今天，2月28日，是国际罕见病日。由欧洲罕见病组织（EURODIS）发起，定于每年二月的最后一天，国际罕见病日走到今天，已经有14个年头了。

　　猫眼病，牵牛花综合征，天才病，天使之吻，月亮宝宝......这些看似“美好”的名字背后，是很多人闻所未闻的罕见病。

　　每一种罕见病的背后，是一群孤独的病人，在黯淡黑幕下艰难地发出执拗的光，等待着救援......

　　1、“月亮的孩子”

　　“月亮的孩子”白化病：是一组遗传性疾病，与外胚层来源的组织（皮肤，头发和眼睛）中的黑色素减少或缺乏有关，产生了特征性的苍白。

　　眼部表现为虹膜色素缺失呈灰色半透明样，眼底因色素上皮层色素缺失透见粗大的脉络膜血管，视网膜呈橘色改变，黄斑中心凹发育异常；临床表现为屈光不正、先天性眼球震颤、弱视、斜视、畏光等，少数合并视网膜脱离。

　　2、　“天使之吻”

　　天使之吻：Sturge-Weber综合征又叫做大脑脚综合征，是由一侧的中脑大脑脚受到损害所引起的。典型临床表现是动眼神经交叉瘫，表现为患者出现病灶同侧的动眼神经麻痹症状，表现为眼睑下垂、眼球处于外展位，眼球向上、向下以及内收时都有运动障碍，并且瞳孔散大，对光反射消失。

　　3、“猫眼”白瞳症

　　视网膜母细胞瘤是儿童最常见的原发性眼内恶性肿瘤，临床表现是白瞳症，即瞳孔可见黄白色反光，约75%的病例发生于3岁以前。伴有废用性斜视、渗出性视网膜脱离、假性前房积脓等。治疗以挽救生命为主，还需尽可能保留眼球、保存视力。

　　4、刻在基因里的“天才病”

　　马凡氏综合征Marfansyndrome色体显性遗传，患病特征为四肢、手指、脚趾细长不匀称，身高明显超出常人，伴有心血管系统异常，特别是合并的心脏瓣膜异常和主动脉瘤。

　　该病同时可能影响其他器官，常合并的眼部表现为：晶状体脱位或半脱位、高度近视、白内障、视网膜脱离、虹膜震颤等，男性多于女性。

　　本病是一种罕见的系统性疾病，主要见于女性，是一种X连锁显性遗传性疾病。有特征性皮肤改变，可伴眼、骨骼和中枢神经系统畸形和异常。患者于出生后2周左右，于躯干两侧出现荨麻疹样、水疱样、疣状皮炎改变，继发色素性斑疹，常好发于躯干、上臂和大腿，色素可持续数年，消退后不留痕迹，或留有淡的色素脱失斑。

　　可合并眼球震颤、斜视、近视、白内障、视网膜和色素上皮弥漫性色素斑点、视神经萎缩、视网膜血管发育不全等。

　　6、　“盛开在眼底的恶魔”

　　牵牛花综合征为视乳头的先天性发育异常，眼底表现酷似一朵盛开的牵牛花，视盘比正常的扩大3－5倍，呈漏斗状，周边粉红色，底部白色绒样组织填充。血管呈放射状，动静脉分不清。视盘周围有色及萎缩区。可伴有其他眼部先天性异常。儿童期即有视力减退或斜视，并伴有一些其他的眼部先天异常，如视乳头缺损，永存玻璃体动脉，小眼球，瞳孔残膜等。

　　角膜营养不良（Corneal dystrophies，CD）是一类与遗传有关的原发性角膜疾病，以双眼对称性缓慢进行的角膜透明度丧失为典型临床表现，常导致复发性角膜糜烂和视觉损伤。

