论文精选 磁共振波谱在儿童遗传代谢性疾病中的诊断价值

磁共振波谱在儿童遗传代谢性疾病中的诊断价值安徽省立儿童医院神经内科杨斌摘要：磁共振波谱是利用磁共振、化学位移等物理现象无创性的检测人体组织器官内化学物质的一种手段。遗传代谢性疾病多发生在儿童期,其中枢神经系统病变缺乏特异性，目前无良好的诊断手段。利用磁共振波谱分析中枢神经系统代谢产物可以提供更多有价值的信息以明确诊断。本文介绍了儿童中枢神经系统磁共振波谱随年龄增加脑组织不断成熟的特点，并重点阐述了儿童遗传代谢性疾病如脑白质病、线粒体脑肌病、有机酸病、氨基酸病、金属代谢病及溶酶体病的磁共振波谱特点。关键词：儿童；遗传代谢病；磁共振波谱一 spectroscopy,以下简称MRS)是一种无创性定量或定性检测活体组织生化改变、能量代谢和特定化合物的技术。MRS原理是依据化学位移物理现象，即应用短的射频脉冲以激励原子核，采集到自由感应衰减信号，将这种信号通过傅立叶转换变成波谱。在同一均匀的磁场中，不同化合物的相同原子核由于其所处的化学环境不同，其周围磁场强度也会有细微的差别，这种现象称化学位移。根据化学位移原理，在高的场强中不同化合物中相同原子核的运动频率不同，产生和释放的共振频率不同。这些细微的差别在磁共振谱线频率轴不同的位置形成不同的峰，此峰即代表不同的化合物,其峰的高低代表此化合物的浓度。MRS检查技术不需要放射性示踪剂标记，没有放射性损害。用于MRS研究的原子包括31P、1H、19F、13C等。本文主要总结1H-MRS在儿童遗传代谢性疾病中的诊断价值。2 MRS的主要代谢产物及生理病理学意义正常脑组织1H-MRS可观察到5个主要的磁共振波峰。氮-乙酰天门冬氨酸（NAA）：化学位移2.0ppm，存在于神经元及轴索，为神经元标志物。随着年龄的增加，NAA在脑组织中浓度逐渐上升，至2岁左右达到平台期。NAA降低反映了神经元的损失或能量代谢障碍；NAA升高反应NAA分解代谢障碍。胆碱复合物（Cho）：包括磷酸胆碱及磷酸乙酰胆碱,化学位移3.2ppm，参与细胞膜的构成，代表形成细胞膜及髓鞘所需的高浓度底物。Cho增高多由细胞膜代谢异常或脱髓鞘性疾病相关。肌酸（Cr）：包括肌酸及磷酸肌酸,化学位移3.0ppm, 能量代谢物质，神经元胞质内高能磷酸盐的储备形式。由于肌酸及磷酸肌酸共振信号不能分开，MRS上总肌酸水平不受影响，该代谢物在脑组织中相对恒定。肌醇（mI）: 化学位移3.5ppm, 神经胶质的标志物，参与渗透压调节。神经胶质细胞代谢异常时mI可升高，肝功能损害及高血氨时mI降低。谷氨酸盐（Glx）: 化学位移2.2或3.7ppm, 为谷氨酰胺及谷氨酸复合物，谷氨酸为兴奋性氨基酸，可与氨生成谷氨酰氨，参与脑内氨代谢，具有兴奋毒性作用。乳酸（Lac）: 化学位移1.3或4.1ppm,无氧代谢产物, 能量需求增加和（或）细胞氧化磷酸化能力受损，如缺氧缺血性脑病、线粒体病、无氧糖酵解增强时，乳酸增高。正常情况下检测不到乳酸峰。3儿童MRS的特点随着儿童脑发育的不断成熟，MRS所显示的脑的不同代谢物随年龄及脑的不同部位而变化。总体原则是儿童时期随着年龄的不断增加，脑发育不断成熟，NAA逐渐升高，Cho逐渐降低，随着脑发育成熟而逐渐达到稳定浓度。一般左右大脑半球相对应部位代谢物的浓度无差异[1]。二 MRS在遗传性脑白质病中诊断价值1 遗传性脑白质病，又称脑白质营养不良，是一组主要累及中枢神经系统白质的进展性遗传性疾病。其特点是中枢白质的髓鞘发育异常或弥漫性损害。根据其病理特点可以分为异常髓鞘化，即形成异常髓鞘；髓鞘化低下，即髓鞘生成减少；髓鞘海绵状变性，即髓鞘囊性变性。2 常见的遗传性脑白质病的MRS特点2.1 X-连锁肾上腺脑白质营养不良（X-ALD）[2,3] ：过氧化酶体病，X-连锁隐形遗传，男性受累。