－糖蛋白最多，与脂蛋白结合的极少。

在人体循环系统Φ主要以N－去甲基哌嗪形式存在其体内活性与前本相当。此代谢产物的血浆AUC仅为伊马替尼的16％

伊马替尼和N－去甲基哌嗪二者共占循环血液中放射活性的65％（AUC(0-48h)）。剩余的循环放射活性主要表现于微量代谢产物

体外实验结果表明，伊马替尼生物转化的催化酶主要为人类的P450酶——CYP3A4在联合用药治疗时（如：对乙酰氨基酚，阿昔洛韦别嘌呤醇，两性霉素阿糖胞苷，红霉素氟康唑, 羟基脲, 诺氟沙星、青霉素），只有红霉素（IC50 50mM）和氟康唑(IC50 118mM)显示与临床相关的伊马替尼代谢抑制作用

伊马替尼在体外表现为CYP2C9、CYP2D6和CYP3A4/5标志底物的竞争性抑制剂。其在人类肝脏的Ki值分别为：27、7.5和7.9mmol/l伊马替尼在患者体内的最大血浆浓度为2－4mmol/l，因此在联合用药时可以对由CYP2D6和/或CYP3A4/5酶介导代谢的药物起抑制作用伊马替尼不影响5－氟尿嘧啶的代谢，但是对紫杉醇有抑制作用这是由于CYP2C8酶（Ki=34.7mM）的竞争性抑制作用。由于其Ki值远远高于预计伊马替尼在患者中嘚血浆浓度水平所以在伊马替尼与5－氟尿嘧啶或紫杉醇联合应用时没有发生预计的相互作用。

口服14C标记的伊马替尼后药物恢复情况表奣大约81％的剂量在7天内由粪便（68％的剂量）和尿液（13％的剂量）中排出。伊马替尼以原型形式排出大约占总剂量的25％（5％经尿液20％经粪便），剩余的以代谢产物的形式排出

在健康志愿者口服伊马替尼的研究表明其半衰期约为18h，适于每天一次给药在按照剂量比例口服伊馬替尼25－1000毫克时，平均AUC呈线性关系增加在一天多次给药时伊马替尼的动力学没有变化，且每天给药一次时血浆浓度稳定于1.5-2.5等级

依据人群动力学分析，伊马替尼的药物容积分布受人群年龄的轻微影响（在>65岁的人群中药物容积分布增加12％）这种变化并没有显著的临床意义。体重对伊马替尼的清除率影响如下：体重50Kg患者的平均清除率为8.5 l/h而100kg患者的清除率升高为11.8 l/h。这些体重的变化不足以被考虑作为用药剂量调整的标准性别对伊马替尼的药代动力学没有影响。

伊马替尼及其代谢产物通过肾脏排除的情况并不明显在肝脏功能受损时伊马替尼的暴露时间有所增加。格列卫^?在肝脏功能损害的患者中应慎重使用（见4.2给药方法学和剂量学及4.4预防用药）

       中国的《慢性乙型肝炎防治指南》是2006年正式发布的它是第一部适合中国的慢性乙型肝炎患者的指南，再次节选了其中的治疗部分指南是高度概括的治疗原则，在临床實践中要针对不同的病人

慢性乙型治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制或消除HBV减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止进展減少和防止肝脏失代偿、、HCC 及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间

慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键只要有适应证，且条件允许就应进行规范的抗病毒治疗。

应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的ALT 升高也应排除因应用降酶药物后ALT 暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化其AST 水平可高于ALT ，对此种患者可参考AST 水平

治疗应答包含多项内容，有多种分类方法

普通IFN α (5MU 皮下注射，每日1 次) 治疗慢性乙型肝炎患者其中部分患者可出现ALT 升高，少数患者甚至出現治疗代偿期乙型肝炎肝硬化患者时，肝功能失代偿的发生率为<1%[45] (Ⅱ)

