适合帕金森病的锻炼方法有哪些？帕金森病是一种神经退行性疾病,老年人比较常见。帕金森病的发病原因尚不明确，但一般是多种因素共同作用的结果。帕金森主要表现为运动障碍，早期可能出现运动功能下降，中晚期可能行走困难甚至瘫痪。目前，帕金森病无法根治，只能控制，所以，需要用其他方式辅助治疗，尽可能减缓病情的发展，锻炼就是一种比较有用的、合适的辅助方法。适度运动可预防帕金森病国际上已经进行了多项生活方式与帕金森病发病的研究，研究人员发现有规律的运动与久坐不动相比，可以降低帕金森病的发病率，结合地中海饮食方式、适度饮咖啡和茶，有望预防帕金森病的发生。适度运动有神经保护作用运动对多种脑病患者的神经功能有益处。对帕金森病动物模型的研究，以及对帕金森病患者的研究发现，适度运动有神经保护作用。适度运动改善认知功能和情绪有氧运动有益于老年人的大脑功能，已经成为国内外学者的共识。国外研究发现，早期和中期帕金森病患者进行为期16周的多模式运动项目（每周两次的持续30-60分钟的运动健身训练，主要训练敏捷性、平衡性和协调性，结果显示这些帕金森病患者的认知功能有了提高。经常运动的帕金森病患者，与久坐型帕金森病患者相比，情绪低落、淡漠的比例更低。不同的锻炼效果不同，针对不同的需要，要选择不同的锻炼方式：1.为了提高全身的协调性，可以选择太极拳。太极拳能够起到降低血压血脂的作用，从而预防动脉硬化。而防治脑动脉硬化是预防帕金森病的根本措施。另外，通过太极拳，还可以达到增强体质的目的，也可以锻炼脑部，延缓脑神经组织衰老。2.为了减缓肌肉僵直，可以选择球类运动、游泳、打拳，或者跳舞、做操等，这些运动可以调动全身大部分的肢体活动，起到锻炼肌肉的作用。3.为了保持身体的平衡，可以双脚分开站立，脚保证不动，身体向前后左右移动，努力保持平衡。这样的运动每天多做几组，可以有效提高患者的平衡能力。当然，对身体不同的部位，也可以针对性地进行锻炼：1.手部锻炼受肌肉僵直的影响，帕金森病人手部的关节会逐渐出现肌肉僵硬，导致手张开、握拳困难。所以容易呈现出奇特屈曲的姿势，这就需要进行手部方面的锻炼。患者可以尽量伸直手掌指关节，展平手掌，把一只手的手指往后压，频繁做握拳动作，这样有助于防止手部关节畸形。2.下肢锻炼可以让帕金森患者两腿分开站立，双膝弯曲向下弯腰，双手尽量碰住地面。还可以左手扶住墙，右手抓住右脚向后拉，维持几秒钟之后换另一侧，下肢进行这些动作经常锻炼，可让下肢变得更为灵活，防止僵硬。3.步态锻炼帕金森患者可以每天坚持有计划地做原地站立或者是高抬腿踏步等训练，具体的训练方式因人而异，可以根据患者的情况来制定训练方式，或者是小碎步，或者是大踏步，都需要和患者的情况相符合。4.面部锻炼帕金森患者经常有面部肌肉僵硬、出现面具脸的情况，因此，需要做一些面部动作来缓解症状，例如：皱眉动作、鼓腮、露齿和吹哨动作、对着镜子做鬼脸等。5.语言障碍锻炼帕金森患者可以每天大声朗读，最好是朗读诗歌，诗歌有抑扬顿挫的旋律，读起来郎郎上口，既可以治疗语言障碍，又可以培养情操。此外，在日常生活中，帕金森病患者一定要力所能及地做自己可以做到的事情，比如自己穿衣，自己扶着东西慢慢走路。这样做，不仅可以起到一个锻炼的作用，还可以让患者有事情做不至于无所事事，而产生抑郁、焦虑等消极情绪。在这里提醒大家：帕金森若不早期发现，早期治疗，病情就会进一步恶化，甚至导致劳动力丧失，生活不能自理，仅限于轮椅生活，后果将不堪设想！帕金森越早治疗恢复的希望就越大，所以大家如果发现身体不舒服一定要及时就医哦~

“再复杂的世界后面，都被极其简单的规则支配着。由衰老导致的年龄依赖型慢性病——阿尔茨海默病和帕金森病也不例外。”过去 10 年间，中科院深圳理工大学生命健康学院教授叶克强实验室，一直专注于剖析 C/EBP/AEP 通路、在神经退行性疾病尤其是阿尔茨海默病和帕金森病发病机制中的病理作用、以及药物治疗。图
