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瑞格列奈&-&简介
&瑞格列奈(repaglinide,RG)是由德国诺和诺德公司于1998年在率先上市的治疗Ⅱ型糖尿病的一线口服降糖药，可在患者体内模拟生理性胰岛素分泌，有效控制餐后血糖，具有吸收快、起效快、作用时间短、不增加患者、安全性高的特点。瑞格列奈具有广阔的市场前景，据文献报道其用药频度占据降糖药中的第二位，用药频率增速在常用口服降糖药中居首位。由于瑞格列奈的专利保护刚刚到期，市场长期被进口的瑞格列奈片主导，国内仅有一家药厂在我国受理瑞格列奈专利前抢先仿制。
瑞格列奈在血中很快被清除，半衰期&1小时，口服2mg瑞格列奈4～5小时内其浓度可降至服药前水平，可以预见按每日3～4次给药，不会出现中毒蓄积作用。瑞格列奈主要是通过色素P450在肝脏中代谢为非活性产物，通过胆汁分泌到粪便中。其药物动力学特点是吸收迅速，代谢迅速。而持续时间相对较短。在轻中度肾脏损伤的2型糖尿病患者，其药物动力学变化不大，严重肾功能损伤的患者(肌酐清除率&30ml/分)或慢性肝病患者，其血浆半衰水平比健康人有明显的增加和延长。&
&瑞格列奈属于甲基甲胺苯甲酸（CM2BA）衍生物，其结构与传统的磺酰脲类降糖药物完全不同。本品与胰岛β细胞膜外依赖ATP的钾离子通道上的36KDA蛋白特异性结合，使钾通道关闭，钙通道开放，钙离子内流，促进胰岛素分泌。
目前国内还没有瑞格列奈剂型研究的文献报道。瑞格列奈在水中几乎不溶，体外溶出度差，导致其生物利用度低。采用正交试验以溶出度为主要指标，筛选瑞格列奈片的最佳处方组成，同时由于瑞格列奈片的规格为0.5&mg·片-1，按照中国药典要求，以含量、含量均匀度、溶出度为指标，建立其质量标准。
瑞格列奈&-&分子式成分
分子式成分主要成份为瑞格列奈，其它成份有：微晶纤维素，无水磷酸氢钙，玉米淀粉，波拉克林钾，聚乙烯吡咯烷酮，85%甘油，硬脂酸镁，甲基葡胺，聚羟亚烃，黄色氧化铁。
瑞格列奈&-&制剂规格
片剂：1mg/片。&
瑞格列奈&-&性状
本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭。本品在氯仿中易溶，在乙醇或丙酮中略溶，在水中几乎不溶，在0.1mol/L盐酸溶液中微溶。熔点&本品的熔点（中国药典1995年版二部附录Ⅵ&C）为122～126℃。比旋度取本品，精密称定，加乙醇溶解并制成每1ml中含10mg的溶液，依中华人民共和国国家药品监督管理局&发布&江苏省药品检验所审核国家药品监督管理局药品审评委员会审订连云港豪森制药有限公司提出本标准自日起试行，试行期2年。
保护期6年，保护期内，其它单位不得仿制。法测定（中国药典1995年版二部附录Ⅵ&E），比旋度为＋7.60至＋9.20。吸收系数&取本品，精密称定，加0.1mol/L盐酸溶液溶解并制成每1ml中含20μg的溶液，照分光光度法（中国药典1995年版二部附录Ⅳ&A），在243nm的波长处测定吸收度，吸收系数（E1％1cm）为221～235。
瑞格列奈&-&鉴别
（1）取本品约50mg，置干燥试管中，加丙二酸30mg、醋酐0.5ml，置热水浴中加热数分钟，显橙黄至红棕色。
（2）取吸收系数项下的溶液，照分光光度法（中国药典1995年版二部附录Ⅳ&A）测定，在243与298nm的波长处有最大吸收。
（3）本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致。
瑞格列奈&-&药理毒理
诺和龙为新型的短效口服促胰岛素分泌降糖药。诺和龙刺激胰腺释放胰岛素使血糖水平快速地降低。此作用依赖于胰岛中有功能的β细胞。诺和龙与其它口服促胰岛素分泌降糖药的不同在于其通过与不同受体结合以关闭β细胞膜中ATP-依赖性钾通道。它使β细胞去极化，打开钙通道，使的流入增加。引过程诱导β细胞分沁。
瑞格列奈&-&药动学
诺和龙经胃肠道快速吸收，导致血浆药物浓度迅速升高。服药后1小时内血浆药物达峰值。然后血浆浓度迅速下降，4-6小时内被清除。血浆半衰期约为1小时。诺和龙与人浆蛋白的结合大于98%。诺和龙几乎全部被代谢，代谢物未见有任何临床意义的降血糖作用。诺和龙及其代谢产物主要自胆汁泄，很小部分(小于8%)代谢产物自尿排出。粪便中的原型药物少于1%。
瑞格列奈&-&检查
&氯化物：取本品0.50g，加丙酮至25ml使溶解，依法检查（中国药典1995年版二部附录Ⅷ&A），与标准氯化钠溶液5.0ml加丙酮25ml制成的对照液比较，不得更浓（0.01％）。
