蛋白质是构成人体细胞原浆和体液的主要成分，在人体化学组成中约占体重的1/5。蛋白质的生理功能在于新生和修补机体组织，在人体起重要作用的免疫抗体、激素、消化酶、血浆蛋白等都是蛋白质，同时也是能量的重要来源。小儿不仅需要蛋白质补充消耗，尚需用于生长，特别是神经系统的发育尤靠蛋白质的供应，故婴幼儿期对蛋白质的需求量较高。若蛋白质摄人量不足，就会造成蛋白质营养不良综合征，表现为生长发育停滞、贫血、低血浆蛋白症、免疫功能下降、组织修复迟缓、神经反射迟钝或消失，严重时可发生智力落后，受高级神经活动控制的体液调节和激素传递发生障碍。长期蛋白质缺乏还可引起肝脂肪沉着和硬化。但若蛋白质供给过多，可有食欲减退、大便秘结，特别在水分供应不足的情况下，可引起脱水征，发生“蛋白质热”。在新生儿蛋白质过多时，可加重肾脏负担，并可造成神经性毒害。蛋白质食物经消化分解成氨基酸后，才能被机体吸收利用，机体再利用这些氨基酸合成蛋白质，所以蛋白质的需要实质上是氨基酸的需要。蛋白质由20多种氨基酸所组成。有的氨基酸能在体内合成，有的氨基酸则不能合成，必须从食物中获得，这些称为必需氨基酸，即为赖氨酸、色氨酸、蛋氨酸（甲硫氨基酸）、苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苏氨酸（羟丁氨酸）、缬氨酸共8种。小儿在生长发育时期较成人多需一种氨基酸，即组氨酸。小儿对必需氨基酸需要量为成人的10～20倍。早产儿及新生儿由于体内酶不足还需要胱氨酸、酪氨酸及精氨酸共需12种。一般情况下酪氨酸由苯丙氨酸转化而来，若在食物中能够供应酿氨酸即可减少对苯丙氨酸的需要。蛋白质的营养价值及对氨基酸制剂的评价要看氨基酸的种类和相互比例，是否能被机体最大限度地吸收利用，并是否符合人体的需要为标准。一、小儿用氨基酸【作用与用途】早产儿、新生儿及婴幼儿其酶功能尚未发育完全，需要利用氨基酸为氮源合成体内的蛋白质。常采用近似人乳和鸡蛋中的氨基酸比例。为了防止氨基酸在体内被作为热源消耗掉，在使用时与糖类并用。由于葡萄糖与氨基酸在灭菌条件下有配伍禁忌，故在有的品种中加入山梨醇或木糖醇，或在临用前用葡萄糖注射液稀释。用于慢性和消耗性疾病的营养不良状态，或由于疾病不能进食又需要高能量和氨基酸的患者，以获得全面的营养要素，促进机体康复及伤口愈合。如急性胰腺炎、肠梗阻、烧伤、创伤及手术后的患者。亦用于癌症晚期，以改善营养、增强免疫力，并能提高对放疗、化疗的耐受力。【用法与用量】静脉滴注。3岁以下婴幼儿及早产儿：1.5～2.5g/（kg·d）。6％小儿氨基酸注射液相当25～33ml/（kg·d）。【不良反应】注射部位可发生血栓性静脉炎、代谢性酸中毒、高氧血症。输注速度过快可引起肾氨基酸丢失，同时伴有不能耐受的反应。【注意事项】有氨基酸代谢紊乱、休克、肾功能不全、肝细胞损害、水肿、代谢性酸中毒或败血症的患者应禁用。在用药期间应注意监测尿素氮、酸碱平衡、肝功能等，并应注意补充葡萄糖、脂肪和电解质。小儿复方氨基酸注射液（安命补乐）本品含婴儿体内合成蛋白质所需的20种氨基酸。其内除含有8种必需氨基酸外，还提供了婴幼儿未能合成或自身仅能部分合成的全部氨基酸，以求完整而有效地利用及合成蛋白质。使用后能迅速改善氮平衡，同时可快速增加体重。本剂同时也提供了适量的电解质。用于小儿不能进食或摄人营养不足需要输液及静脉营养时，如早产儿、胃肠道疾病或畸形、小儿外科手术治疗期间、小儿烧伤及外伤等。应注意对氨基酸代谢紊乱、晚期肝功能衰竭、心衰失代偿期、水电平衡紊乱未纠正者禁用。静脉滴注5％注射液，20ml/（kg·d），1～2次/d。小儿氛基酸注射液【作用与用途】本品符合小儿生理特点，除选用人体必需8种氨基酸及10种非必需氨基酸外，还增加了牛磺酸。对小儿基础氨基酸组氨酸、酪氨酸有较高的含量，对小儿代谢困难，易引起氨基酸不平衡的苯丙氨酸、蛋氨酸和甘氨酸等调整到较低水平，并通过其他前体给予补充。本品含有酸性氨基酸谷氨酸和天门冬氨酸，使pH处于较低水平，有利于钙磷的吸收利用。静脉输注后，能有效地促使小儿血浆氨基酸组成达到健康生长小儿食乳后的水平，可有效地将小儿因创伤、手术或消化道疾病等造成的负氮代谢扭转为正氮，提高血浆白蛋白的浓度，并使小儿体重增加，促进伤口愈合，有利于生理功能恢复及婴幼儿的生长发育。