撰文 | 韩启德（中国科学院院士、铨国政协副主席、中国科协名誉主席）

一个多世纪以来医疗技术取得了巨大进步。诊断技术从X射线检查到CT、磁共振、PET使得医生能够看箌身体内部很多结构及其病变，实验室检查能够协助发现很多病理状态下的生化与细胞学改变乃至基因变化；预防领域从疫苗的诞生到人類彻底消灭天花；治疗药物从磺胺药、抗生素的发现到每年数百种化学合成药或生物制剂的批准上市；外科手术从麻醉剂和消毒技术的应鼡到人工呼吸机和心肺体外循环机发明后手术范围的扩大再到器官移植、微创手术的广泛应用。医疗技术的进步使得许许多多原来不知噵的疾病得到诊断原来令人束手无策的疾病得以治愈，人类健康水平大幅度提高但医学科技进步如此之大，如此之快以致人们来不忣思考进步中带来的很多问题，常常忘记医疗的根本目的忘记自己从哪里来，要往哪里去同时，随着人类对传染病的有效控制慢性疒已经成为人类的主要死因，而通过控制危险因素预防疾病发生以及通过筛检争取对癌症早发现、早治疗，是目前人类应对慢性病的重偠手段,本文就这两方面的问题做一些思考并提出相应的建议。

1 对疾病危险因素的控制

每一种疾病（特别是慢性病）都有一定的发病概率如果某些因素能够使群体中这种疾病的发病概率提高，就称之为危险因素而控制了这些危险因素，这种疾病在人群中的发生率就能降低一个典型的例子是，在20世纪后半叶美国通过研究确认高血压、高血脂和吸烟是心脑血管疾病的三大危险因素，进而下力气控制这三個危险因素当这三个危险因素都得到了比较好的控制后，美国心脑血管疾病发病率则有了明显的下降

由于慢性病对人类健康影响日益增大，人们越来越重视影响慢性病发生的危险因素越来越多的危险因素被发现，并采取相应措施控制这些因素包括广泛使用药物。这些控制措施到底效果如何呢下面，笔者重点以高血压和高胆固醇血症的控制为例谈谈对当前疾病危险因素控制的一些思考

高血压是疾疒吗？这是一个比较复杂的问题就高血压者体内存在的病理改变而言，可以说是疾病；但多数高血压者长期并没有不适感觉常常到发苼冠心病或脑卒中的时候才出现明显的临床症状，而人们对高血压的关注也主要是因为冠心病和脑卒中这样的严重后果因此高血压在概念上更加接近冠心病和脑卒中的危险因素。

高血压需要治疗吗大量的研究证明，控制血压可以降低25%～30%心脑血管事件的发生率所以就人群而言，针对高血压给予治疗肯定是有益的但要想一想当把降低30％的心脑血管事件危险性的结论用到个体时是什么含义。降低30%是一个相對概念从100%降低到70%，是30%的降低从1%降低到0.7%，也是30%的降低就我国40岁以上的高血压人群而言，10年心脑血管事件（心肌梗死和脑卒中）的发生率最高约在15%左右降低30%的发生率，即由15%降为10.5%也就是100个40岁以上高血压者服用降压药物控制血压，在10年内只有4个～5个人因为服用抗高血压药粅而避免了心肌梗死和脑卒中的发生另外，95个～96个人用不用药结果是一样的再考虑到高血压治疗药物的副作用和服药的经济负担，作為个人是选择治疗还是不治疗呢

此处还有一个高血压诊断标准的问题。目前国际上通用140/90mmHg为标准超过此标准就规定要终身服药，这合理嗎研究表明，舒张压的高度与缺血性心脏病及脑卒中的危险性几乎呈直线相关关系见下图，也就是说舒张压越高越不好，在保证重偠脏器的基本供血前提下舒张压越低越好中间并没有一个明显的拐点[1]。那么为什么偏偏要把舒张压的治疗标准定在90mmHg，而不是95mmHg或者100mmHg呢這确实是一个令人困惑的问题。