有关物质：取本品，加流动相溶解并制成每1ml中含0.10mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加流动相溶解并制成每1ml中含1μg的溶液，作为对照溶液。照高效液相色谱法（中国药典1995年版二部附录Ⅴ&D）试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以醋酸铵缓冲液（取醋酸铵3.85g，加水1000ml，使溶解，用冰醋酸调节pH值至4.0）－甲醇（20:80）为流动相；检测波长为243nm，理论板数按瑞格列奈峰计算，应不低于1000。
取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主成份色谱峰的峰高为满量程的20～30％，再准确量取上述两种溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍，供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的和，不得大于对照溶液主成分峰的峰面积。
左旋异构体：取本品约10mg，置10ml量瓶中，加乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取适量，加磷酸盐缓冲液分别制成每1ml中含0.10mg的供试品溶液和每1ml中含1μg的对照溶液；另取消旋瑞格列奈对照品适量，加溶解，并稀释制成每1ml中含0.10mg的溶液；作为混旋对照品溶液。照高效液相色谱法（中国药典1995年版二部附录Ⅴ&D）试验，采用手性色谱柱（ChromTech&AGP&100x4.0mm&5μm），以磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾2.72g，加水800ml，使溶解，用氢氧化钠试液调节pH值至7.0，加水稀释至1000ml，即得）－乙腈（乙腈的组成在5分钟内由10％线性提高至25％）为流动相进行梯度洗脱，检测波长处为240nm。取消旋对照品溶液20μl注入液相色谱仪，各组分出峰顺序应依次为瑞格列奈和左旋异构体，其分离度应符合规定，左旋异构体相对瑞格列奈的保留时间应为1.4～1.6，理论板数按瑞格列奈峰计算，应不低于300。
取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的25％；再精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍，供试品溶液的色谱图中如有左旋异构体峰，其峰面积不得大于对照溶液主成分峰的峰面积。
二氯甲烷、正已烷&精密称取本品适量，加二甲基甲酰胺制成每1ml中含20mg的溶液，依法检查（中国药典1995年版二部附录Ⅷ&P），含二氯甲烷不得过0.01％，含正已烷不得过0.02％。
干燥失重&取本品，以五氧化二磷为干燥剂，在80℃减压干燥至恒重，减失重量不得过0.5％（中国药典1995年版二部附录Ⅷ&L）。炽灼残渣&取本品0.50g，依法检查（中国药典1995年版二部附录Ⅷ&N），遗留残渣不得过0.1％。重金属&取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（中国药典1995年版二部附录Ⅷ&H第二法），含重金属不得过百万分之二十。
瑞格列奈&-&适应证
饮食控制、降低体重及运动锻炼不能有效控制高血糖的2型糖尿病(非胰岛素依赖型)患者。诺和龙可与二甲双胍合用。与各自单独使用相比，二者合用对控制血糖有协同作用。
瑞格列奈&-&不良反应
低血糖；视觉异常；胃肠道反应：如、、、和便秘；肝功酶指标升高，多数病例为轻度和暂时性；过敏反应：如皮肤搔痒、发红、荨麻疹。
瑞格列奈&-&相互作用
下列药物可增强诺和龙的降血糖作用：单胺氧化酶抑制剂(MAOI)，非选择性β受体阻滞剂，ACE抑制剂，非甾体抗炎药，水杨酸盐，奥曲肽，酒精以及促合成代谢的激素。β受体阻滞剂可能会掩盖低血糖症状。酒精可能会加重或延长由诺和龙所致的低血糖症状。下列药物可减弱诺和龙的降血糖果作用：口服避孕药，噻嗪类药物，皮质激素，达那唑，甲状腺激素和拟交感神经药。诺和龙不影响地高辛、茶碱和法华令的药代动力学特性，西米替丁也不影响诺和龙的药代动力学特性。体外研究结果显示诺和龙主要由P450(CYP3A4)诱导剂代谢。所以，CYP3A4抑制剂如酮康唑，伊曲康唑，红霉素，氟康唑，米比法地尔可能升高诺和龙血浆水平。而能诱导CYP3A4的化合物如利福平或苯胺英可能降低诺和龙血浆水平。因不了解其诱导或抑止的程度，应禁忌与上述药物与诺和龙合并使用。