叶克强（来源：叶克强）近日，该团队发现天冬酰胺内肽酶剪切 UNC5C，会促进多巴胺能神经元的变性，进而引发帕金森病。1 月 12 日，相关论文以《活性 AEP 对 UNC5C 受体蛋白水解切割促进帕金森病中的多巴胺能神经元变性》（UNC5C Receptor Proteolytic Cleavage by Active AEP Promotes Dopaminergic Neuronal Degeneration in Parkinson's Disease）为题，发表在Advanced Science上[1]。图
相关论文（来源：Advanced Science）C/EBPβ/AEP 信号通路，在早期就已介导帕金森病的发生帕金森病（PD，Parkinson’s disease）是第二大常见神经疾病。其发病率和年龄增长成正比。它也是一种渐进式神经系统疾病，通常会影响运动能力，病理症状包括慢性运动、震颤、僵硬以及后续的姿势不稳定性。这种病的病理特征在于：多巴胺能黑质纹状体通路出现进行性变性，以及存在残余多巴胺能神经元中路易小体（Lewy body）。据悉，“路易小体是以帕金森病为代表的路易体病患者脑内的特征性标志物，显微镜下为圆形粉红色均质状结构”。它是一种细胞内突触前蛋白，主要成分是聚集和高度磷酸化的 α -synuclein ( -Syn)。最近，叶克强和团队发现，C/EBPβ 可作为 α-突触核蛋白（α-synuclein, α-syn） 和B型单胺氧化酶（MAO-B）的年龄依赖性转录因子。（来源：Advanced Science）其中，α-突触核蛋白（α-synuclein, α-syn）“是一种在中枢神经系统突触前以及核周表达的可溶性蛋白质，它与帕金森病的发病机制和相关功能障碍密切相关，是路易小体的主要成分”；B 型单胺氧化酶（MAO-B）则是抗帕金森病的“明星成分”，具有保护神经和改善病症的功能。在该研究中，通过上调这两个关键因子，以及增强 δ-分泌酶活性来切割 α-突触核蛋白、并促进其神经毒性，从而引发帕金森病病理过程[2]。此外，叶克强指出，慢性便秘是帕金森病最显著的前驱症状之一，而富含聚集性 α-突触核蛋白的路易小体，可从肠道传播到大脑，被认为在帕金森病发病机制中发挥了关键作用。最近，该团队发现脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）和分泌性层粘连蛋白家族营养因子 Netrin-1 既能促进神经元存活，又能调节肠道功能。（来源：Advanced Science）同时，他们还发现帕金森病患者大脑和肠道中的脑源性神经营养因子和 Netrin-1 均出现明显下降，在肠道中条件性地敲除这些营养因子，会引起多巴胺能神经元缺失、便秘和运动功能障碍。有趣的是，炎症和氧化应激诱导的转录因子 C/EBPβ，可作为脑源性神经营养因子和 Netrin-1 的强有力抑制因子，譬如可以减少营养因子的表达。并且，C/EBPβ 表达水平与帕金森病患者的脑源性神经营养因子、以及 Netrin-1 呈负相关。此次研究结果显示，肠道炎症会诱导 C/EBPβ 激活，进而导致脑源性神经营养因子、以及 Netrin-1 的减少，并引发帕金森病非运动和运动症状。同时，该工作也证明了 C/EBPβ/AEP （d-secretase）信号通路在早期就已经介导了帕金森病的发生[3]。（来源：Advanced Science）轴突生长诱向因子、及其受体 Unc5（Uncoordinated-5）和 DCC 基因，可以调节轴突引导和细胞迁移。通过 UNC5 受体的排斥，DCC 会吸引 Netrin 源，进而去调节神经细胞在发育过程中神经网络的形成。其中，Netrin-1 具有抗炎和抗凋亡作用，在神经形成和神经结构形态的形成过程中，发挥着关键作用。而 DCC 与 UNC5B 属于依赖性受体，是一种功能性受体家族，在配体供应不足的情况下，可被剪切并引发细胞死亡。