　　Thiel-Behnke corneal dystrophy (TBCD) 由Thiel和Behnke于1967年发现，又称为蜂窝状角膜营养不良，是一种多与TGFBI基因突变相关的常染色体显性遗传病。致病性TGFBI基因突变，可使TGFBIp溶解性和稳定性发生改变，异常沉积在角膜基质细胞内及细胞外基质，最终导致角膜浑浊。

　　目前，临床上尚无有效的药物及基因治疗，角膜移植手术仍是角膜营养不良患者唯一有效的治疗方法。

　　8、　Leber遗传性视神经病

　　Leber遗传性视神经病（LHON）是一种急性或亚急性发作的母系遗传病。典型的LHON首发症状是视物模糊，随后的几个月之内出现无痛性、完全或接近完全的失明，通常是两眼都受累，或者一只眼睛失明不久，另一只也很快失明。

　　视神经和视网膜神经元的退化是LHON的主要病理特性。另外还有周围神经退化、震颤、心脏传导阻滞和肌张力的降低。LHON通常在20~30岁时发病，但发病年龄范围可从儿童时期到70多岁。突变基因位于线粒体基因组，而胚胎的线粒体都来自卵子，因此该突变仅由母系遗传，男性并不会把致病基因传给子代。

　　夜盲症，原发性视网膜色素变性（RP），是一种进行性、遗传性、营养不良性退行性病变，主要表现为慢性进行性视野缺失，夜盲，色素性视网膜病变和视网膜电图异常，最终可导致视力下降。

　　其遗传方式有常染色体隐性、显性与X性连锁隐性三种。以常染色体隐性遗传最多；显性次之；X性连锁隐性遗传最小。

　　10、视神经脊髓炎

　　视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）是视神经与脊髓同时或相继受累的急性或亚急性脱髓鞘病变。该病由Devic（1894）首次描述，其临床特征为急性或亚急性起病的单眼或双眼失明，在其前或其后数日或数周伴发横贯性或上升性脊髓炎，后来本病被称为Devic病或Devic综合征。

　　视神经症候：眼痛、视力下降或失明、视野缺损。可单眼、双眼间隔或同时发病。

　　脊髓症候：以横惯性脊髓损害较为多见，包括有脊髓相应病变平面以下传导束型深浅感觉、运动障碍及膀胱直肠功能障碍，神经根性疼痛、痛性痉挛，Lhermitte征，高颈段受累者可出现呼吸肌麻痹症候。

特别声明：以上文章内容仅代表作者本人观点，不代表新浪网观点或立场。如有关于作品内容、版权或其它问题请于作品发表后的30日内与新浪网联系。

患者男性，17岁。主因“发现转氨酶升高14年，间断意识丧失2年”于2017年8月14日入院。

14年前，患者出现发热、查转氨酶升高（具体不详），未接受特殊诊治。此后间断查转氨酶升高。

2年前，患者无明显诱因出现间断性意识丧失，伴有双上肢屈曲、双下肢伸直、牙关紧闭，无大小失禁，每次持续10~20分钟，可自行恢复。每年发作1~2次，患者未接受特殊诊治。

近半年，患者意识丧失发作较前频繁，约每2～3月发作1次，表现同前。就诊于当地医院。

查血常规大致正常。肝功能：丙氨酸氨基转移酶（ALT）133.9 U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST）181.9 U/L；碱性磷酸酶（ALP）257.9 U/L，γ-谷氨酰转肽酶（GGT）、总胆红素（TBIL）及白蛋白（ALB）正常；尿酸（UA）506 μmol/L，葡萄糖（GLU） 3.62 mmol/L。甲乙丙戊型肝炎病毒标志物均（-）；球蛋白及补体正常，抗核抗体（ANA）、抗线粒体抗体M2亚型（AMA-M2）（-）；血清转铁蛋白饱和度、铁蛋白及铜蓝蛋白均正常。