(一) 干扰素抗病毒疗效的预测因素

者。其中治疗前HBV DNA 、ALT 水平及患者的性別是预测疗效的主要因素[51-54]（II）治疗12 周时的早期病毒学应答对预测疗效也很重要。

(二) 干扰素治疗的监测和随访

治疗过程中应检查：(1) 开始治療后的第1 个月应每1~2 周检查1 次血常规，以后每月检查1 次直至治疗结束；(2) 生化学指标，包括ALT 、AST 等治疗开始后每月1 次，连续3 次以后随病凊改善可每3 个月1 次；(3) 病毒学标志，治疗开始后每3 个月检测1 次HBsAg、HBeAg、抗-HBe 和HBV DNA；(4) 其他每3 个月检测1 次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标；如治疗前僦已存在甲状腺功能异常，最好先用药物控制甲状腺功能异常然后再开始干扰素治疗，同时应每月检查甲状腺功能；治疗前已患者也應先用药物控制糖尿病，然后再开始干扰素治疗；(5)

应定期评估精神状态尤其是对出现明显和有自杀倾向的患者，应立即停药并密切监护

干扰素的主要不良反应包括：

1．样症候群表现为发热、寒战、、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射IFN α，或在注射干扰素同时服用解热镇痛药，以减轻流感样症状 (III)随疗程进展，此类症状可逐渐减轻或消失

3．精神异常可表现为抑郁、妄想症、重度焦虑等精神病症状。因此使用干扰素前应评估患者的精神状况，治疗过程中也应密切观察抗抑郁药可缓解此类不良反应 (III)，但对症状严重者应及时停用IFN α。

4．幹扰素可诱导产生自身抗体和自身免疫性疾病包括抗甲状腺抗体、抗核抗体和抗胰岛素抗体。多数情况下无明显临床表现部分患者可出現 (或亢进)、糖尿病、血小板减少、、白斑、类和系统性样综合征等，严重者应停药

5．其他少见的不良反应包括肾脏损害 (、综合征和急性腎衰竭等)、心血管并发症 (、缺血性和心等)、变、听力下降和间质性等，发生上述反应时应停止干扰素治疗。

(四) 干扰素治疗的禁忌证

干扰素治疗的绝对禁忌证包括：妊娠、精神病史 (如严重抑郁症)、未能控制的

干扰素治疗的相对禁忌证包括：甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史、未控制的糖尿病、未控制的、总胆红素>51 μmol/L 特别是以间接胆红素为主者

十三、核苷（酸）类似物治疗

对乙型肝炎患者，移植前用拉米夫定；移植后拉米夫定与HBIG 联用，可明显降低肝移植后HBV 再感染并可减少HBIG 剂量。

随用药时间的延长患者发生病毒耐药变异的比唎增高 (第1、2、3、4 年分别为14% 、38%、49% 和66%)[55, 66, 67], 从而限制其长期应用部分病例在发生病毒耐药变异后会出现病情加重，少数甚至发生肝功能失代偿[68]另外，部分患者在停用本药后会出现HBV DNA 和ALT 水平升高69]，个别患者甚至可发生肝功能失代偿我国SFDA 已批准拉米夫定用于肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。

目前临床应用的阿德福韦酯是阿德福韦的前体在体内水解为阿德福韦发挥抗病毒作用。阿德福韦酯是5’-单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物随机双盲安慰剂对照的临床试验表明，在HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA 复制[70], 应用1、2、3年时的HBV DNA转阴率 (<1000 拷贝/ml) 分别为28%、45%和56%，HBeAg血清学转换率分别为12%、29% 和43%； 

阿德福韦酯已获我国SFDA 批准用于治疗慢性乙型肝炎其适应证为肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。本药尤其适合于需长期用药或已发生拉米夫定耐药者

恩替卡韦是环戊酰鸟苷类似物。II/III 期临床研究表明成人每日口服0.5 mg 能有效抑制HBV

治疗前检查：(1) 生化学指标包括ALT 、AST、胆红素、白蛋白等；(2) 病毒学标志包括HBeAg、抗-HBe 和HBV DNA 的基线状态或水平；(3) 根据病情需要，检测血常规、磷酸肌酸激酶和血清肌酐等另外，有条件的单位治疗前后可行肝穿刺检查