瑞格列奈&-&用法用量
诺和龙应在主餐前服用(即餐前服用)。在口服诺和龙30分钟内即出现促胰岛素分泌反应。通常在餐前15分钟内服用本药，服药时间也可掌握在餐前0～30分钟内。请遵医嘱服用诺和龙。剂量因人而异以个人血糖而定。推荐起始剂量为0.5毫克，以后如需要可每周或每两周作调整。接受其它口服降血糖药治疗的病人可直接转用诺和龙治疗。其推荐起始剂量为1毫克。最大的推荐单次剂量为4mg，进餐时服用。但最大日剂量不应超过16mg。对于衰弱和营养不良的患者，应谨慎调整剂量。如果与二甲双胍合用，应减少诺和龙的剂量。尽管诺和龙主要由胆汁排泄，但肾功能不全的患者仍应慎用。
瑞格列奈&-&具有特殊性
&1、在2型糖尿病合并肾功能不全中的应用& 糖尿病肾病(DN)是糖尿病慢性微血管病变最常见的并发症之一，也是糖尿病致死的重要原因之一。由于存在肾功能的损害，不论是糖尿病或其他原因导致的肾功能异常，使得许多通过肾脏代谢和排泄的降糖药如磺脲类，双胍类等因为肾功能损害而受到限制，因而患者必须采用注射胰岛素的方法来控制血糖，这给患者带来了注射的痛苦和诸多不便。瑞格列奈主要是通过细胞色素P450在肝脏代谢为非活性产物，通过胆汁排泄到粪便中。服用2mgC14标记的瑞格列奈96小时后，90%的瑞格列奈在粪便中发现,仅8%在尿中发现。由此提示在轻中度肾功能不全的糖尿病患者中，使用瑞格列奈是有安全性的。在瑞格列奈单次用药和多次用药对合并肾功能异常的实验中,对三组病人，正常肾功能组(CLcr&80ml/min)12例，轻度异常组(80&CLcr&40ml/min)12例和重度异常组(40&CLcr&20ml/min)10例共34例病人排除显著差异性进行研究。结果显示，瑞格列奈的药理学表现在无肾功能减退或轻中度肾功能损害组中不受影响，AUC和肌酐清除率无明显相关，半衰期与肌酐无明显相关。重度组却都有某些显著改变。因此在轻中度肾功能不足的情况下，是可以放心使用瑞格列奈进行治疗的。而重度患者因为会影响肝脏代谢使肝脏代谢活动降低，同时肾功能不全会导致瑞格列奈的排泄减少，在体内蓄积增加。所以如果要进行治疗时应该从极小量开始进行治疗，并注意观察有无低血糖现象发生。&
2、在2型糖尿病合并肝功能不全中的应用& 2型糖尿病在临床上合并肝功能不全也是临床上较为常见的现象。某瑞格列奈治疗2型糖尿病合并脂肪肝患者的临床观察的资料显示，瑞格列奈对2型糖尿病合并脂肪肝患者的血糖控制同样有明显的效果，经12周的治疗后FBG，2hBG及HbAIC均较治疗前有明显的好转。同时，治疗后该组患者的TG水平也较治疗前有明显的下降。在合并慢性乙型肝炎的的临床观察中也有同样的效果。虽然瑞格列奈在提内主要通过肝胆代谢，排泄。但是由于其作用迅速，半衰期短，在体内不易蓄积，因而治疗轻度肝功能损害的2型糖尿病患者具有良好的耐受性。在2型糖尿病合并轻中度肝功能不全患者中，在应用护肝治疗的同时，应用瑞格列奈后取得较好的降糖疗效的时，资料显示其并不影响肝功能的恢复。由此可见瑞格列奈药物本身对肝脏的损伤是很小的。但是由于瑞格列奈90%是通过肝脏代谢的，肝功能不全者瑞格列奈及其代谢产物浓度较肝功能正常者高，且慢性肝病患者的要区清除下降，其半衰期的延长可能与肝酶活性降低及肝血流量下降有关。因此肝功能不全者还是应该慎用，特别是功能严重不全者。&
3、在2型糖尿病合并脑血管病中的应用& 在对32列2型糖尿病合并脑血管患者进行瑞格列奈治疗的观察中，显示治疗4周后,空腹血糖和餐后2h血糖明显下降，说明瑞格列奈单药即可发挥很良好的降糖效果，而且未观察到有严重的反应，同时反应血糖控制水平的糖化血清蛋白(GSP)治疗后也没有明显下降，治疗4周后TG水平明显降低。TC水平改变无统计学意义。说明脂代谢得到部分的改善，可能与血糖水平改善,高胰岛素血症的改善纠正了脂代谢有关。瑞格列奈不良反应小，对血压和体重指数无影响。其服用方便，患者依从性好，可以迅速,安全降低2型糖尿病合并脑血管病患者血糖水平，避免餐后高血糖,低血糖对病人脑神经的损害，对糖尿病的远期控制和减缓其脑血管的发展,提高生活质量有积极的意义，可作为2型糖尿病和并脑血管病病人的一线用药。&