心电图：窦性心律，左室肥厚，ST-T改变。

超声心动图：左房内径增大，左室壁增厚，少量心包积液，左室腔内高速血流信号。

脑电图：左侧额、中央、前颞、中颞可见中高幅尖慢波发放。

腹部超声：肝大，弥漫性肝病，脾大。

以“肝功能异常、肝肿大原因待查”收入我院进一步诊治。

左睾丸肿大2年。其外祖父逝于肝硬化（具体病因不详），其兄体检发现肝肿大（未明确）。

全身皮肤巩膜无黄染，颈胸部未见蜘蛛痣，亦未见肝掌。全身浅表淋巴结未触及肿大。双肺呼吸音粗，未闻及干湿音及胸膜摩擦音。心前区无异常隆起，心率93次/分，律不齐，二尖瓣听诊区可闻及2～3级收缩期杂音。

腹平软，无腹壁静脉曲张，未见胃肠型及蠕动波；左上腹压痛，无反跳痛及肌紧张，墨菲征阴性；肝剑突下3 cm，肋下10 cm，边缘光滑，质软，肝区叩击痛阳性；脾肋下未及；移动性浊音阴性；肠鸣音4次/分。双下肢轻度水肿。左睾丸肿大，阴茎发育不良，第二性征不明显。

第一次分析讨论：疾病鉴别

患者青年男性，幼年起病；肝脏方面表现为肝脏肿大、肝功能异常（ALT、AST、ALP升高），乙肝五项、抗体、铁代谢指标、铜兰蛋白、球蛋白、AMA-M2、ANA大致正常，肝脏超声检查示肝弥漫性病变。目前诊断肝功能异常、肝脏肿大原因待查。

除肝脏外，病变还累及心脏、神经以及系统，表现为左房内径增大，左室壁增厚、心律不齐；间断发作，近期更加频繁；身体发育迟缓、阴茎发育不良，第二性征不明显。结合患者家族史，考虑遗传代谢性肝病可能性大，例如肝豆状核变性、糖原累积病（GSD）等，亦不排除全身性疾病累及肝脏，例如淀粉样变性、结节病等。需要与下列疾病相鉴别。

肝豆状核变性 肝豆状核变性多发生于及青少年时期，为常染色体隐性遗传性疾病。致病基因ATP7B基因突变导致三磷酸腺苷（ATP）酶功能减弱或消失，引起铜蓝蛋白合成减少以及胆道排铜障碍。

蓄积至体内的铜离子在肝、脑、肾、角膜等处沉积，引起进行性加重的肝硬化、锥体外系症状、精神症状、肾损害及角膜色素环（K-F环）等。可出现血清铜蓝蛋白降低、尿铜增加、角膜出现K-F环等铜代谢异常的证据。

本例患者青年男性，幼年起病，多系统受累，以肝脏及神经系统受累为突出表现，故需考虑此病可能。但外院化验铜蓝蛋白正常，需复查铜蓝蛋白，并进一步完善头颅核磁、眼裂隙灯检查、肝穿刺病理等检查，以进一步排除肝豆状核变性。

糖原累积病 GSD为少见的常染色体或伴X染色体的遗传性疾病，此病有很多类型，其中Ⅰ、Ⅲ、Ⅵ、Ⅸ型以肝脏病变为主，Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ型以肌肉组织受损为主。主要表现为肝肿大、、高脂血症、高尿酸血症、生长发育迟缓、肌肉萎缩、肌张力低下、运动障碍，心室壁增厚、心脏扩大、心律失常等。

本例患者肝功能异常、肝肿大，伴有尿酸增高、发育迟缓，故不排除GSD。建议行肝穿刺活检明确诊断。

淀粉样变性 淀粉样变性为多种原因造成的淀粉样物质在体内各脏器沉积，可出现多系统受累。肝脏受累主要表现为肝肿大、ALP升高，可导致门脉高压进而出现食管静脉曲张和腹水。心脏受累常见，表现为心脏扩大、难治性及心律失常。肾脏累及可表现为全身水肿、低蛋白血症、蛋白尿；胃肠道淀粉样变性可引起食管动力异常，胃张力迟缓，肠蠕动减慢，不良等。确诊主要依靠皮肤或肝脏等器官活检病理学检查。