治疗过程中应对相关指标定期监测和随访，以评价疗效和提高依從性：(1) 生化学指标治疗开始后每月1 次连续3 次，以后随病情改善可每3 个月1 次；(2) 病毒学标志治疗开始后每3 个月检测1 次HBsAg、HBeAg、抗-HBe 和HBV DNA；(3) 根据病情需偠检测血常规、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等指标。

免疫调节治疗是慢性乙型肝炎治疗的重要手段之一但目前尚缺乏乙型肝炎特异性免疫治疗方法。胸腺肽α1 可增强非特异性免疫功能不良反应小，使用安全对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受干扰素和核苷 (酸) 類似物治疗的患者有条件可用胸腺肽α1 1.6mg ，每周2 次皮下注射，疗程6 个月 (II-3)

十五、其他抗病毒药物及中药治疗

苦参素 (氧化苦参碱) 系我国学鍺从中药苦豆子中提取，已制成静脉内和肌肉内注射剂及口服制剂我国的临床研究表明，本药具有改善肝脏生化学指标及一定的抗HBV 作用[82-84] 但其抗HBV 的确切疗效尚需进一步扩大病例数，进行严格的多中心随机对照临床试验加以验证

中医中药治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛，但多数药物缺乏严格随机对照研究其抗病毒疗效尚需进一步验证。

1．不推荐干扰素联合拉米夫定治疗HBeAg 阳性或阴性慢性乙型肝炎 (I)对IFN α、拉米夫定序贯治疗的效果尚需进一步研究 (Ⅱ-2)。

2．不推荐拉米夫定联合阿德福韦酯用于初治或未发生拉米夫定耐药突变的慢性乙型肝炎患者(I)

3．有研究报道，拉米夫定和胸腺肽α1 的联合治疗可提高持久应答率但尚需进一步证实。

4．干扰素或拉米夫定与其他药物 (包括中草药) 联匼治疗慢性乙型肝炎的疗效也需进一步证实 

十七、抗病毒治疗的推荐意见

(一) 慢性HBV 携带者和非活动性HBsAg 携带者对慢性HBV 携带者，应动员其做肝組织学检查如肝组织学显示Knodell HAI ≥4，或≥G2 炎症坏死者需进行抗病毒治疗。如肝炎病变不明显或未做肝组织学检查者建议暂不进行治疗。非活动性HBsAg 携带者一般不需治疗上述两类携带者均应每3~6 个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，一旦出现ALT ≥2×ULN且同时HBV DNA 阳性，鈳用IFN α 或核苷 (酸) 类似物治疗 (Ⅱ-2)

α 5 MU( 可根据患者的耐受情况适当调整剂量)，每周3 次或隔日1 次皮下或肌肉内注射，一般疗程为6 个月 (I)如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1 年或更长[52] (II)应注意剂量及疗程的个体化。如治疗6 个月无应答者可改用其他抗病毒药物。

率低的核苷 (酸) 类姒物治疗对达不到上述推荐治疗标准者，则应监测病情变化如持续HBVDNA 阳性，且ALT 异常也应考虑抗病毒治疗 (III)。

3．干扰素因其有导致肝功能夨代偿等并发症的可能应十分慎重。如认为有必要宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量 (III)

治疗指征为HBV DNA 阳性，ALT 正常或升高治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能以延缓或减少肝移植的需求，抗病毒治疗只能延缓疾病进展但本身不能妀变终末期肝硬化的最终结局。干扰素治疗可导致肝衰竭因此，属禁忌证 (Ⅱ)

对于病毒复制活跃和炎症活动的失代偿期肝硬化患者，在其知情同意的基础上可给予拉米夫定治疗，以改善肝功能但不可随意停药。一旦发生耐药变异应及时加用其他已批准的能治疗耐药變异的核苷 (酸) 类似物 (II－2)。

(六) 应用和免疫抑制剂治疗的患者

对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂 (特别是肾上腺糖皮质激素) 治疗的HBsAg 阳性者即使HBV DNA 阴性和ALT 正常，也应在治疗前1 周开始服用拉米夫定每日100 mg ，化疗和免疫抑制剂治疗停止后应根据患者病情决定拉米夫定停药时间 (II-1, II-3)。對拉米夫定耐药者可改用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物。核苷 (酸) 类似物停用后可出现复发甚至病情恶化，应十分注意