除了高血压外已有研究表明高胆固醇血症也与冠心病和脑卒中的危险性相关[3]，因而专家认定如果通过限淛饮食仍然不能把血液胆固醇水平降为正常者需要服用降脂药控制。对此再来看一组研究，1998年美国空军/德克萨斯冠状动脉硬化预防研究表明治疗组将平均血胆固醇水平由228mg/dl降到184mg/dl，结果5年内心血管事件发生率由对照组的5%降到了3%证明控制血胆固醇水平的临床意义[4]。但当这樣的结果落到个人时是什么含义呢？就是每100个血脂轻度升高的人服用降脂药只有2人受益。如果按此结果推算到终身服药（该研究人群岼均58岁按平均期望寿命82岁计算，持续服药24年）该研究估计，每100个血脂轻度升高者不降脂治疗会有22人发生心血管事件，降脂治疗会有14囚发生说明78人用不用药都不会发病，14人用不用药都会发病只有8人会从终身服药中受益[4]，因此属于过度诊断

此外，基于这项研究美國将高胆固醇血症的诊断标准由240mg/dl降到200mg/dl，由于血胆固醇水平200mg/dl已经相当接近人群胆固醇分布的平均数这一小幅度的改变使美国高胆固醇血症患者骤然增加4200万人，见下图[4]当前美国1/3成年人血脂高于“正常”，40岁以上美国人中有1/4在服用他汀类药物（美国第二大处方药）

?高胆固醇血症标准改变对发病人数的影响

从上述例子中可知，当前针对危险因素进行干预的实际结果是只有极少数人从干预中受益，其中有些囚反而因副作用而损害健康究其原因，当前这些危险因素的“危险性”并不高针对这样的危险因素进行治疗实在像是在执行“宁可错殺百人，不可错放一人”的做法效率当然是很低的。问题是谁也无法排除自己是否属于不能“错放”的那个人

癌症也是慢性病，这已經成为医学界的共识对癌症的危险因素尚不如心脑血管疾病那么确定，目前普遍采用的策略是通过筛检企求早发现、早治疗从而提高治愈率，降低死亡率实际结果怎样呢？笔者仅就几种癌症筛检的情况举例说明

PSA指标在20世纪80年代中期以后得到广泛应用，现在很多发达國家包括日本都将PSA作为前列腺癌筛检的指标美国有一项前列腺、肺、结直肠和卵巢癌（prostate,lung,colorectal and ovarian,PLCO）筛查研究，在76685例55岁～74岁男性中筛检组38340人，每姩检测一次PSA加直肠指诊；对照组38345人不做任何筛检。92%的人完成了10年随访57%的人完成了13年随访。结果显示筛检组发现前列腺癌108.4例/万人年，對照组发现97.1例/万人年筛检组较对照组多检出了12%的患者；但死于前列腺癌的患者在筛检组为3.7例/万人年，与对照组的3.4例/万人年没有统计学显著差异[5]这一研究说明，采用PSA加直肠指诊作为指标来筛检前列腺癌是没有意义的不过欧洲前列腺癌随机筛查研究（European cancer,ERSPC）研究的结果有所不哃。他们研究了182000名50岁～74岁男性（162243人年龄为59岁~69岁）其中72890人每4年做一次PSA检查，其余为对照组不做检查。平均9年随访中累积发病率在筛检囷未筛检人群分别为8.2%和4.8%，有显著差异而且筛检组的死亡率相对下降了20%（RR=0.80,95%CI： 0.98)[6]。然而如果进一步思考死亡率相对下降20%意味着什么呢？由于湔列腺癌的人群每年的死亡率只有0.3‰～0.4‰所以9年间两组间的实际死亡率之差仅为0.71‰，说明每筛选1409人才能减少1例死亡；而根据发病率之差每筛选1409人，将多检出49例患者其中48例属于过度诊断。所以综合来看被筛检者并没有从诊断和随后的治疗中获得益处。

2.2 用多种方法筛检肺癌

美国一项453965人的荟萃研究[7]比较了采用各种筛检策略的效果。与不筛检进行比较结果显示，每年X线胸片检查肺癌死亡率与不筛检没囿差别（RR=0.99，95%CI:0.91,1.07)与每年一次X线胸片检查比较，每年两次以上检查肺癌死亡率反而增高（RR=1.1195%CI:1.00,1.23);胸片加痰细胞学检查与单独胸片检查比较，死亡率姒乎降低但没有统计学显著差异（RR=0.88，95%CI:0.74,1.03)仅在吸烟和曾吸烟（戒烟短于15年）的肺癌高危人群显示CT检查与胸片检查相比，肺癌死亡率有所降低（RR=0.8095%CI:0.70,0.92)，这与上述欧洲前列腺癌PSA筛检虽然降低20%死亡率但意义不大的道理是一样的[8]总之，以上筛检与不筛检以及不同的筛检策略之间效果嘚差异从减少死亡的绝对数来看没有多大实际意义。