临床用于先天性或后天性消化道疾病不能进食或进行手术治疗者，婴儿慢性非特异性腹泻及吸收不良综合征。静脉营养疗法可纠正营养不良，亦可使胃肠道功能逐渐恢复，也可用于出生后不会吮奶的未成熟儿，还可用于大面积烧伤，恶性肿瘤由于放疗或化疗引起的厌食等，本品可用作辅助治疗。【用法与用量】静滴或中心静脉插管恒速输注。小儿用量0.5～2g/（kg·d），每日1次。输注时每克氮应同时供给627.6～836.8kJ非蛋白质热量，另需加维生素、微量元素等。【不良反应】输注速度过快时，可引起恶心、呕吐、心悸、发热等。【注意事项】有氨基酸代谢障碍者禁用；肝肾功能障碍者慎用；应用本品时，需按时监测代谢、电解质及酸碱平衡，防止发生并发症。药液开瓶后一次用完，切勿存放，如发生混浊或沉淀时，不可使用。遇冷析出结晶时，可置于50～60℃水浴中使其溶解，并冷却至37℃澄明后再用。【组成】本品每100ml中含L-异亮氨酸0.49g、L-赖氨酸0.49g、L-苯丙氨酸0.29g、L-色氨酸0.12g、L-半胱氨酸（HC1·H2O） 0.02g、L-酪氨酸0.14g、L-精氨酸0.73g、L-丝氨酸0.23g、L-天门冬氨酸0.19g、牛磺酸0.015g、L-亮氨酸0.84g、L-蛋氨酸0.2g、L-苏氨酸0.25g、L-缬氨酸0.47g、L-组氨酸0.29g、L-丙氨酸0.32g、L-脯氨酸0.41g、L-谷氨酸0.3g、甘氨酸0.22g。总氨基酸量6g，总氮量0.93g，Na+约5mmol，CH3COO-约56mmol，Cl- ＜3mmol，pH5.5～7.0，渗透压约525mOsm/L。二、肝病用氨基酸常用品种有14氨基酸注射液-800、支链氨基酸注射液等。常用氨基酸注射液组成，见表36-1。【作用与用途】肝昏迷患者普遍存在氨基酸代谢紊乱和营养补给问题。普通氨基酸注射液不仅不能纠正氨基酸谱的紊乱，相反会诱发和加重肝昏迷症状。在肝昏迷患者血清氨基酸谱中支链氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸）减少，而芳香氨基酸（苯丙氨酸、酪氨酸）、蛋氨酸、谷氨酸等增加。当血清中支链氨基酸（BCAA）与芳香氨基酸（AAA）摩尔浓度比率[正常比值为BCAA∶AAA=（3～4）∶1]增加时，肝昏迷症状改善。所以在此类注射液中支链氨基酸的含量高；又因肝病患者不能把必需氨基酸转化成非必需氨基酸，因此在本类注射液中，非必需氨基酸的含量也较高。临床用于肝昏迷和肝功能不全的蛋白质营养缺乏症，可使血清中氨基酸谱正常化，改变症状。【用法与用量】成人用量：静脉滴注，250～500ml/d，速度不超过40滴/min，与葡萄糖注射液合用；小儿剂量：5～10ml/（kg·d），用法同成人。【不良反应】及【注意事项】滴速过快可引起恶心、呕吐。有氨基酸代谢失调、浮肿、肾功能不全、严重心功能不全者禁用。用药期间应注意水电解质平衡的监测。三、肾用氨基酸慢性肾功能衰竭时，体内大多数必需氨基酸（EAA）血浆浓度下降，而大多数非必需氨基酸（NEAA）血浆浓度正常或升高。给予必需氨基酸可使血中必需氨基酸的浓度恢复正常。如同时再给足够的能量（葡萄糖、脂肪乳），可使同化作用增强，蛋白质也无须作为能量被利用，不产生或极少产生蛋白质的终末分解产物——氮素，故有利于减轻尿毒症。用于急性和慢性肾功能不全患者肠道外的营养支持，也用于大手术、创伤或由于脓毒血症引起的严重肾功能衰竭，亦用于急性肾功能衰竭的营养补充。成人剂量：250～500ml/d，进行透析的急慢性肾功能衰竭患者1000ml/d，极量为1500ml/d；小儿剂量：5～10ml/（kg·d），滴速为10～20滴/min。不良反应为输液速度过快时，可引起恶心、呕吐和寒战。用此类氨基酸的患者应给予低蛋白、高热量饮食。有氨基酸代谢紊乱、严重肾功能损害、心功能不全、水肿、低血钾、低血钠患者禁用。肾安干糖浆本品为根据肾功能衰竭患者体内氨基酸水平的特点，用含有适当比例的8种必需氨基酸加组氨酸配制而成。氨基酸的总含量为23.86g/100g，总氮量2.26g/100g。【作用与用途】蛋白质和氨基酸代谢紊乱，是慢性肾功能衰竭患者出现临床症状的主要原因之一，表现为血浆和组织内必需氨基酸和组氨酸水平下降，而非必需氨基酸水平上升。