本例患者虽然有肝肿大，但是生化指标以ALT和AST升高为主，与此病特点不符合，需进一步完善肝穿刺病理活检以排除诊断。

腹部增强MRI：患者腹部增强核磁显示肝脏体积增大，外形光滑；肝实质信号在T2WI上不均匀增高，可见多发细条索影，延迟强化，提示肝内少许纤维化改变；肝Glisson鞘稍增厚，少量腹水，脾大，符合慢性肝病表现。

尿常规: 酮体（KET）（-），隐血（BLD）（-），尿蛋白（PRO）（-）。

肌酶：肌酸激酶（CK）1662 U/L，肌酸激酶同工酶（CK-MB）83.80 ng/ml，心肌肌钙蛋白I（cTnI）、心肌肌钙蛋白T（cTnT）、N端脑钠肽前体（NT-proBNP）均正常。

甲状腺功能、性激素、生长激素均正常。眼科会诊未见角膜K-F环。

腹部增强磁共振成像（MRI）：肝肿大、少量腹水，脾大（图1）。

脑电图：全导可见弥漫性频繁发作的低中幅慢波，背景生理波调节差，左顶部α波减少。头颅MRI：双侧枕叶和左侧额叶局部脑萎缩改变，双侧枕叶深部白质脱髓鞘改变。

泌尿系统超声检查：双肾大小、回声正常，右附睾头囊肿；左侧精索静脉曲张，左侧精索鞘膜积液；左侧精索静脉旁囊性结节。

于2017年8月16日，在超声引导下行肝穿刺活检，送病理学检查。

图2 患者肝脏穿刺病理检查结果

肝穿病理可见小叶内肝细胞普遍肿大，部分肝细胞体积是正常肝细胞体积的 2~3 倍，多数肝细胞疏松水肿，胞质淡染，细胞膜突出，肿大肝细胞挤压肝窦致肝窦消失[图2-A，淀粉酶法（糖原D-PAS 染色）]，过碘酸希夫（PAS）染色阳性物质（图2-B，PAS染色）经淀粉酶消化后消失（图2-C，糖原D-PAS染色），糖原核肝细胞易见。小叶内散在小坏死灶，未见泡沫样枯否细胞；未见明显脂变及窦周纤维化。

汇管区轻度扩大，以单核细胞及淋巴细胞为主的炎性浸润（图2-D，HE染色），轻度局灶界面炎；汇管区小胆管上皮增生、排列不整，门脉小支未见内皮炎，汇管区周边轻度细胆管反应，Masson染色提示汇管区间质轻度增生。

铜染色阴性，铁染色阴性。免疫组化染色：Mum-1（-）、CK7胆管上皮+、CK19胆管上皮+、CD38-、泛素细胞浆+。

病理诊断：符合糖原累积病（GSD）。

第二次分析讨论：鉴别糖原累积病（GSD）的具体分型

表  肝糖原累积病的主要分型及特点

患者青年男性，幼年发病，主要表现为肝脏受累（肿大、肝功能异常，以转氨酶升高为主，无肝腺瘤或肝癌），骨骼肌受累（肌酸激酶升高），心肌受累（左心室心肌肥大，左心室扩大），中枢神经系统受累[反复癫痫发作，脑电图及头颅磁共振成像（MRI）异常]，以及身体迟缓、第二性征不明显。但患者血液生化仅表现为血尿酸轻度升高，无发作，血脂正常，无代谢性酸中毒，无铁缺乏，无肾脏受累（肾功能正常，肾脏不大）。