4、在老年2型糖尿病患者中的应用& 年龄对健康志愿者的药物代谢动力学无显著影响，但瑞格列奈在老年2型糖尿病患者中的AUC和Cmax较老年健康志愿者略高，老年人的身体对药物的吸收分布，代谢排泄，都和健康人有很大的区别，所以老年2型糖尿病患者可能对瑞格列奈更加敏感。在瑞格列奈致低血糖反应和其他不良反应中也以老年患者居多。许多研究显示老年患者在使用瑞格列奈时应该从小剂量开始，这样不仅能够控制，而且低血糖，尤其是严重低血糖和夜间低血糖的发生率明显降低。而且，餐前服药，不进餐不服药以及其他肝肾功能轻度受损使用瑞格列奈较为安全的特点使得瑞格列奈在老年2型糖尿病患者中的使用具有特殊的优势。但是说明书上还是有强调75岁以上的患者中尚未进行过研究，因此对于75岁以上的老年患者应该慎用。使用时应该注意监测血糖，避免低血糖的发生。&&
瑞格列奈&-&临床应用要则
1、胰岛素促泌剂在2型糖尿病治疗中占有重要地位 胰岛素分泌缺陷对于2型糖尿病的发生发展起着关键作用。循证医学也已证明，以促泌剂为基础的长期强化降糖治疗可以减少大血管和微血管并发症。鉴于中国2型糖尿病患者肥胖程度远不及西方人群，其胰岛素分泌不足在驱动血糖异常升高的过程中起着不可忽视的作用，因此，胰岛素促泌剂在2007年中国糖尿病防治指南里被推荐为中国2型糖尿病患者的一线用药。
促泌剂主要通过关闭胰岛β细胞膜上ATP依赖性钾离子通道而促进胰岛素分泌，主要包括传统的磺脲类和新型的非磺脲类促泌剂。作为最早使用的口服降糖药，磺脲类药物至今在临床使用中有着其他药物不能取代的地位。
2、瑞格列奈改善早相胰岛素分泌，与磺脲类降糖效果相当，但严重低血糖明显减少& 非磺脲类促泌剂瑞格列奈（苯甲酸衍生物）和那格列奈（苯丙氨酸衍化物）对胰岛β细胞上的钾离子通道选择性更强，因而，其特异性更高。正是由于这些作用机制上的特点，非磺脲类促泌剂具有可直接改善胰岛素早相分泌缺陷，从而对降低餐后血糖有着独特优势。研究发现，瑞格列奈治疗组的I相胰岛素分泌可恢复至健康对照组水平。而且，瑞格列奈还可以恢复胰岛素脉冲式分泌，并在一定程度上改善胰岛素敏感性。鉴于瑞格列奈具有葡萄糖浓度依赖性地促进胰岛素分泌，尤其是特异性地促进早相胰岛素分泌的能力，故可以使胰岛素分泌峰值与餐后血糖升高的峰值更加协调。在血糖控制相近的前提下，瑞格列奈治疗组严重低血糖发生率比磺脲类治疗组降低60%。不仅如此，已有研究证实，瑞格列奈不增加心血管死亡风险。
Meta分析显示，瑞格列奈可使HbA1c下降1.5%－2.0%，空腹血糖和餐后血糖可分别降低1.8－3.9&mmol/L和3.7－7.2&mmol/L。&在二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的肥胖患者，瑞格列奈与二甲双胍联合应用，三个月治疗达标率联合组分别是瑞格列奈和二甲双胍单药治疗组的2.7和3倍。
3、瑞格列奈可在合并肝肾功能不全的患者中酌情使用&& 肾脏损害是2型糖尿病患者的常见并发症之一。研究证实，瑞格列奈对肾脏具有很好的安全性。它是第一个被FDA、EMEA和SFDA去除肾功能不全禁忌证的口服降糖药。甚至在较重肾功能不全（内生肌酐清除率低于30&mL/mino1.73m2）的2型糖尿病患者，使用瑞格列奈也不增加低血糖发生率。
此外，在中度至重度慢性肝病患者中的试验表明，瑞格列奈在的药效学及安全性与正常人无显著差异。因此，虽然主要在肝脏代谢，瑞格列奈的肝脏安全性较高。 4、瑞格列奈的适用人群 瑞格列奈的临床应用给2型糖尿病的治疗提供了更多的选择，特别适合应用于新诊断，早期及老年2型糖尿病患者。2型糖尿病疾病早期存在早相胰岛素分泌缺失、脉冲分泌受损等病理改变。以早相分泌缺失为主要特征的胰岛功能紊乱甚至发生在高血糖之前，并可预示高血糖的发生，也是餐后血糖升高的根本原因。&Monnier等报道，病程小于8.4年的糖尿病患者以餐后血糖升高为主，而空腹血糖接近正常；这也与中国绝大多数新诊断患者餐后血糖升高的特点一致。瑞格列奈口服吸收快，达峰迅速，能改善餐后血糖，具备更少低血糖发生之优势，它改善早相胰岛素分泌，从而抑制胰高血糖素的产生，降低游离脂肪酸含量，有利于解除高糖、高脂毒性作用。因此，尤为适合新诊断和病程较短的2型糖尿病患者。
瑞格列奈可每次给药0.5mg-4mg，随餐服用，漏餐停用的灵活给药方式，也为制定个体化给药方案提供了可能性，故本药尤为适用于用餐不规律者以及不易记住服药时间的老年患者。该药在老年人群（65岁以上）以及年轻人中的药代动力学特征，耐受性以及低血糖发生率均无差异。因此，尽管老年患者多合并肾、肝、心功能不全等，应用瑞格列奈也是安全的。&