因此，这些受体会根据细胞环境表现出双重信号。通常，当未与配体结合时，依赖性受体通过蛋白裂解酶 Caspases 进行裂解，进而激活细胞死亡。而与配体结合时，会诱导一种“阳性”信号，确保细胞存活。此前，叶克强团队曾发表过 Netrin-1 通过受体来调节神经元生存的分子机制[4]。尽管对 Netrin-1 在中枢神经系统发育过程中的作用，人们已展开过广泛研究，但对它在成年期的作用知之甚少。（来源：Advanced Science）事实上，在成人中枢神经系统、特别是在黑质中，Netrin-1 和 DCC 会继续表达。这，Netrin-1 和 DCC 会继续表达。参与运动控制的中脑结构由两部分组成：紧凑旁（SNpc）和网状旁（SNpr）。前者主要由多巴胺神经元组成，后者由γ-氨基丁酸（GABA，Gamma-aminobutyric acid）能神经元组成。而 Netrin-1 受体在 SNpc 的多巴胺神经元中高度表达。在该工作中，叶克强等人发现在成年小鼠黑质中敲除 Netrin-1，可以诱导 DCC 裂解，同时导致多巴胺神经元显著损失，进而引起运动缺陷。由于成年多巴胺神经元丧失和运动障碍，是帕金森病的主要特征。为此，该团队研究了 Netrin-1 在不同帕金森病动物模型中的潜在影响。结果证明在帕金森病的小鼠和大鼠模型中，Netrin-1 的过表达、或脑内注射重组 Netrin-1 蛋白质，都具有神经保护和神经恢复作用。（来源：Advanced Science）期间，在帕金森病患者的大脑样本中，他们观察到 Netrin-1 水平显著降低。这揭示了 Netrin-1 在成人多巴胺神经元中的关键作用，以及靶向 Netrin-1 信号通路在帕金森病中的治疗潜力。另据悉，在该研究中，叶克强团队报道了 UNC5C 受体在帕金森病中被人工内分泌胰腺（AEP，artificial endocrine pancreas）切割，并促进多巴胺能神经元的丢失。其中，UNC5C 受体在
—SNCA 转基因小鼠中，被逐步激活的 AEP，以年龄依赖性的方式在大脑中剪切截断。此外在帕金森病患者的大脑中，UNC5C 被 AEP 剪切、与 Netrin-1 水平的逐步降低呈负相关。该研究还表明，Netrin-1 的减少促进了 AEP 激活、以及对 UNC5C 受体的剪切。在原代培养中，剥夺 Netrin-1 即可同时诱导 AEP 和 Caspase-3 激活，进而触发 UNC5C 蛋白剪切、并增强神经元损失。有意思的是，AEP 和 Caspase-3 可相互剪切并激活对方，抑制一方即可减少另一方的活性。而通过阻断 AEP 对 UNC5C 的切割，可减轻 Netrin-1 剥夺引起的 Netrin-1flox/flox 小鼠神经元死亡和运动障碍。（来源：Advanced Science）另一方面，AEP 截断的 UNC5C 细胞内片段的过度表达，会强烈引起
-Syn 聚集、以及多巴胺能的丧失，还会导致
-SNCA 转基因小鼠的运动缺陷。由此来看，此次研究结果也表明，衰老过程中 Netrin-1 的减少，会引起 AEP 激活、以及 UNC5C 的剪切，是帕金森病发病的其中一个分子机制。具体来说，他们发现 Netrin-1 在老年帕金森病小鼠模型和帕金森病患者的大脑中减少，会导致 AEP 的激活，随后会在 N467 和 N547 残基处切割 UNC5C 受体，从而增强神经元细胞死亡。因此，抑制 AEP 去剪切 UNC5C，即可减轻 Netrin-1 缺乏所引起的多巴胺能神经元丢失。从原理上来说，这与减少
-Syn 聚集病理学有关。AEP 截短的 UNC5C 片段，在
-SNCA 转基因小鼠的 SNpc 中的过度表达，会加剧多巴胺能损失和