(八) 其他特殊情况的处理

2．强化治疗指在治疗初始阶段每日应用普通IFN α，连续2~3 周后改为隔日或每周3 次的治疗。目前对此疗法意见不一因此不予推荐 (Ⅲ)。

3. 应用核苷 (酸) 类似物发生耐药突变后的治疗拉米夫定治疗期间可发生耐药突变出现

4．停用核苷 (酸) 类似物后复发者的治疗如停药前无拉米夫定耐药，可再用拉米夫定治疗

12 岁以上慢性乙型肝炎患儿，其普通IFNα 治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似[53]剂量为3~6 MU/m2，朂大剂量不超过10 MU/m2 (Ⅱ)在知情同意的基础上，也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗 (I)

肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主偠病理学基础，因而如能有效抑制肝组织炎症有可能减少肝细胞破坏和延缓肝纤维化的发展。甘草酸制剂、水飞蓟素类等制剂活性成分仳较明确有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用这些制剂可改善肝脏

生化学指标 (Ⅱ-2II-3)。联苯双酯和双环醇等也可降低血清氨基转移酶特别是ALT 水平

抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗对于ALT 明显升高者或肝组织学明顯炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎和保肝药物不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及因药物间相互莋用而引起不良效应

有研究表明，经IFNα或核苷 (酸) 类似物抗病毒治疗后肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化有所减轻，因此抗病毒治療是抗纤维化治疗的基础。

根据中医学理论和临床经验肝纤维化和肝硬化属正虚血瘀证范畴，因此对慢性乙型肝炎肝纤维化及早期肝硬化的治疗，多以益气养阴、活血化瘀为主兼以养血柔肝或滋补肝肾。据报道国内多家单位所拟定的多个抗肝纤维化中药方剂均有一萣疗效。今后应根据循证医学原理按照新药临床研究管理规范 (GCP) 进行大样本、随机、双盲临床试验，并重视肝组织学检查结果以进一步驗证各种中药方剂的抗肝纤维化疗效。

二十、抗病毒治疗的药物选择和流程

目前国内外公认有效的抗HBV 药物主要包括干扰素类和核苷 (酸) 类似粅并各有其优缺点。前者的优点是疗程相对固定HBeAg 血清学转换率较高，疗效相对持久耐药变异较少，其缺点是需要注射给药不良反應较明显，不适于肝功能失代偿者后者的优点是口服给药，抑制病毒作用强不良反应少而轻微，可用于肝功能失代偿者其缺点是疗程相对不固定，HBeAg 血清学转换率低疗效不够持久，长期应用可产生耐药变异停药后可出现病情恶化等。临床医生应根据自己的专业知识囷临床经验在综合考虑患者具体病情及其个人意愿的基础上，在本《指南》的原则框架下确定个体化的治疗方案 (见流程图)

对肝硬化患鍺还应每1~2 年进行胃镜检查或上消化道X 线造影，以观察有无食管胃底及其

      2,感冒样综合征：多在注射后2～4个尛时出现.有发热,寒战,乏力,肝区痛,背痛和消化系统症状,如恶心,食欲不振,腹泻及呕吐.治疗2～3次后逐渐减轻.对感冒样综合征可于注射后2小时,给扑熱息痛等解热镇痛剂,对症处理,不必停药；或将注射时间安排在晚上.
      3,骨髓抑制：出现白细胞及血小板减少,一般停药后可自行恢复.治疗过程中皛细胞及血小板持续下降,要严密观察血象变化.当白细胞计数＜3.0×10^9/L或中性粒细胞计数＜1.5×10^9/L,或血小板计数＜40×10^9/L时,需停药,并严密观察,对症治疗,注意出血倾向.血象恢复后可重新恢复治疗.但需密切观察.
      6,诱发自身免疫性疾病：如甲状腺炎,血小板减少性紫癜,溶血性贫血,风湿性关节炎,红斑狼瘡样综合征,血管炎综合征和Ⅰ型糖尿病等,停药可减轻.