低蛋白饮食可以减轻症状，延缓肾功能衰竭病程的进展，有重要的防治意义，但低蛋白的摄入会加重体内必需氨基酸的不足和营养不良。因此，在实行低蛋白摄入的同时，补充含有适当比例的必需氨基酸和组氨酸，将有助于减轻尿毒症的症状，减轻氮质血症，改善营养状况，降低血磷和增强机体抵抗力等作用。主要用于非晚期肾功能衰竭患者，以及透析患者营养不良者。【用法与用量】血清肌酐在4～10mg/dl，BUN在40～90mg/dl者，在限制蛋白摄入每日为2g/kg和补足热量的基础上加用本品。每次1袋（14.5g），4次/d，小儿酌减。若肌酐、BUN超出了以上水平，可根据病情，严格限制蛋白摄入，在补足热量的基础上，辅以本品，用法同上。【不良反应】可有轻度消化道不适，不需处理，重者可作对症处理，但不影响治疗。【注意事项】慢性肾功能衰竭合并消化道出血、心力衰竭、尿毒症脑病、恶性高血压等患者不宜使用或作为主要治疗措施。应用本品时应注意监测血红蛋白、血清白蛋白、肾功能、电解质、二氧化碳结合力、血钙、磷等。应用本品均应在限制蛋白质摄入的基础上补足热量，必要时可加注葡萄糖，否则必需氨基酸转变为热量，不能达到合成蛋白质的目的。复方α-酮酸 Compound α Ketoacids（开同、Ketosteril）【作用与用途】本品为复方制剂，含4种酮氨基酸钙，1种羟基氨基酸钙和5种氨基酸。可提供必需氨基酸并尽量减少氨基氮的摄入。酮或羟氨基酸本身不含有氨基，其利用非必需氨基酸的氮转化为氨基酸，因此可减少尿素合成，尿毒症毒性产物的蓄积也减少。酮或羟氨基酸不引起残存肾单位的超滤，并可改善肾性高磷酸血症和继发性甲状旁腺功能亢进，改善肾性骨营养不良，本品配合低蛋白饮食，可减少氮的摄入，同时可避免因蛋白摄入量不足引起的不良后果。用于配合低蛋白饮食，治疗和预防因慢性肾脏病引起的蛋白质代谢紊乱和延缓慢性肾脏病进展。【用法与用量】成人剂量：口服，4～8片/次，3次/d，用餐期间整片吞服；小儿剂量：＜6岁1片/次，6～7岁1～2片/次，8～12岁2～3片/次，12岁以上4～8片/次，3次/d。【不良反应】可能发生高钙血症，如出现高钙血症，应减少维生素D的摄入量。如高钙血症持续发生，应将本品减量并减少其他含钙食物的摄入。【注意事项】本品宜在用餐期间服用，使其充分吸收并转化为相应的氨基酸。应定期监测血钙水平，并保证摄入足够的热量。【禁忌证】高钙血症和氨基酸代谢紊乱、遗传性苯丙酮尿症患者禁用，因本品含有苯丙氨酸。【药物相互作用】与其他含钙药物同时使用时，可使血钙水平升高，在尿毒症患者服用本品治疗时，如同时使用氢氧化铝药物，需减少氢氧化铝的服用量。注意血磷水平的下降。为了不影响药物的吸收，与钙结合形成难溶性复合物的药物不应与本品同时服用，这些药物与本品服用的间隔时间至少2h。血钙升高可增强心苷类药物的敏感性，因此也有增加发生心律失常的风险。【制剂规格】本品组分每片含消旋酮异亮氨酸钙67mg、酮亮氨酸钙101mg、酮苯丙氨酸钙68mg、酮缬氨酸钙86mg、消旋羟蛋氨酸钙59mg、L-赖氨酸醋酸盐105mg、L-苏氨酸53mg、L-色氨酸23mg、L-组氨酸38mg、L-酪氨酸30mg，总量630mg，总氮量为36mg，总钙含量为1.25mmol约等于50mg。常用氨基酸注射液组成见表36-1。表36-1 常用氨基酸注射液组成
单位：mg/100ml成分14氨基酸注射液-800支链氨基酸-3H注射液复方氨基酸9R注射液NephrosterilSolution（德国）AminovenosN-Pad Sol-ution（德国）凡命Vamin主要用途肝病肝病肾病肾病小儿用成人、小儿氨基酸浓度（％）34.265.53767氨基酸种类1439151617必需/非必需1∶0.91∶01∶0.091∶0.671∶1.061∶1.23pH6.15±0.295.5±7.55.2渗透压（mOsm/L）382430635520700必需氨基酸L-盐酸赖氨酸7606401001（乙酯）599（醋酸盐）390（碱）L-苏氨酸450400480300300L-蛋氨酸100880280258190L-色氨酸76200100110100L-亮氨酸110016508801030645530L-异亮氨酸9001350560510384390L-苯丙氨酸100880380274550L-缬氨酸8401260650620425430半必需氨基酸L-盐酸精氨酸726490（碱）384（碱）330（碱）L-盐酸组氨酸324440430（碱）248（碱）240（碱）非必需氨基酸甘氨酸900320248210L-丙氨酸750630430300L-脯氨酸800430971810L-丝氨酸500450542750L-酪氨酸32950L-半胱氨酸3733L-天门冬氨酸410L-谷氨酸900其他L-苹果酸15075冰醋酸138四、其他氨基酸牛磺酸 Taurin本品是从牛黄中提取的有效成分，化学名为2-氨基己磺酸。