-Syn 聚集，从而增加运动功能障碍。因此，同一信号通路在两种不同的神经退行性疾病中，通过剪切同一种底物 UNC5C 受体，就能抑制 Netrin-1 促进细胞生存的正信号，借此促进依赖性受体剪切后加速神经死亡的负信号，从而加速了帕金森病的病理改变。阿尔茨海默病和帕金森病的发病原理：系同一种分子机制出问题在 Advanced Science 上发表了关于帕金森病的论文之前，该团队曾于 2021 年在 Science Advances 发表过姊妹篇论文。阿尔茨海默病（AD，Alzheimer disease）是第一大类神经退行性疾病。它是一种复杂的渐进加重的疾病，以逐渐记忆丧失和性格改变为特征，并伴有脑结构异常。这种病的突出病理特征包括两点：一是细胞外老年斑，主要由淀粉样蛋白（Aβ42）形成；二是神经元内神经纤维缠结，主要包括过度磷酸化和截断的Tau蛋白（含量最高的微管相关蛋白）。这些病理变化，与进行性神经元丢失、以及慢性神经炎症有关。越来越多的证据都在支持 Netrin-1 参与阿尔茨海默病的病理过程。例如，Netrin-1 可改善 Aβ 介导的记忆、以及突触可塑性的抑制。此外，在 Aβ42 诱导的阿尔茨海默病大鼠模型中，Netrin-1 表达也出现减少。值得注意的是，Netrin-1 可结合淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）并调节其信号转导，触发淀粉样前体蛋白胞内的结构域依赖性基因的转录。这种相互作用抑制了阿尔茨海默病小鼠模型脑切片中 Aβ 肽的产生。此外，Netrin-1 脑部给药还可改善阿尔茨海默病的病理。详细来说，当存在 Netrin-1 时，淀粉样前体蛋白可直接和 DCC 受体相互作用，并增强 Netrin-1 介导的 DCC 细胞内信号，如丝裂原活化蛋白激酶的激活。由于小鼠体内淀粉样前体蛋白的失活，与小脑轴突生长的减少有关。因此在功能上，淀粉样前体蛋白可作为 DCC 的核心受体来介导轴突引导。最近，科学家在淀粉样前体蛋白、表达在骨髓细胞上的触发受体、以及 UNC5C 中，发现了几个影响阿尔茨海默病风险的罕见遗传变异。在两个富含迟发性阿尔茨海默病的家族中，UNC5C 里面有一种罕见的编码突变 T835M。T835M 改变了 UNC5C 铰链区域的一个保守残基，这种突变导致包括神经元在内的细胞，出现了死亡增加的情况。而 T835M-UNC5C 诱导的神经元细胞死亡，是由细胞内死亡信号级联介导的。另外，Netrin-1 与淀粉样前体蛋白结合，可以部分地抑制后者所诱导的死亡信号级联。在成人神经系统中的海马区，UNC5C 有着丰富的表达，前期研究表明 UNC5C T835M 的变异，可通过增加神经元细胞死亡的易感性，来增加阿尔茨海默病的风险，特别是在阿尔茨海默病大脑的脆弱区域。另外，脑结构也与阿尔茨海默病患者的 UNC5C 多态性有关。而 UNC5C 的基因变异，又会影响这种病的神经影像学，且和脑淀粉样血管病变相关，这表明该受体确实和该病病理有关。基于 C/EBPβ/AEP 的信号通路，是阿尔茨海默病发生 & 发展的决定性因素这一理论，叶克强团队预判：AEP 应该会剪切 UNC5C 受体，并加速阿尔茨海默病的发生。正如他们所预期的那样，实验结果显示：作为 d-分泌酶，AEP 选择性地裂解了 UNC5C，但却没有降解其它 Netrin-1 受体。他们还发现，Netrin-1 在阿尔茨海默病脑中的减少，引发了 d-分泌酶的激活，该酶随后在 N467 和 N547 残基上切割了 UNC5C 受体，从而增强了 Caspase-3 的活性和神经元的凋亡。而在淀粉样前体蛋白/PS1 小鼠海马中，过表达 d-分泌酶截短的 UNC5C 片段，会加速阿尔茨海默病病理和认知缺陷。但是，敲除 UNC5C、或者阻断 UNC5C 被 d-分泌酶裂解的过程，会减轻 Netrin-1 缺乏引起的阿尔茨海默病病症以及学习 & 记忆障碍。