该病由于肾上腺脑白质营养不良蛋白（ALDP）功能缺陷导致极长链脂肪酸在线粒体内氧化代谢障碍，在神经组织及肾上腺沉积。血浆或培养的成纤维细胞中极长链脂肪酸（VLCFA）升高。临床以神经系统症状为主，如进行性智能减退、运动倒退、视听功能障碍、癫痫发作等，约2/3患者伴有肾上腺皮质功能不全。经典的发病部位在侧脑室三角区脑白质及胼胝体压部，病变部位MRS的典型特点为NAA波峰降低或消失，Cho、mI显著升高， Lac可增高。2.2 异染性脑白质营养不良（MLD） [4] :溶酶体贮积病，常染色体隐形遗传。该病由于酰基硫脂酶A或酰基硫脂酶A辅助因子活性降低导致硫酸苷脂在脑白质内异常贮积。临床以共济失调、运动倒退、智能下降、癫痫及精神症状等。发病部位位于侧脑室前角、体部及脑深部白质。病变区MRS可见NAA降低，因髓鞘脱失、胶质细胞增生致mI升高，Lac升高。同时，灰质、丘脑及纹状体也出现类似代谢物异常，但不如白质明显。2.3 球形细胞脑白质营养不良（Krabbe病,GLD）[5] :溶酶体贮积病,常染色体隐形遗传。该病由于半乳糖脑苷脂-β-半乳糖苷酶缺陷，使半乳糖脑苷脂不能降解成神经酰胺和半乳糖。临床多在婴儿期发病，渐进性喂养困难、视听障碍，后期出现去大脑强直。发病部位主要位于小脑、深部灰质核团（丘脑及尾状核）、脑干等。病变区MRS表现为Cho、mI明显升高；NAA波峰降低。2.4 亚历山大病（AD）[6] :常染色体显性遗传，目前多认为神经胶质纤维蛋白基因缺陷导致玻璃样嗜伊红性物质沉积，使中枢神经系统白质区广泛脱髓鞘改变和巨脑形成。临床以运动智能倒退、大头且前额突出、癫痫发作、共济失调等。发病部位以额叶白质异常为主，基底节区及小脑也可受累。受累区白质mI异常升高（提示胶质细胞增生），NAA下降，Lac升高，Cho在白质中正常而灰质中明显升高。2.5 海绵状脑白质病（CD）[6] ：常染色体隐形遗传。天门氨酸酰基转移酶缺陷致N-乙酰天门冬氨酸升高。临床以肌张力低下、大头、竖颈困难为主要症状。病变部位开始在皮质下白质的弓形纤维，逐渐累及深部白质。病变区白质NAA异常升高，此为该病特征。其它如Cho浓度降低，mI浓度升高。2.6 佩-梅氏病（PMD）[4] :X-连锁隐形遗传。蛋白脂蛋白1(PLP1)缺陷所致，调节该蛋白的基因缺陷使该蛋白过度表达或表达下降，导致髓鞘形成异常及少突胶质细胞死亡。临床以肌张力低下、眼震及运动发育迟缓等主要症状。病变部位全部脑白质均受累。病变区MRS以Cho波峰明显降低或消失，提示髓鞘形成严重障碍；mI、Cr升高，NAA波峰可正常或稍下降。但也有学者研究认为[7] 该病白质区NAA 、Cr及mI的绝对浓度均明显升高。2.7 脑干及脊髓受损伴高乳酸的白质脑病（LBSL）[8]:一种新的脑白质病，即脑干及脊髓受损伴高乳酸的白质脑病（LBSL）。该病多在3-16岁发病，临床以感觉性共济失调及震颤为主要表现，在青少年期可有远端痉挛，症状可以两侧不对称。病变部位以锥体束、脊髓后索及皮质脊髓束受累为主。受累白质区MRS检查发现NAA降低及Lac升高，部分患者Cho升高。通过以上常见的脑白质病研究表明，不同的脑白质病损害的脑白质部位不同。除CD外，大多数脑白质病病变部位均表现为NAA水平降低，Cho和MI水平升高，某些病变区还可出现明显的Lac峰。随着病变的进展，NAA降低越明显。三 线粒体脑肌病的MRS特点1 线粒体脑肌病（ME）是因线粒体遗传基因的突变导致线粒体酶的功能缺陷，ATP生成障碍而出现的多系统损害。临床以运动感觉障碍、头痛、肌张力改变、癫痫等中枢神经系统脑病及肌无力、骨骼肌溶解等肌病损害症状，即线粒体脑肌病。