【作用与用途】牛磺酸是一种含硫氨基酸，存在于动物体内，具有多种药理活性。（1）强肝利胆作用
牛磺酸和胆酸结合可增加胆汁通透性，并与胆汁回流有关，可解除胆汁阻塞，呈利胆作用。牛磺酸还能降低肝胆固醇含量，减少胆固醇结石的形成。也可降低丙氨酸氨基转移酶，对肝起保护作用。（2）解热与抗炎
本品可通过对中枢5-羟色胺系统或儿茶酚胺系统的介质作用降低体温。本品尚有抗葡萄球菌的作用，并有提高免疫功能的作用。（3）降压作用
本品有降低血压、减慢心率和调节血管张力的作用。（4）强心和抗心律失常作用
牛磺酸可调节心肌细胞内钙的结合，并可逆转Ca2+对心肌的不良影响。（5）降血糖作用
本品可直接作用于肝和肌细胞膜上的胰岛素受体，可出现胰岛素样降血糖作用，作用虽然微弱但维持时间较为持久。（6）其他作用
牛磺酸有松弛骨骼肌和拮抗肌强直的作用，可用于抗疲劳及肌肉痉挛。牛磺酸能降低前列腺素引起的眼压升高，若缺乏含有牛磺酸的饮食可使视网膜发生病理性改变，最后导致失明，如及时补充对维持眼的正常功能可起到重要作用。牛磺酸尚有营养作用，缺乏时可造成小儿发育不良、视力损害和增加癫痫的易感性。本品用于急慢性肝炎、脂肪肝、胆囊炎，也可用于支气管炎、扁桃体炎、眼球炎等感染性疾病。也可用于感冒、关节炎和肌强直的辅助治疗。【用法与用量】成人剂量：口服，0.5g/次，3次/d。小儿剂量：口服，0.25～0.5g/次，2次/d。谷氨酸 Glutamic Acid（麸氨酸、氨基戊二酸、Glutacid、Glusate）【作用与用途】本品能与血氨结合，生成无毒性的谷氨酰胺由尿中排出，同时还参与了消除血氨合成尿素的过程，可用于防治肝昏迷；本品参与脑内蛋白质及糖代谢，促进氧化过程，改善中枢神经系统的功能，可用于治疗癫痫小发作、精神运动性发作' 神经衰弱及精神分裂症等；本品在体内能转化为丙酮酸或葡萄糖，可因升高血糖，减少糖原异生，从而减少了脂肪分解，酮体亦相应减少，可用于酮尿症和酮血症；本品还可以补充胃酸不足，一次量0.4，其酸化力相当于稀盐酸0.6m1。其钾、钠盐为碱性，故可用于酸血症，其钙盐尚有钙离子作用，还可用于脑外伤、脑功能减退等的治疗。【用法与用量】谷氨酸用于肝昏迷的预防：成人剂量，口服，2.5～5g/次，4次/d；小儿剂量，口服，50～100mg/（kg·次）。防治癫痫：成人剂量，口服，2～3g/次，3～4次/d；小儿剂量，口服，50～60mg/（kg·次）。谷氨酸钠治疗肝昏迷：成人剂量，静滴，11.5～17.25g/次，以5％或10％葡萄糖液1000ml稀释后缓慢滴注，一日量不超过23g；小儿剂量，静滴，250～350mg/（kg·次），用法同成人，极量为450mg/（kg·d）。谷氨酸钾用于低血钾肝昏迷患者，用法及用量皆同谷氨酸钠。谷氨酸钙用于肝昏迷缺钙者：成人每次1g，小儿20mg/（kg·次），加于谷氨酸钠中静滴。【不良反应】及【注意事项】大量应用本品可发生恶心、呕吐、腹泻。静滴速度过快可引起流涎、皮肤潮红和呕吐。钠盐用量过大可致低血钾，通常钠盐与钾盐以3∶1或2∶1混合应用。钠、钾盐过量可致碱血症，故有碱血症或肾功能不全者慎用或禁用。钙盐静注过快可引起恶心、胃不适及灼热感。精氛酸
Arginine（蛋白氨基酸、阿及宁、Argivene）为体内重要氨基酸，参与鸟氨酸循环，促进体内尿素生成而降低血氨。用于各类肝昏迷忌用谷氨酸钠者和病毒性肝炎ALT异常者。还可用于治疗碱中毒。成人剂量：口服，0.75～1.5g/次，3次/d；静滴，15～20g/d，用5％葡萄糖注射液稀释，于4h内滴完。稀释浓度15～20mg/ml。小儿剂量：口服，15～30mg/（kg·次）；静滴，300～400mg/（kg·d），用法同成人。对肾功能减退、无尿患者或大剂量使用时，应注意高氯性酸中毒的发生。滴注速度过快可引起流涎、面部潮红及呕吐。肾功能不全或无尿者慎用或禁用。暴发型肝功能衰竭者体内缺乏精氨酸酶，不宜使用。肝功能不良时，鸟氨酸循环中所需的酶活性降低，本品降血氨作用变得不明显。制剂：盐酸精氨酸注射剂：5g（20ml）。L-胱氨酸