肝脏病理所见肝细胞明显肿大，呈植物细胞样改变（假细胞壁），胞浆疏松淡染，未见明显脂变及窦周纤维化。PAS染色阳性物质经淀粉酶消化后消失。

综合患者的表现、家族史和肝脏病理学特征，主要考虑GSD。根据酶缺陷或转运体的不同，GSD可分为十几个类型，其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅸ、Ⅺ型主要累及肝脏，故称为肝糖原累积病，其中不同的分型又各具特点（表）。

Ⅲ型GSD为糖原脱支酶活性缺乏导致糖原支链不能被分解，使大量带短支链的形态结构异常的界限糊精在患者肝脏和（或）骨骼肌、心肌中堆积。表现为患儿自幼出现肝肿大，反复发生空腹低血糖，伴或不伴轻度无力；青春期后肝肿大减轻，低血糖发作减轻，但肌病表现逐渐明显，骨骼肌病变进行性加重，在生命后期进展为严重的肌无力。多数成人患者的心肌病症状并不明显，但有心电图和超声心动图异常，尤以左心室肥厚比较常见。

综合该患者临床表现、家族史和肝脏病理学特征，可明确GSD的诊断；结合病史及临床特点，首先考虑Ⅲ型GSD可能性大，但患者未进行基因检测和酶学测定，无法最终确定GSD具体分型。后续将进一步完善患者及其家属的基因检测，确定分型。

GSD是一种罕见的遗传性糖原代谢异常性疾病，其遗传方式大多数为常染色体隐性遗传，个别类型为伴X染色体遗传。由于糖原在转化为葡萄糖的代谢过程中出现异常，从而导致过多或异常糖原蓄积在肝脏及其他组织器官中。

诊断GSD需要综合患者的临床表现。例如肝脏受累（肝脏肿大，肝功能异常），常伴代谢异常（如空腹低血糖、高脂血症、高尿酸血症、高乳酸血症及酮症等）及生长发育迟缓等。骨骼肌受累可表现为肌无力、肌痛、肌痉挛、肌溶解等。心肌受累常表现为心室壁增厚、心脏扩大、心律失常、心衰等。

部分类型的患者可有肾脏受累（肾功能异常、肾脏肿大），以及粒细胞减少、反复、等表现。对于怀疑GSD的患者需要完善肝、骨骼肌等受累脏器的穿刺活检，有条件的医疗机构可以进一步完善酶活性的检测及基因检测。

根据酶缺陷或转运体的不同，GSD可分为十几个类型。其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅸ、Ⅺ型GSD主要累及肝脏，称为肝GSD。具体临床表现在第二次分析讨论中已有具体阐述。

累及肌肉的GSD以Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅴ型病例较多。GSD的骨骼肌受累在临床上常表现为运动相关症状（运动不耐受，运动相关的肌痛、肌痉挛、反复发作运动诱发的急性肌球蛋白尿/横纹肌溶解，常见于Ⅴ、Ⅶ~Ⅻ型GSD），以及持续的进行性肌无力（常见于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型 GSD）。

饮食治疗 治疗方面，生玉米淀粉可缓慢释放葡萄糖，既能避免发生低血糖，亦能限制膳食中过剩的葡萄糖合成为糖原而过度沉积于肝脏。对于婴幼儿，白天可通过口服生玉米淀粉进行频繁的喂养，夜间可持续鼻饲或静脉点滴葡萄糖。对于年长儿，每2~3小时给予生玉米淀粉进行频繁的热量补充通常有效。

肝移植 肝移植可延长以肝硬化为主的GSD患者的寿命，但并不能缓解肝外其他组织器官的损害。GSDⅣ型患者肝硬化进展速度较快，对于病变仅限于肝脏的患者，需在5岁前进行肝移植。

GSDⅠ型及Ⅲ型患者可出现肝腺瘤，而肝腺瘤恶变是 GSD患者接受肝移植手术的适应证。但对于GSDⅠ型患者，肝移植无法改变肾脏疾病的病情；而Ⅲ型GSD患者病变弥散，很少有患者能从肝移植中获益。