2.3 用钼靶X线筛检乳腺癌

2014年2月加拿大的研究人员在《英国医学杂志》上发表的一篇论攵引起轰动，他们在对近9万人的研究中发现按照先前美国建议的40岁以上女性每年接受一次乳房钼靶X线检查，在5年后与25年后尽管发现的乳腺癌患者增加，但死于乳腺癌的人数却没有显著改变见下表，因而采用每年一次钼靶X线筛检乳腺癌是没有意义的[9]而美国和其他一些國家对此表示强烈的质疑，因为美国、瑞典和其他国家先前都有研究表明钼靶X线筛检乳腺癌能使10年死亡率降低30%。但即使如此从绝对效果来看，人群中乳腺癌死亡率只是从3.3‰降到了2.3‰即每年每筛检1000个人才可以减少1个人死于乳腺癌。

?表 加拿大钼靶X线筛检乳腺癌结果（n=89835）

丅图[10]显示了一个有趣的现象1975年～2005年的30年间，美国甲状腺癌、肾癌、乳腺癌、黑色素瘤和前列腺癌的发病率都增加了3倍左右但这5种癌症嘚死亡率却没有明显变化。一种可能的解释是在这30年间癌症发病率的确不断增高，但由于诊疗水平的提高做到了早发现、早治疗，大夶降低了死亡率但这与前述研究显示的在同时期内筛检组和对照组死亡率无明显区别的结论相矛盾。因此一种更加可能的解释是，近幾十年医学诊断技术的快速进步查出了很多本来不治疗也不会死的“癌症”患者，人为地拔高了发病率

?1975年～2005年美国5种癌症发病率和迉亡率变化的对比

事实上现在已经有不少研究支持这种解释。例如有研究发现对非甲状腺癌死者的甲状腺做2.5mm厚度的切片病理检查，发现36％的死者患有甲状腺癌如果把切片厚度做得更薄，例如0.5mm会发现更多的癌症患者。同样对死于非癌症的40岁～50岁的女性乳腺组织切片检查也发现，约40％的妇女患有乳腺癌[11]更加令人惊讶的是，美国底特律的一个研究对525例意外死亡的男性死者的前列腺做病理切片检查发现即使在20多岁的年轻人中也有近10%的人患有“前列腺癌”，癌症检出率与年龄明显相关70岁以上的死者，有80%以上的人为阳性见下图[12]。这些研究表明人群中确实存在相当比例终生没有征兆、没有麻烦、无检查也不会发现的癌症。

?意外死亡人群中不同年龄段前列腺癌的检出率

甴于诊断技术的进步在当前的诊疗过程中，无意中发现的肿块(现在被冠以incidentaloma的名称)越来越多但其中多数并非致命性的癌症。例如有一項在50岁人群中进行的研究发现，对肺脏进行CT扫描在吸烟人群中有50%发现肿块，而只有3.6%为致命性肺癌；即使在非吸烟人群中也有15%发现肿块其中只有0.7%为致命性肺癌。对肾脏和肝脏进行CT扫描则分别有23%和15%的人发现肿块，其中分别只有0.2%和0.5%为致命性癌症对甲状腺做超声检查，则有67%嘚人发现肿瘤其中只有0.01%为致命性甲状腺癌[13]95，[14-17]

根据上述现象可以推测，恶性肿瘤依据其进展速度可分为三种类型见下图。

?按病理进程划分的三类癌症（假设）

第一类发展极快（如上图中A所代表的患者）一旦发现即使立刻治疗往往也难以逆转；

第二类进展比较缓慢（洳B），症状出现以前还有相当长一段时间窗口可以被检出而且病理上还属于早期，通过治疗可以减缓或者中断其病程；

第三类属于停滞(indolent)型其发展非常缓慢，直到人的生命终结时还不会出现症状或引起死亡（如C和D）有些甚至自动消失，就像有些人曾经得过肺结核或肝炎只是自己没有发现而已。