L-Cystine（双硫代氨基丙酸、Cyslinic Acid）本品能促进细胞氧化还原功能，使肝功能旺盛，并能中和毒素，促进白细胞增生，阻止病原菌繁殖。主要用于继发性脱发症、慢性肝炎及各种原因引起的白细胞减少症。成人口服50mg/次，3次/d；肌注25mg/次，1次/d，小儿药量酌减。L-赖氨酸
L-Lysine（2，6-二氨基己酸、2，6-Diaminohexanoic Acid）为体内必需氨基酸之一。能促进小儿生长发育，增加胃酸分泌，增进食欲。用于本品缺乏而引起的营养不良、发育不全、食欲减退等症。亦用于纠正碱中毒。2～4岁小儿口服，0.2g/次，4岁以上0.2～0.4g/次，3次/d。DL-蛋氛酸
DL-Methionine（DL-甲硫氨酸、甲硫丁氨酸、Hepionin、Meonine）本品为人体必需氨基酸之一，在肝内供给甲基，促进胆碱的合成，胆碱可与积存于肝内的脂肪作用，使脂肪变为易于吸收的卵磷脂，故有趋脂作用。本品脱甲基则成为半胱氨酸而有解毒作用。用于急慢性肝炎、肝硬化、脂肪肝及乙醇、巴比妥类、磺胺药物中毒时的辅助治疗。本品不宜空腹口服。肝昏迷时禁用。成人剂量：口服，1～36/次，3次/d；肌注：40～100mg/次，1～2次/d。小儿剂量按年龄酌减。人血白蛋白
Human Serum Albumin本品系由经乙型肝炎疫苗免疫的健康人血浆或血清，用适宜方法提取，经60℃，10h灭活肝炎病毒后制得。其作用为补充白蛋白，扩充血容量，维持渗透压。用于失血性休克、严重烧伤、低蛋白血症、恶液质、脑水肿、颅内压增高、肾病综合征及胆汁淤积性肝硬化。偶可发生过敏反应，为了防止大剂量注射时机体循环负担过重以及脱水，经常用5％葡萄糖溶液或生理盐水稀释后静滴，但肾病患者不宜用生理盐水稀释，通常以5倍稀释，滴速＜2ml/min。严重贫血、心力衰竭者不宜大量使用。输注时有不良反应发生时应立即停药。药品溶解后如有混浊或沉淀时不应使用。成人剂量：静滴，20～40ml/次，1次/d。小儿剂量：静滴，20ml/次。人胎盘血白蛋白
Human Placental Serum Albumin同人血白蛋白。水解蛋白 Protein Hydrolysate（Amigen、Aminogen）本品系由酪蛋白、动物血浆或卵蛋白经酸或酶水解而制成的多种氨基酸和一些短肽。用于各种因蛋白质消耗或吸收障碍引起的低蛋白血症和病后衰弱，或消化道利用蛋白质障碍等疾病。婴儿对牛奶过敏又需补给高蛋白质饮食时可服用本品，在不能口服的情况下可作静脉滴注。可为机体提供必需氨基酸，促进组织修复以及由于肝、肾疾病、烧伤、营养紊乱等各种原因所造成的蛋白质缺乏症。滴注速度不宜过快，如有恶心、呕吐、食欲减退、灼热感、腹绞痛、抽搐、发热或注射部位肿胀时应立即停药。滴速：小儿，20～30滴/min；成人，30～40滴/min。成人剂量：静滴，500ml/次，每日1次；口服，25～50g/次，3次/d。小儿剂量：静滴，10～15ml/（kg·次），1次/d；口服，0.5～1.5g/（kg·次），3次/d。小儿增食乐本品系从猪、牛、羊脏器经提取、分离、精制而成，含有小儿发育所必需的多种氨基酸、多肽类和多种微量元素。主要治疗小儿厌食症，增强免疫功能，增加血红蛋白，提高胃液的消化能力，并有助于小儿的智力发育。内含有谷氨酸、赖氨酸、胱氨酸、半胱氨酸等17种氨基酸。微量元素有铜、铁、锰、锌、镁、钴、砸等。口服，＜1岁 0.06～0.12g/次，1～3岁 0.12～0.24g/次，3～5岁 0.24～0.36g/次，5～8岁0.36～0.48g/次，8～15岁 0.48～0.72g/次，2次/d。疗程不少于4～6周。