线粒体脑肌病可伴发心肌损害、听力损害、色素性视网膜病、糖尿病、身材矮小等多系统损害症状。2 MRS与线粒体脑肌病中的乳酸 线粒体脑肌病是线粒体呼吸链缺陷致代谢异常，ATP形成障碍，组织中出现无氧糖酵解，产生大量乳酸，尤其是高耗能的组织器官如大脑、心肌等。同时，产生的乳酸不能被迅速利用，致乳酸在脑组织中堆积致高乳酸。MRS检查中出现乳酸峰可以作为线粒体脑肌病的一个特征性表现[9,10]。目前研究认为[11]，线粒体脑肌病代谢变化早于形态学上的变化。利用MRS检出高乳酸双峰的时间比DWI出现异常高信号要早2周左右，因此MRS有助于线粒体脑肌病的早期诊断。临床上高度怀疑有线粒体脑肌病时，常规及DWI未见明显异常信号时，MRS如果检出异常乳酸峰，有助于线粒体脑肌病的诊断。线粒体脑肌病患者脑脊液可检出乳酸峰。MRS也可用来检测脑脊液乳酸水平，可以无创性地监测线粒体脑肌病患者脑内代谢变化。能够避免重复脑脊液穿刺的有创性及存在可能的并发证。脑脊液中出现乳酸峰在线粒体脑肌病与其他疾病的鉴别诊断方面有重大价值[12]。3 主要线粒体脑肌病的MRS检查发现3.1 线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合证（MELAS）的MRS特点：MELAS以儿童期发病多见，临床表现为突发卒中、偏瘫、偏盲及皮质盲、反复癫痫发作、偏头痛及呕吐等临床症状。冯逢等[13]探讨了不同的回波时间对病变区检测结果的影响。共7例MELAS患者，1例采用长回波时间（TE=144ms）MRS，未检出病变区域的乳酸。其他6例采用短回波时间（TE=35ms），均在显著病变部位检出乳酸峰。7例在显著病变处均显示NAA/Cr呈下降趋势。其中3例行脑脊液MRS也可见明显的乳酸波峰。Moller等[14]发现在MRI上异常脑区及无异常脑区的代谢产物的不同。 MELAS患者在MRI异常区域，Lac明显升高，但NAA、Glu、Ins及Cr均明显下降；在MRI上未见异常脑区，Lac稍升高，NAA及Cr稍降低。贺丹等 [15]对MELAS患者应用MRS进行了随访研究。5例患者在MRI显示的病灶区行MRS检查，发现NAA峰稍降低，并出现异常高大的Lac峰，Cho峰无明显增高。4例患者在MRI上显示正常的区域，选择5个部位行MRS检查，发现了3个部位出现Lac峰。其中3例患者进行了随访研究，发现了4个新发病灶区，均可见异常高大的Lac峰。原4个病灶在常规MRI已恢复正常的区域，Lac峰仍未完全消失，呈轻-中度增高。MRI病变阳性区NAA/Cr比值较对侧MRI阴性区稍降低，而Lac/Cr比值明显增高，Cho/Cr比值无变化闫峰山等[16] 研究了8例MELAS患者,其MRS均可见乳酸峰，其中4例出现丙氨酸峰。3.2 Leigh’s病的MRS特点:又称亚急性坏死性脑脊髓病。多见于新生儿期发病，临床以呼吸困难、惊厥、严重运动发育落后等主要症状，常常在婴幼儿期死亡。肖江喜等[17] 研究了Leigh’s患者的神经损害，并为家系病例的临床控制及早期干预提供了证据。作者主要发现：①丘脑、苍白球异常信号区，NAA/Cr减低及Lac/Cr增高，提示Leigh’s 患者在苍白球、丘脑存在神经元的减少和胶质细胞增生的病理变化； ②苍白球区，MRI阴性组的Cho/Cr的值高于正常对照组；在丘脑区，MRI阴性组的NAA/Cr值低于正常对照组，说明在常规MRI未见异常时，苍白球的Cho/Cr升高及丘脑的NAA/Cr下降，提示代谢异常的存在，可以对Leigh’s病进行早期诊断。Sijens等[18] 研究了2例Leigh’s患者，发现脑白质区及灰质区均出现Lac双峰，提示整个大脑代谢受累及。进一步研究发现 患者的白质区Cho峰高于灰质区Cho峰，提示白质区的髓鞘脱失明显。