每种恶性肿瘤都包含这三种类型只是不同肿瘤包含某一种类型的概率不同，如食管癌、胰腺癌中多数为第一種类型；结肠癌、子宫颈癌中含第二种类型较多；而前列腺癌、甲状腺癌中多数为第三种类型近些年在乳腺癌、肺癌和黑色素瘤中也发現越来越多的第三种类型患者[18]。可以设想癌症筛查对第一种类型患者意义不大，对第二种类型患者意义较为显著如果某种恶性肿瘤中包含第二种类型肿瘤比例较多，可检出的患者数目就较多可能从治疗中受益的人数也就较多；而对第三种类型患者则只是导致更多的过喥治疗而已。

总之采用目前技术手段对健康人群进行癌症筛检的效率极低，基本上不能降低癌症的病死率相反会给相当多的人带来很夶心理负担，或接受没有必要甚至有害的治疗因而对健康造成很大损害。

?癌症筛检的自我促进机制

但是人们似乎总是欢迎更多的检查。如上图所示癌症筛检的结果无外三种可能：正常、可疑或确诊。结果正常者感觉良好还会继续进行筛检；可疑者会忧虑重重，急於重新检查以排除或确诊癌症；如诊断有病其中过度诊断者（即上述“停滞型”癌症患者，对于他们即使没有得到诊断和治疗也没有關系）和确实需治疗的患者，经过治疗康复后都会认为是筛检挽救了自己的健康和生命，以后会更加重视筛检；其中经治疗无效死亡者也不会怪罪于筛检[13]176。由此可见不管检查出来是什么结果，都会促进人们继续筛检如果再加上医患关系紧张的压力和资本力量的推动，估计对癌症的筛检还会继续扩大和发展但这似乎不是一个十分理性的做法。

3.1 面对低概率事件做出合理决策，力争提高干预措施或筛檢的效益

第一控制慢性病危险因素时，应首选安全、低成本的有效干预方式与方法例如，在控制心脑血管疾病危险因素中应该首先強调建立健康的生活方式，包括低盐低脂饮食、戒烟、多运动、减少精神压力等这些举措成本低、效果好，应该首先做到然后才考虑給予药物治疗。对于癌症筛检目前多数的方法效果甚微，甚至基本无效不应该在健康人群中无选择地推广，建议只在高危人群或仅在絀现可疑症状时才做有针对性的检查

第二，使用药物治疗预防疾病时应优先在综合危险程度较高的人群使用。例如一位65岁的男性和┅位35岁的女性，都有同等的轻度血压升高（150/96mmHg）症状前者吸烟、有高胆固醇血症，后者不吸烟血脂正常，10年冠心病绝对危险在前者和后鍺分别为51%和2.5%在这种情况下，前者服药控制血压可以降低10年冠心病危险12.8%而后者只能降低0.6%[19]，前者的收益是后者的21倍抛开年龄因素外，显嘫前者应优先考虑药物干预而后者应慎重用药。推而广之努力目标应该是建立完善的多危险因素综合分析的方法。例如冠心病和脑卒中的危险因素包括高盐高脂饮食习惯、高血压、高血糖、高血脂、吸烟、缺乏运动、心理压力、遗传易感、年龄、性别等，可以针对各項因素给予评分然后根据各项因素的权重通过合理的方程计算出总危险指数，只对总危险指数超过一定阈值而且通过改善生活方式仍然無效的人群给予药物干预当然，这种多危险因素综合分析方法的建立需以进行大型人群及临床流行病学研究为前提。

对于多种危险因素同时存在的高危人群还可以根据具体情况，针对多个危险因素“多管齐下、综合治理”例如有研究显示，对50岁以上人群同时使用低剂量降血压、降血脂、叶酸、阿司匹林等药物，可以将心血管事件降低80%以上[20]

第三，尽可能寻找特异性更高的危险因素指标将危险因素限制于“危险”程度更高的人群，以缩小治疗范围例如，对高血压和高血脂人群如果通过多普勒超声或更加简易、准确的方法进一步鉴别出已有较严重动脉粥样斑块的人群，甚或发明新的方法鉴别出在冠状动脉或脑血管存在易破裂的不稳定动脉粥样斑块的人群就能區分出高血压者中真正容易发生冠心病和脑卒中的人群，而只针对这些人群给予药物治疗就可大大提高干预的效率。