经过几十年发展，核酸（RNA）药物终于迎来了“高光时刻”——2023年诺贝尔生理学或医学奖再次肯定了核酸作为药物的可行性；2024年，投资市场普遍遇冷，核酸药物却逆势而上，开出多个以“亿元”“亿美元”为单位的大单……“新冠mRNA疫苗的异军突起，让籍籍无名的核酸药物为人熟知。”药物化学家、中国科学院院士张礼和表示，核酸药物2016年以来得到快速发展，正在开启创新药物新时代。一家投资机构曾这样描述核酸药物的优势：“它打破传统药物三大困境——难以成药、不可成药、效力不足”。无论是学界、产业界还是投资界，都对核酸药物很是看好。核酸药物是什么，为何能开启一个“新时代”？当前已有十几种核酸药物在国际上获批使用，我国的研发进展如何？它离公众还有多远？带着这些问题，科技日报记者近日采访了多位业内人士。?图为瑞博生物实验人员正在开展核酸药物研究。?我国自主研发的高载量合成仪擎核TsiKer Syn HL-12。受访者供图由“小众”变“大众”核酸药物刷新用药认知在核酸药物领域，一项专利卖出十亿美元的故事并不鲜见。去年7月，国际医药巨头诺华宣布收购一家生物技术公司，旨在利用公司独特的专利技术开发针对神经系统疾病的核酸药物。诺华支付5亿美元预付款，并会在公司取得里程碑成果后再支付5亿美元。什么是核酸药物？医药巨头为何不惜重金买断它？核酸药物的基本单元是核苷酸，把核苷酸像串珠子一样串起来构成了核酸，将其做成药物就是核酸药物。很多人因为新冠mRNA疫苗认识核酸药物，这种新型疫苗巧妙利用部分病毒基因序列使接种者产生抗体，阻断了新冠大流行。在业内，核酸药物的发展要远远早于为人熟知的疫苗。北京大学分子医学研究所教授、瑞博生物科技董事长梁子才告诉记者，疫苗中的核酸分子链长，可以理解为“大核酸药物”。大核酸药物的研制于2010年兴起。当前习惯于将十几到几十个核苷酸长度的核酸药物称为“小核酸药物”。小核酸药物分子链短，其研制始于1987年，当前已迈入成熟阶段。小核酸药物的研发和上市在新冠疫情前已经呈现井喷式增长。“随着科技的发展，核酸药物展现了更多可能。”张礼和表示，过去核酸药物被认为是基因治疗的一种，只能治疗罕见病、遗传病等，使用范围受限。但现在，它还能治疗代谢疾病、神经系统疾病等，治疗范围正快速扩大。从“小众”药华丽转身为“大众”药，意味着核酸药物的市场潜力巨大，这也是资本青睐它的原因之一。2019年，诺华以近百亿美元的价格将一款在三期临床试验中表现良好的药物连同它的开发企业一同买下。资本与原创技术的结合成就了首个覆盖慢性病的小核酸药物。2021年，这款拥有原创靶点的英克司兰钠注射液（商品名为“乐可为”）获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。在临床使用中，动脉粥样硬化相关的心血管疾病患者只需半年注射一次“乐可为”，就可以有效降低低密度脂蛋白胆固醇，避免高血脂的发生。去年8月，这款药物获批在我国上市。相较于传统药物每日一次或几次的用药频率，核酸药物刷新了用药模式。一年只需打两针，就可以降低血脂水平，让慢性病患者与健康人几乎无异。“现在，科研人员正在研制治疗高血压的核酸药物，治疗老年痴呆的药物研究也进展顺利。如果核酸药物的应用范围能够快速拓展，核酸药物将给人们用药带来革命性变化。”张礼和表示，相较于以蛋白为靶点的传统药物，核酸药物直接作用于核酸靶点，药效更持久、有效性更强、靶点也更丰富。迈过“快递”门槛应用领域将不断扩大核酸药物优势明显，为什么仍处于大力研发阶段，仅有十几种药物用于临床？北京大学药学院化学生物学系教授张力勤告诉记者，核酸药物“珠子”的多少决定着用什么方法生产。如果只有几十个“珠子”，那么可以用化学合成法将其一个个拼接起来。如果有几百个“珠子”，就需要在“细菌工厂”里用菌株扩增复制模板，通过生物酶法合成。化学合成串“珠子”受限于合成产率，即便每串一个“珠子”产率达到99%，串起100个“珠子”的产率则会降至36.6%。因此，序列太长的核酸药物需要生物合成而非化学合成。除了长短的差别，张力勤说，核酸药物还根据作用机理进行分类。以2006年获得诺贝尔奖的RNA干扰机制为例，一小段干扰RNA如果能锁定目标“信使”RNA，“干扰”生命活动的“信使”，就能利用细胞内天然存在的机制“截停”造成疾病的错误蛋白的产生，比传统药物直接作用于错误蛋白，更能“治本”。2006年后，RNA干扰核酸药物研发热潮兴起，但仍面临重重困难。“在天然状态下，RNA进入体内血液循环系统会很快被酶降解，因此无法直接通过口服或注射方式使用。”