总之，在线粒体脑肌病的MRS检测中，脑组织中乳酸升高明显而出现乳酸峰。虽然乳酸峰也可出现在其他中枢神经系统疾病如早期脑梗死、脱髓鞘病变、脑肿瘤等，但线粒体脑肌病乳酸峰除了在MRI信号异常的脑区检测到之外，在MRI上没有发现病变的脑区，尤其是脑脊液区也可检测到乳酸峰，而一般性脑梗死、脑肿瘤及脱髓鞘病变仅在病变区可检测到乳酸峰，此点具有重要的鉴别价值。四 有机酸代谢病有机酸是氨基酸、脂肪、糖中间代谢过程中所产生的羧基酸。有机酸代谢障碍是由于某种酶缺乏，致相关羧基酸及其代谢产物堆积。临床上部分患者以呕吐、代谢性酸中毒、低血糖、昏迷等形式急性起病，部分患者以进行性神经系统损害如智能运动障碍、癫痫发作等表现。西班牙学者[19]研究了7名戊二酸尿症患者，其中4例出现急性脑病。3例行MRS检查，在基底节的MRS研究中，均发现了NAA及NAA/Cr比值的下降，提示神经元的坏死。土耳其学者[20]研究了19例代谢性疾病患者的MRS，其中有机酸代谢病３例。１例枫糖尿症，MRS发现中枢神经系统NAA/Cr下降，Cho/Cr、ml/Cr及Glx/Cr均升高，并发现Lac峰及异常的甲基峰。１例戊二酸尿症Ⅰ型，MRS发现NAA/Cr下降，Cho/Cr、 ml/Cr及Glx/Cr均升高，未发现Lac峰。１例２型羟基戊二酸尿症，MRS发现ml/Cr、Glx/Cr升高，NAA/Cr、Cho/Cr无明显异常，未检测到Lac峰。以上有机酸代谢病的MRS均提示神经元损害的证据。五 氨基酸代谢障碍氨基酸代谢过程中酶缺陷可造成相关氨基酸及其代谢物质的异常堆积及脏器损害，以肝、脑、肾受累为主。王琨蒂等[21]研究了32例未经治疗的高苯丙氨酸血症（HPA）患儿，其中男18例，女14例，年龄33天-14岁。结果发现：①MRS上在7.36ppm处可见苯丙氨酸（Phe）波峰，因Phe在脑组织中含量很低，故在MRS上峰也很低。Phe波峰的出现说明Phe在脑内有异常蓄积情况，可以协助HPA的诊断。②HPA患儿血脑间Phe浓度是呈正相关。由于血脑间Phe浓度是呈正相关，提示绝大多数患者只要能控制好血Phe的浓度，脑中Phe就能得到较好有效的控制。③32例中，有22例大于4个月以上。在22例大于4个月患儿的血、脑Phe浓度与智商均呈负相关关系。多元线性回归发现脑Phe浓度与智商的关系更密切。作者得出应用MRS可无创、定量检测HPA患者脑内Phe浓度，了解HPA患儿脑损伤的程度。土耳其学者[22]研究了1例PKU患者，MRS发现Cho/Cr稍增加，NAA/Cr正常范围，并未发现苯丙氨酸峰。德国学者Ethofer等[23]研究了１例琥珀酸半醛脱氢酶缺陷（SSADH）的患者,该病是中枢神经系统γ－氨基丁酸（GABA）分解障碍,导致体内4-羟基丁酸盐(GHB)代谢物的聚集。作者应用MRS技术发现患者大脑白质及灰质中GABA浓度明显升高及微量的GHB。六 金属代谢障碍性疾病金属代谢障碍性疾病多为铜、铁代谢障碍致铜铁不能排出体外，在中枢神经系统及其它脏器堆积导致脑损害及多脏器功能障碍。楼海燕等[24]研究了12例临床确诊的肝豆状核变性（WD）患儿，行MRS检查，结果发现：①病变区域内NAA/Cr及Cho/Cr的比值差异无统计学意义。肝豆状核变性易受累的豆状核、尾状核区NAA/Cr明显低于丘脑，提示豆状核、尾状核区神经元受损害严重。②肝豆状核变性患者DWI呈低信号的病灶内NAA/Cr的比值降低最明显，且伴随Cho/Cr比值的升高，这种改变符合病理所见的神经细胞消失，星形胶质细胞广泛增生。该研究发现磁共振DWI和波谱分析相结合能有效评价肝豆状核变性的铜沉积过程中的微观结构及代谢变化，从而为临床监测驱铜治疗效果和病程预后提供了一种可行的观察方法。 