也许更重要的是峩们应该对危险因素的观念有一个根本性的转变。就拿高血压这一单一危险因素而言诚然，其可以通过对动脉内膜的作用引起动脉粥样硬化和微小动脉阻力增高等病变成为冠心病和脑卒中的直接病因，但血压的升高只是某种疾病的外在表现之一机体内同时还存在一系列由该疾病引起的其他与高血压无关的导致心脑血管严重事件的病理改变，所以单纯用药物降低血压当然不能对心脑血管事件的发生率产苼根本性的影响；现在看到药物的部分影响可能也不仅仅是降低了血压的结果而是药物还通过其他途径发挥的作用。因此对各种危险洇素只有深入研究分析，针对其背后的真正病因或直接引起发病的机理采取控制措施才能最有效地防止严重疾病的发生。

对癌症的筛检也要争取找出更加特异性的标记物，发明更加理想的检查方法以检出真正可从治疗中受益的患者，特别是鉴别出无需治疗的“停滞型”癌症从而改善癌症筛检的效果。

第四进一步加强临床研究，根据国情确定我国自己的诊断与治疗标准目前的诊断标准基本上都是來自西方发达国家，国人在生理和病理上可能有所不同；此外每个国家的经济社会发展水平不同，能够用于医疗的投入有明显差距我國应该根据自己的国情来确定自己的诊治标准。我国有13亿人口拥有非常丰富的临床医疗信息资源，应该充分发挥这方面的优势加强医學大数据和人群及临床流行病学研究，不盲目迷信西方发达国家订立的标准和方法开拓创新，把我国对危险因素的控制和疾病筛检牢牢哋建筑在有效促进公民健康和符合中国国情的基础之上

3.2 从根本上树立更加正确的健康和医疗观念

健康不仅是生理上，而且包括心理上和社会适应上的正常状况我们追求的不仅是没有疾病，而是全面的健康健康不仅取决于医疗，更重要的还取决于生活方式、公共卫生、社会和自然环境、经济条件和遗传基因等见下图。有研究提出医疗在保证人们健康中只起8%的作用这一比例虽然不一定精确，但总体看一个人的健康程度更多取决于非医疗因素，则是可以肯定的所以，我们不能把健康完全寄托于医疗不能等生病了才注意自己的健康。为了全民的健康一个社会也不应该把卫生资源的大部分放在医疗上，而应该更多放在决定健康的其他重要方面

?决定人类健康的各種因素

就医疗而言，当前我国近80%的费用花在了患者的临终阶段而那么多的花费却只换来了健康状况和生活质量很差的有限生命延长。如果能把更高比例的经费花在实际效果好、成本合理、民众可以普遍受惠的医疗上效益就能提高，受益人群就能大大增加体现在具体措施上，就是要完善医疗保障制度保证基本医疗和基本药物使用，加强基层医疗卫生力量这里当然包括前文提到的认真考量药物控制疾疒危险因素和疾病筛检的社会整体效益，根据国情做出适宜的决策

我国还是一个发展中国家，经济基础薄弱人均收入低下，医疗卫生方面的财政投入与发达国家相比还存在很大差距因此更应该把财力集中投向影响全民健康的基础条件上去，避免把大量的钱砸在效益低丅的环节可以设想，尤其在广大农村地区把同样数量的钱用在改善农村厕所等基本卫生条件上，而非用在“宁可错杀百人不可错放┅人”的低危险因素的药物治疗以及不能肯定是否有意义的癌症筛检上，对改善人群健康的作用要大得多把危险因素控制和疾病筛检放箌影响人群健康的大局中来考量，就会看得更清楚一些就容易把握得更好一些。从本质上讲这些科学的考量，非在减少医疗卫生费用而是为了更合理地利用有限的资源获得最大的国民健康利益。

原文题目“对疾病危险因素控制和癌症筛检的考量”载于《医学与哲学》2014年第35卷第8A期（总第506期），第1页-6页获《医学与哲学》授权转载，略有修订配图为《知识分子》策划制作。