总之，&瑞格列奈降糖能力与磺脲类相当，其低血糖发生率低，普遍适用于2型糖尿病患者，尤其适用于新诊断，早期及老年2型糖尿病患者。
瑞格列奈&-&优点
&1、先来了解瑞格列奈在低血糖方面的安全性。瑞格列奈因为独特药代动力学特点快速吸收、快速代谢、两餐间能迅速恢复到基础状态，加上小于8%经过肾脏代谢，代谢产物无活性，并且随餐服药避免漏餐误餐引起的低血糖，以上四点结合起来大大减少了服用瑞格列奈发生低血糖的风险性。另外我们再看看各种口服降糖药物的低血糖发生率比较，α-糖苷酶抑制剂、双胍类、噻唑烷二酮类增敏剂发生低血糖比较少见，而那格列奈2.4%，格列吡嗪控释片、格列美脲等磺脲类药物低血糖的发生率大于3%，格列本脲低血糖发生率比较常见，严重低血糖常见。瑞格列奈低血糖发生率仅为0.01-0.03%。
2、在肝功能方面，目前尚无任何研究结果显示使用瑞格列奈对转氨酶有影响。对于轻中度肝功能不全的患者中使用瑞格列奈显示与正常人无差异。&但我们建议，转氨酶超过正常值2.5倍，有明显黄疸或胆红素升高的患者不建议使用任何口服降糖药物。在最近的全球DEMAND研究中发现2型糖尿病患者白蛋白尿患者病率高达49%，国内研究结果新诊断2型糖尿病患者微量白蛋白尿患病率也高达20.7%，如此触目惊心的数字提示我们糖尿病治疗方案应该关注肾脏安全性。在所有口服降糖药物中，瑞格列奈小于8%经肾脏代谢，肾脏安全性良好。另外在各类研究证实，瑞格列奈可用于不同程度肾功能受损患者。其中包括肾移植后新发糖尿病患。
3、&在糖尿病患者胃肠道功能方面，我们发现有3/4的糖尿病患者有胃肠道病变，如果药物的胃肠道不良反应明显就给本已需要严格控制饮食的他们带来了质量的下降。但瑞格列奈在几类口服药中表现出了良好的胃肠道耐受性，胃肠道不良反应仅有2-5%，远远低于阿卡波糖的19-74%和二甲双胍类的比例。
4、&患者体重和胰岛素抵抗有直接联系，控制体重对于糖尿病的治疗有积极作用。瑞格列奈由于低血糖发生率低、改善早相不引起高胰岛素血症，并且调查显示，瑞格列奈快进快出的独特药代动力学特点，减少了下丘脑促摄食因子神经肽Y的合成，对体重影响不明显。 我们从4个方面了解了瑞格列奈的安全性。瑞格列奈极少发生严重低血糖、，对肝脏没有不良影响，小于8%经肾脏排泄，肾功能不全患者也可以安全使用，胃肠道不良反应远远低于阿卡波糖和二甲双胍，并且多项研究结果显示对体重变化没有影响。在安全的同时，瑞格列奈还能全面控制血糖。把糖尿病治疗中良好的血糖控制和安全性两个重要砝码都掌握在手。
非磺酰脲类促胰岛素降糖药（Non-sulfonylureas,NSUR）起源于20世纪90年代，其有别于磺酰脲类，不仅在结构中具有氨基酸，且表现在作用靶位上，以“快开-速闭”，快速地促进胰岛素分泌，降低2型糖尿病患者的餐后血糖（PBG），借以减轻β细胞负荷，延长胰岛细胞的生存，对孤立性餐后高血糖者、胰岛素分泌第一时相障碍者和饮食不规律者显示出卓越的疗效，被誉为“餐时血糖调节剂”。
瑞格列奈片经胃肠道快速吸收，血浆药物浓度迅速升高，服药后1小时内血浆药物达峰值，随后迅速下降，4～6小时内清除，血浆半衰期约为1小时。瑞格列奈片与人血浆蛋白的结合大于98%。瑞格列奈片几乎全部被代谢，代谢物未见有任何临床意义的降血糖作用。瑞格列奈片及其代谢产物主要自胆汁排泄，粪便中的原形药物少于1%，很小部分（小于8%）代谢产物自尿排出。
瑞格列奈应在主餐前服用。在口服瑞格列奈30分钟内即出现促胰岛素分泌反应。通常在餐前15分钟服用，剂量因人而异，依个人血糖而定。推荐起始剂量为0.5毫克，以后如需要可每周或每两周作调整。但最大日剂量不应超过16mg。
瑞格列奈于1998年10月正式在英国上市。是应用于饮食、运动控制不佳的2型糖尿病人的口服胰岛素促泌剂，可以单用，或与二甲双胍合用。其作用为餐时血糖调节剂，因此无论一天进餐次数的多少，都可以维持较好的血糖控制，同时减少低血糖和空腹高胰岛素血症的发生。国外一项研究显示在餐前空腹口服瑞格列奈1～4mg，可使HbA1c降低1.3%～1.9%。国内瑞格列奈临床试验协作组对296例2型糖尿病患者进行的观察显示，瑞格列奈治疗12周后患者空腹血糖（FBG）、餐后血糖（PBG）及糖化血红蛋白（HbA1c）水平均有显著下降，分别下降1.75mmol/L、3.08mmol/L和0.80%。瑞格列奈降低FBG、PBG、&
HbA1c的有效率分别为77.0%、77.4%和48.8%。因此瑞格列奈有明确的降低2型糖尿病患者空腹、餐后血糖以及糖化血红蛋白的效果。