张力勤告诉记者，将RNA保护好并精准递送到体内位点是开发核酸药物的难点之一。递送系统一直是各大国际药企研发的热点。“递送系统是核酸药物能够成药的关键。”张力勤解释，一个好的递送技术能带动多个药物诞生。例如，当前居于主流地位的N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）技术利用肝脏对糖的招募特性，通过在RNA上装饰糖基团，将药物精准投送到肝脏，设计巧妙、便捷高效。而在新冠大流行遏制过程中大放异彩的mRNA疫苗，使用脂质材料包裹mRNA形成纳米颗粒，促进大分子mRNA进入细胞发挥功能。“目前，更加前沿的RNA药物被持续开发出来，比如环状RNA目前还没有成药，但也是很热的前沿研究领域。”张力勤表示，一旦精准向体内“快递”的限制性条件被攻破，核酸药物将有更多应用和可能。经历大起大落中国逐步实现同水平竞逐2017年，第一个RNA干扰核酸药物在临床试验中发生了严重的毒性事故，从而使人们对核酸药物的质疑达到顶峰。不曾想，不到一年，第一个RNA干扰核酸药物就凭借优秀的临床数据获得FDA认可，于2018年获批上市，用于治疗由甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）引起的罕见遗传疾病。和很多前沿技术的产业化一样，核酸药物的落地经历过资本离场的“至暗时刻”，整个发展过程犹如“过山车”般大起大落。其间，有的参与者“割肉”离场，有的默默坚持，有的另辟蹊径……资料显示，2010年到2016年，罗氏、默沙东等大药企纷纷削减了对核酸药物的支持。2007年，即核酸药物研发热潮兴起的第二年，瑞博生物落户昆山小核酸及生物医药产业园（以下简称昆山园）。彼时，昆山选定核酸药物作为其发展医药产业的细分领域进行布局谋划。“进入全球尚未完全成熟的领域探索，不如‘跟踪’成熟领域进行仿制来得快。伴随着药物研发过程的起起伏伏，布局核酸药物的企业也遭受了很多质疑，顶住了很多压力。”运营管理昆山园的昆山创源科技园管理有限公司负责人张亮感慨说，“至暗时刻”仍有人坚持不懈寻求突破，才会有核酸药物发展的“峰回路转”。2024年开年，长久坚持迎来了丰厚回报。1月3日，国际药企勃林格殷格翰宣布与瑞博生物共同开发小核酸创新疗法，主要治疗非酒精性或代谢功能障碍相关脂肪性肝炎。瑞博生物除了将收到一笔预付款外，有权获得里程碑付款及上市产品的阶梯式销售提成，总金额或将超过20亿美元。“20亿美元的合作金额证明了企业的技术实力。”张亮介绍，在核酸药物领域，中国的起步并不算晚。作为最早谋划核酸药物产业的园区，昆山园通过设立产业研究所，配套各种孵化平台和机制，举办多届小核酸学术应用研讨会，营造产业化生态，促进上下游衔接。瑞博生物、圣诺医药、中美瑞康等迅速发展起来的小核酸创新技术公司，纷纷搭建技术平台，在瓶颈技术突破、靶点锁定等方面形成新方案，助力核酸药物走向临床。“特别是早期，瑞博生物获得了重大新药创制国家科技重大专项及地方各种机制的多轮支持，之后又获得了创投基金的多轮支持。”梁子才表示，各类支持共同培育了我国小核酸制药的科研实力，推动产业始终紧跟世界水平。“梁子才2007年来昆山时的目标，就是让中国医药产业及早进入核酸分赛道，不能再像传统化学药物、抗体药物那样落后一个时代。”张亮说，目前看来这个目标正在变成现实。如今，中国大制药企业对小核酸领域的参与度越来越高。2023年底，瑞博生物与齐鲁制药签订了技术许可协议，将瑞博生物研发的国内唯一进入临床一期的靶向PCSK9小核酸药物的相关权利以7亿元的价格转让给齐鲁制药。不止齐鲁制药，石药集团也部署了核酸药物的研发和递送平台……核酸药物“朋友圈”正在不断扩大。构建高效工具药物研发周期有望更短价格不菲的商业大单为人津津乐道。采访中，记者多次听人提及中国核酸药物企业舶望制药与诺华今年1月7日成交的潜在总价值高达41.65亿美元的大单。成立不足3年的舶望制药，每隔两三个月就能完成一批针对不同靶点的小核酸干扰药物的筛选。目前，正在推进20多个产品的研发，有些已经进入临床试验阶段。“如果构建了高效的工具、成熟的平台，核酸药物研发周期将比传统小分子药物更短。”张礼和表示，锁定靶点等基础性工作完成之后，核酸药物相对容易设计。例如，莫德纳公司生产新冠mRNA疫苗的平台，现在也用于研发黑色素瘤疫苗、狂犬病疫苗等。