波兰学者Tarnacka等[25]研究了37例新诊断的WD患者，应用MRS评价其代谢变化。该作者根据临床表现将WD分两组，即肝型（hWD）及神经型（nWD），并设正常对照研究组。其研究发现所有WD患者中枢神经系统神经元，无论是hWD或nWD，均存在神经元退行性病变致NAA/Cr减低。进一步研究了苍白球病变与临床相关性。nWD患者以WDNRS（WD患者神经功能评分）来评价其神经功能；hWD患者以WDHRS（WD患者肝功能评分）来评价其肝功能。作者发现nWD及hWD患者，临床表现功能积分与苍白球NAA/Cr比值呈负相关。肖力等[26]报告了Hallervorden-Spatz综合证（HSS）的MRS特点。HSS是一种铁盐在脑内（主要是苍白球黑质红核）异常沉积的常染色体隐性疾病，属于脑内铁沉积性神经变性病。作者发现MRS显示苍白球区域NAA减低，右侧NAA/Cr比值降低明显，提示该区域神经元的病变显著。七 溶酶体沉积病溶酶体是一种细胞器，内部含多种水解酶。溶酶体酶出现缺陷时，鞘磷脂、糖蛋白质、氨基葡聚糖不能正常降解，引起细胞毒性，致脑及其它脏器功能障碍。秦成伟等[27]研究了1例黏多糖累积病II型（MPS-II）患儿头部MRS，作者发现MRS感兴趣区ml峰轻中度增高，Cho峰轻度增高，NAA、Cr峰正常，未见Lac峰，其相邻扣带回区未见异常波谱。该患儿行酶替代疗法半年后行MRS再检查，无疾病进展表现。作者认为该病MRS中ml峰能够评价脑内MPS的贮积程度。任爱军等[28]研究了婴儿型及晚期婴儿型神经元蜡样质脂褐色素沉积病（NCL）的MRS表现。作者对1例NCL患者在发病6年后行MES检查，未探及到NAA峰，Cho/Cr峰明显降低，并发现明显高耸的ml峰。4例晚婴型NCL患儿行MRS检查，其病史分别为2、3、4、5年，其对应NAA/Cr值逐渐降低，而Cho/Cr变化不明显。作者认为在NCL病人中枢神经系统，存在大量的神经细胞脱失，NAA水平降低。甚至在NCL晚期，NAA无法探测到，说明神经细胞脱失严重。该患儿ml明显升高，说明脑内严重的胶质细胞增生。作者认为该病随着疾病的进展，NAA水平逐渐降低，Cho、Cr先升高后期也降低，并逐渐出现ml峰及乳酸峰。Mochel等[29]研究了６例游离的唾液酸贮积病患者。该患者尿中及脑脊液中游离唾液酸明显升高，MRI显示白质髓鞘生成低下，MRS显示在脑脊液中NAA升高明显。 八 结语综上所述，MRS技术已广泛应用于儿童代谢性疾病的研究。儿童遗传代谢性疾病谱广泛，临床表现复杂多样，所以MRS的应用必须和疾病的病史、体征及中枢神经系统影像相结合才能提供更多有价值的信息。伴随着科技的发展、磁共振设备的改进及磁场强度的增加，相信未来MRS能为儿童遗传代谢性疾病的诊断提供更多更有价值的信息。参考文献[1] 张君，赵鑫，张小安，等.正常婴幼儿脑组织发育的1H-MRS研究. 临床放射学杂志,):510-514[2] 楼海燕，漆剑频，夏黎明，等. 肾上腺脑白质营养不良的MR功能成像表现分析.中华放射学杂志，):637-640[3] 中国医学影像学杂志,):37-42[16] 闫峰山, 徐俊玲, 李永丽,等. 线粒体脑肌病伴高乳酸血症及卒中样发作综合征9例磁共振质子波谱影像. 郑州大学学报(医学版), ):]肖江喜, 齐朝月, 杨艳玲,等. Leigh综合征的氢质子磁共振波谱研究. Hallervorden-Spatz综合征的临床和影像学特点—附2例报告及文献复习.中国神经精神疾病杂志,):618-620[27]秦成伟，张泳华，谭晓天. 黏多糖累积病Ⅱ型患儿头部磁共振波谱表现. 中国医学影像技术,):755[28]任爱军，黄敏华，郭勇,等. 儿童神经元蜡样质脂褐素沉积病的MRI及MRS表现.