&与磺酰脲类降糖药相比，瑞格列奈亦作用于β－细胞膜上的磺酰脲受体，但结合的区域不同，相比之下具有下列特点，①主要与胰岛细胞膜上的ATP依赖性钾通道（KATP）偶联，阻止K+外流，在葡萄糖敏感状态下刺激胰腺β－细胞释放胰岛素，同时在诱发胰岛素分泌时并不抑制其逆向调节胰高血糖素的增加，因而引起低血糖的危险性较小：②与磺酰脲受体的结合与解离的速度均较迅速，促进胰岛素分泌的作用快而短，降糖起效迅速，口服吸收快，瑞格列奈服后起效时间为30min，有效地模拟生理性胰岛素分泌；③除作用磺酰脲受体外，其在胰岛β细胞上尚有其专一的键结合点；对胰岛β细胞膜KATP的亲合力强，约比对心血管平滑肌上的KATP大1000倍；④既可降低空腹血糖，又可降低餐后血糖，降糖速度快，无需餐前半小时服用；⑤对葡萄糖水平敏感性强，瑞格列奈促进胰岛素分泌的作用在血糖水平正常时比血糖水平高时明显降低，不引起长时间的胰岛素分泌，以减轻胰岛β－细胞的负荷；⑥瑞格列奈主要经胆汁排泄，无肾功能不全者使用的禁忌，同时在体内无蓄积；⑦不影响体重且极少引起低血糖现象。
格列吡嗪是非磺脲类促泌剂出现以前最短效的磺脲类药物，因此有许多研究将瑞格列奈与格列吡嗪的降糖疗效进行了比较。国外一项多中心、开放性研究显示，口服瑞格列奈4mg/d连续12个月，疗效与单用格列本脲15mg/d者相同，疗效略优于单用格列吡嗪15mg/d者。在欧洲多国进行的一项256例患者参加的大组多中心临床试验也表明：瑞格列奈对代谢控制明显优于格列吡嗪组。国内潘长玉等人也对瑞格列奈在中国2型糖尿病患者中的疗效及安全性进行了评估。研究从3个临床中心征集了中国2型糖尿病患者共150例，1:1分为瑞格列奈或者格列吡嗪治疗组，两组无显著差别，但瑞格列奈组的低血糖发生率仅为格列吡嗪治疗组的50%。张晓凡比较了瑞格列奈和格列吡嗪治疗老年初发2型糖尿病的疗效，结果两组对老年初发2型糖尿病患者有相似的降糖效果，但瑞格列奈在控制、保护胰岛β细胞功能方面优于格列吡嗪。因此，瑞格列奈是一种优于格列吡嗪的治疗2型糖尿病患者的有效降糖药物，有较好的安全性。
二甲双胍是目前公认的促进机体对葡萄糖的利用、减少胰岛素抵抗、有良好的降糖作用的药物。因此Moses等观察了2型糖尿病患者应用瑞格列奈和二甲双胍治疗的疗效，结果治疗3个月后二甲双胍组HbA1c下降值为0.3%，瑞格列奈组下降值为0.4%。国内王杨天等的研究也证实瑞格列奈和二甲双胍对于2型糖尿病有相仿的降糖效果，但二者联合应用疗效更佳。本研究同时提示二甲双胍组35%患者有不同程度的胃肠道不适症状，而瑞格列奈则无明显不良反应。二者联合应用组胃肠道症状发生率为20%，亦较单用二甲双胍组减低，考虑可能与该组二甲双胍用量较小有关。因此瑞格列奈作为一种有效的口服降糖药物，可以与双胍类药物取得相似的临床疗效，而不良事件发生率明显低于二甲双胍组。
目前口服的餐后降糖约有α－葡萄糖苷酶抑制剂和非磺酰脲类促泌剂两类。α－葡萄糖苷酶抑制剂通过竞争性地抑制小肠绒毛中参与碳水化合物降解的α－葡萄糖苷酶活性，延缓复杂碳水化合物和双糖的分解和消化，延迟并减少在小肠上段内葡萄糖的吸收，主要控制餐后血糖的异常升高。杨曙晖等的研究显示，瑞格列奈与阿卡波糖有相似的降糖效果，两组病例服药依从性及耐受性均良好，对肝肾功能及血液系统无不良影响，副作用症状轻微。毋济霞等评价了瑞格列奈与拜唐平治疗2型糖尿病的疗效，结果两组空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血红蛋白、甘油三酯的下降均无明显差异，而瑞格列奈组低密度脂蛋白胆固醇下降，拜唐平组高密度脂蛋白升高。因此对以餐后血糖高为主的糖尿病患者。
在胰岛素替代治疗中，临床上一天注射2次，即早、晚餐前两次注射预混胰岛素的方法比较常用，多适用于尚存部分内生胰岛素功能的1型糖尿病和多数2型糖尿病患者，可控制早餐及晚餐后血糖，但NPH在午餐前后吸收曲线仅有轻度高峰，不能与进餐后血糖达峰同步，很难把午餐后血糖控制满意。瑞格列奈吸收快、起效迅速、半衰期短，恢复胰岛素早期分泌时相，餐后空腹阶段对β细胞不再有持续刺激作用，非常符合餐时血糖调节剂的特点。国内沈绚梅等的研究显示中餐前加服瑞格列奈恰好补充了中餐后外源性胰岛素峰值的不足，更好地控制中餐后、晚餐前血糖，糖化血红蛋白明显下降，且不易出现低血糖，使血糖24h内趋于稳定。同时减少了胰岛素用量，避免出现高胰岛素血症，减少了因此而产生的各种并发症。&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&