如果说成熟研发平台是核酸药物研发快速进展的“引擎”，那么核酸药物新靶点的发现就是竞速的“方向盘”。“相较于传统药物，核酸药物靶点有‘巧妙’的作用机理。新靶点发现和相应核酸药物开发有赖于基础医学研究的进展和新的靶点筛选技术。”张力勤说，为了更快找到靶点，需要设计出高效筛选的工具性体系，在海量的基因库中快准稳地“钓”到靶点。工具的发展对于生物技术企业竞速至关重要。无论是布局人工智能筛选，还是在化学试验中设计巧妙的工具，筛选靶点的方式正在从“手工作坊”阶段逐步向自动化晋级。同步晋级的还有核酸药物的生产品质和效率。“相比传统小分子药物，小核酸药物的生产过程中可能出现难以检测到的杂质。”小核酸合成设备生产企业、北京擎科生物副总裁杜军向记者详细讲解了核酸药物串“珠子”的过程：串“珠子”不是凭空让珠子一个一个“牵手”，需要一个载体为“珠子”的串联做依托。“合成效率和有效性是核酸药物产业化的重要环节。”杜军说，同样的原材料，试验室能够合成10克就足够做试验了，开展生产则要合成数百克甚至数公斤。因此，高效的生产线是小核酸药物产业蓬勃发展的必要条件。“小核酸药物的生产环节一直受包括合成设备仪器、原材料等方面的限制。”张亮表示，但这两年国内企业在合成、分析等仪器设备方面持续开展研发，取得新进展。以高载量合成仪为例，该设备目前主要由国外公司生产。“一台进口设备的价格达到数千万元以上，交货周期需要好几年。”杜军介绍，为了避免在生产设备上受限，北京擎科生物通过自主研发突破了合成过程的关键合成载体“孔径可控纳米多孔玻璃”的制作工艺，并摸索出整套的高效均质化生产流程。“凭借自主研发，我们的设备价格较进口降低一半，质量也更有保障。”杜军说。营建良好发展生态抓住战略发展机遇期当前，中国核酸药物的发展蓝图正在形成：关键技术取得突破，重磅品种开始出现，若干技术已达到世界先进水平，一批小核酸药处在各期临床和临床前阶段中，核酸产业即将进入爆发性发展期。业内认为，小核酸药物最可能成为中国在创新药物领域形成局部优势的突破口。“小核酸药物的研发链条秉承了创新药的发展路径，经历合成、筛选、临床前研究、临床试验、获批上市等关键环节。”张亮说，研发链条长、资金投入大是药物研发的共同特点，培育核酸药物研发的良好生态环境需要政策的支持和引导。与其他创新药物不同的是，核酸药物正值战略机遇期，在技术储备上抢抓战略制高点正当其时。梁子才解释，以递送系统为例，肝脏递送系统已经成熟，肝外递送系统成为整个行业竞速研发的领域，谁能最先突破肿瘤、心血管、中枢神经等系统的递送瓶颈问题，并得到产业验证，谁就能“攻下一城”。“核酸药物串‘珠子’的载体是一种特殊材料，对药物合成的长度、效率起关键作用。”杜军说，新型介质材料的研发需要化学、机械、电子、自动化控制等多学科的协同创新。从全球创新产业发展规律看，资本市场融资是支持技术创新蓬勃生长的“源头活水”。梁子才说：“支持创新是资本市场的重要使命。‘从0到1’的过程，既是技术突破的关键阶段，也是产业发展最需要支持的阶段，更是投资者最可能得到高额回报的阶段。因此，在创新企业最需要支持的阶段为其提供资本支持，才能实现产业发展、企业发展和投资者利益三者的统一。”“具有巨大的成长性的小核酸制药有望带来现代制药产业‘第三次浪潮’。”梁子才认为，用好政策指挥棒，进一步加强资本市场的创新支持功能，是我国核酸药物形成全球竞争力的关键之一。“大单”扎堆让核酸药物产业发展模式日渐清晰。“生物医药企业开展核心技术创新，进入临床一期前后通过技术转移、合作开发等方式引入大企业的资源进一步开发，实现了优势互补。”张亮表示，成熟的医药创新环境正在形成，各方在药物创制长链条中承担起擅长的部分，这一创新药物模式在国外已非常成熟。目前，我国生物医药企业与大药企合作还不多，仍需进一步加强此类研发模式的引导和支持。“面对核酸药物崛起这个不可多得的战略性发展机遇，建议像推动新能源汽车发展那样，通过加强国家战略规划顶层设计和支持引导，让各方拧成‘一股绳’，加快推进形成新动能新优势。”梁子才信心满满地说，中国创新药产业迎来了新的发展契机，小核酸制药完全可以作为中国创新药进一步走向世界的“试验田”，增进人类健康的共同福祉。
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