因此，d-secretase 选择性地切割 UNC5C 受体、并介导它在阿尔茨海默病发病机制中的病理作用[5]。选择性抑制 d-secretase，有望极大减缓疾病进程综合上述研究表明，AEP 在神经退行性疾病中是一个很好的靶点。虽然在临床上，阿尔茨海默病和帕金森病的病症表现非常不同，一个是记忆出问题，一个是运动出问题。但它们是同一种分子机制，在不同神经元中的侧重点有所不同的退行性疾病。在这两种疾病的发生 & 发展过程中，早期的“证”在某些阶段是一样的。因此，按照“辨证论治”理论，它们可以异病同治。比如，在血液和脑脊液中剪切的 APP N585、Tau N368 和 a-Synuclein N103 蛋白质片段，都是用于阿尔茨海默病和帕金森病早期筛查的生物标志物。只有精准的早期诊断分子水平上已经发病、但是暂时还没有恶化到有临床症状“病人”，才有可能最终战胜这些不可逆的退行性疾病。另外，在这两类疾病的中早期患者中，选择性地抑制 d-secretase 有望极大减缓疾病进程，从而达到推迟疾病发生、减轻社会成本和医疗负担的目标。再复杂的世界后面，都有着极其简单的规则对于上述两个工作的研究过程，叶克强表示：“文章的一作陈贵勤博士，是长期从事帕金森病临床研究的神经内科大夫。她吃苦耐劳、兢兢业业、毫无怨言。当我看到 GWAS（genome-wide association studies ）全基因组关联研究显示，UNC5C T835M 变异会在人群中引起晚发型阿尔茨海默病，我立马基于 C/EBPb/AEP 信号通路是神经退行性疾病的核心原因和主要矛盾的哲学思想，联想到它应该是 AEP 的酶切底物，可能即在阿尔茨海默病又在帕金森病病理机制中起重要作用。”“当我把这一想法告诉陈博士，并希望她能验证这一假设。她便从这两种疾病的相似性、以及不同之处，着手设计并开展具体实验，不辞辛劳做了大量实验，以便在各种疾病模型中分别验证这一假设。最终这两篇姊妹文章，都得以在高水平杂志发表。”叶克强继续说道。前前后后，陈贵勤累计构建了数十种质粒载体，涉及到各种反应条件的探索与确立。对于一位临床医生来说，这些分子生物学技术层面的问题，都是需要逐一移除的屏障。开始她哭过鼻子，不过每次都是知难而进、越挫越勇。而该团队的大量研究表明，C/EBPb/AEP 信号通路是这类年龄依赖性疾病的核心原因和主要矛盾。牢牢地把握这一主要矛盾，即可揭示各种风险因子通过激活这一通路导致发病的过程。从而让人类得以理解不同外因、是如何通过影响内因，来实现量变到质变的转化，进而引起疾病的发生 & 发展。图
叶克强（来源：叶克强）叶克强说：“这一理论是我实验室基于十多年的研究成果总结提出的，它是挑战神经退行性疾病领域传统假设的全新理论。没有理论指导的实践是盲目的实践！”最后，他表示：“我们正在把这一哲学思想扩展到各种年龄依赖性的疾病慢性疾病，比如糖尿病、粥样动脉硬化、癌症和衰老等。如果这一假设正确，那么就可外推到衰老引起的年龄依赖型慢性疾病。目前，我在深圳理工大学的新实验室，正在全面展开验证这一假设。”-End-参考：1、Chen, G., Ahn, E. H., Kang, S. S., Xia, Y., Liu, X., Zhang, Z., & Ye, K. (2022). UNC5C Receptor Proteolytic Cleavage by Active AEP Promotes Dopaminergic Neuronal Degeneration in Parkinson's Disease. ADV SCI, 2103396.2、Wu et al.， 2021, Mol. Psych. 26:568-5853、Ahn et al.， 2021, Prog. Neurobiol.4、Tang et al，2008, Nat Cell Biol.5、Chen et al.，2021, Sci.Adv.