瑞格列奈&-&制备和质量标准研究
一、仪器与试药 1、仪器 ZP?19旋转式压片机(上海天和制药机械有限公司)，ZRS?8G&智能溶出试验仪(天津大学无线电厂)，岛津LC?20A&高效液相色谱仪(日本岛津有限公司)，岛津UV?2450紫外分光光度计(日本岛津有限公司)，PHS3C实验室pH计(上海鹏顺科学仪器有限公司)，十万分之一电子天平(德国赛多利BP211D电子天平)。
2&、试药 瑞格列奈对照品(中国药品生物制品检定所，批号：501)：瑞格列奈原料药(浙江海翔药业股份有限公司，批号：，含量100.4%)，孚来迪(江苏豪森医药药业股份有限公司，批号：081107)，乳糖(德国美剂乐集团)；交联聚维酮(PVPP，东北制药总厂)，羧甲基淀粉钠(CMS?Na，浙江菱湖联合化工厂)，交联羧甲基纤维素钠(CCNa，德国JRS公司)，羧甲基纤维素钠(CMC?Na,广州市医药公司)；微晶纤维素(MCC，湖州展望药业有限公司)，聚维酮K30(PVP?K30,东北制药总厂)；羟丙甲基纤维素60RT50(HPMC&60RT50，山东瑞泰化工厂)；为色谱纯，磷酸二氢铵、醋酸铵、、等均为分析纯，水为超纯水。
二、方法与结果 1&片剂制备 将辅料(硬脂酸镁除外)，分别过100目筛，混匀，再与原料药等量递增混匀，加入适量的水制软材，过24目筛制粒，60&℃干燥3&h，再加入质量分数0.5%的硬脂酸镁，混匀、整粒，采用直径为6.5&mm的平冲压片，片重100&mg。每片含瑞格列奈0.5&mg。
在预试验的基础上，选择填充剂(A)、黏合剂(B)、崩解剂(C)为考察因素，采用L9(34)正交表设计试验，以硬度(x1)、溶出度(x2)及外观(x3)为考察指标进行综合评分，评分标准：5分(硬度2.9～3.2&kg，溶出度﹥90%，外观比较光洁)，4分(硬度2.6～2.9&kg或3.2～3.5&kg，溶出度75%～90%，外观光洁)，3分(硬度2.3～2.6&kg或3.5～3.8&kg，溶出度60%～75%，外观平整)，2分(硬度2.0～2.3&kg或3.8～4.1&kg，溶出度45%～60%，外观稍显粗糙)，1分(硬度1.7～2.0&kg或4.1～4.4&kg，溶出度30%～45%，外观比较粗糙)，0分(硬度&1.7或&4.4&kg，溶出度&30%，外观非常粗糙);综合各因素权重得到综合分y=0.2x1+0.6x2+0.2x3。
2、各因素的影响大小顺序为B&A&C;由表3的方差分析结果可见，A、B、C&3个因素对实验结果均无显著影响;确定最佳处方组合为A2B2C3，即:74&mg的MCC,5&mg&PVP?K30,20&mg的CCNa。
验证试验：按正交试验筛选出的最佳处方压制片剂，经溶出度试验，测得3个批号的瑞格列奈片的30&min时的累积溶出率为(98.25±1.78)%，确定该处方为瑞格列奈片的处方。
三、溶液的制备 1、对照品溶液：精密称取瑞格列奈对照品20&mg，置100&mL容量瓶中，加甲醇超声溶解并稀释至刻度，摇匀，得对照品储备液。取对照品储备液2.5&mL，置10&mL容量瓶中，加入流动相稀释至刻度，摇匀，即得对照品溶液。 2、供试品溶液：取瑞格列奈片20片，精密称定，研细，精密称取适量(相当于瑞格列奈2.5&mg)置50&mL容量瓶中，加流动相至刻度，超声15&min溶解，0.45&μm微孔滤膜过滤，弃去初滤液，取续滤液即得。 3、色谱条件：色谱柱：DIKMA&C18柱(150&mm&×&4.6&mm，5&μm);流动相：甲醇?磷酸盐缓冲液&(2.0&g磷酸二氢铵溶于1&000&mL水中，加磷酸调节pH至2.5)(体积比70∶30);流速：1.0&mL·min-1;检测波长：243&柱温：40&℃;进样体积：20&μL。瑞格列奈色谱峰的理论塔板数为36&393，对照品及样品的色谱图见图1。 4、标准曲线及线性范围：精密吸取“2.3.1.1”项中的对照品储备液0.5、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、5.0&mL，分别置10&mL容量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，按上述色谱条件测定峰面积，以峰面积(A)为纵坐标，以质量浓度&(ρ)为横坐标进行线性回归，得回归方程：A=0.1828ρ+0.0544，r=1.000&0，表明瑞格列奈质量浓度在9.905～99.05&μg·mL-1范围内与峰面积呈良好线性关系。 5、精密度试验：取对照品溶液(50&μg·mL-1)，连续进样6次，记录峰。结果峰面积的RSD值为0.30%，表明仪器精密度良好。
6、稳定性试验：取“2.3.1.2”项的供试品溶液(50&μg·mL-1)分别于日内测定5次和连续5&d测定，结果日内RSD值为0.28%,日间RSD值为0.51%，表明供试品溶液稳定。 7、回收率试验：分别精密称取瑞格列奈原料药40.0、50.0、60.0&mg及按处方配比量相当于瑞格列奈50&mg相应的辅料，置100&mL容量瓶中，用流动相稀释至刻度，超声15&min溶解，精密移取上清液5&mL至50&mL容量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，0.45&μm微孔滤膜滤过，分别得质量浓度为40.0、50.0、60.0&μg·mL-1的供试品溶液，每个浓度分别平行做3份；另取瑞格列奈对照品同法配制对照品溶液(50&μg·mL-1)。
8、最低检测限与定量限：取空白基线一段，计算其噪音的平均峰高，再将瑞格列奈对照品溶液用流动相稀释至适当浓度，进样20&μL，使其峰高为噪音的3倍，得最低检测限为2.00&ng；使其峰高为噪音的10倍，得定量限为8.00&ng。 四、样品含量测定 分别取3个不同批号的瑞格列奈各20片，按“2.3.1.2”项方法配制供试品溶液；取“2.3.1.1”项的对照品溶液;分别测定，按外标法以峰面积分别计算样品中的瑞格列奈的含量，结果测定3个批号含量分别为99.32%、101.05%和98.78%，符合规定。 1、样品的含量均匀度测定 取瑞格列奈片10片，分别置10&mL容量瓶中，加流动相至刻度，超声15&min，使瑞格列奈溶解，0.45&μm微孔滤膜过滤，弃去初滤液，取续滤液测定含量。按外标法以峰面积分别计算样品中的瑞格列奈的含量，结果含量均匀度A+1.8S=6.84&15，符合规定。 2、溶出度测定 取瑞格列奈片6片，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录Ⅹ&C&第三法)，以0.1&mol·L-1盐酸溶液100&mL为溶出介质，转速50&r·min-1，依法操作，30&min时取样，滤过得供试品液；取瑞格列奈对照品适量，加0.1&mol·L-1盐酸溶液配制对照品溶液(5&μg·mL-1);按照“2.3.2”色谱条件测定，计算瑞格列奈片30&min的溶出度。同时，进行自制瑞格列奈片与上市产品(孚来迪)分别在2、5、8、11、15、30&min时取样，测定含量，进行溶出曲线的对比，自制瑞格列奈片与上市产品有相似的溶出曲线，并且自制瑞格列奈片对应时间点的累积溶出量高于上市品。 五、讨论 1、辅料筛选 瑞格列奈的溶解度低，生物利用度差，因此处方设计时主要考虑如何提高其溶出度。交联羧甲基纤维素纳作为崩解剂可使药片瞬时崩解，从而提高溶出速度，MCC具有较大的比表面积，吸附性好，遇水可迅速崩解形成均匀的黏性混悬液，增加溶出速率;黏合剂PVPK30的水溶液，可使疏水性颗粒表面亲水性增加，加快崩解和溶出。从“2.6”项的溶出曲线(图2)可以看出，自制品10&min时的累积溶出百分率已超过90%，证明正交试验筛选得到的处方是合理的。 2、流动相的选择 中国新药转正标准采用pH&4.0醋酸铵缓冲液(取醋酸铵3.85&g，加水1000&mL使溶解，用冰醋酸调至4.0)?甲醇(体积比20∶80)为流动相，但在考察此流动相pH值变动的耐用性时，pH值变动0.2时的RSD值为3.46%，不符合规定。姚静等采用pH&6.5的磷酸氢二钾缓冲液为流动相，经重复试验表明色谱峰有拖尾现象(拖尾因子1.46)。本文参照美国药典，以pH&2.5的磷酸二氢铵缓冲液(取磷酸二氢铵2.0&g，加水1000&mL使溶解，用磷酸调pH值至2.5)?甲醇(体积比30∶70)为流动相，其耐用性相对国家新药转正标准有较大提高(流动相变动0.2个pH，耐用性RSD为0.99%，符合规定)，且色谱峰对称(拖尾因子1.09)。
由上可见流动相缓冲盐的pH值对测定结果有较大影响。原因可能是瑞格列奈为弱酸性，其pKa1为4.16，pKa2为6.01。流动相的缓冲盐的pH值在pH2.5时，瑞格列奈以H2R+形式存在;在pH4.0时，以H2R+和HR±&2种形式存在；在pH值6.5时，以HR±和R-2种形式存在[10]。而以2种形式存在时，由于极性不同，保留时间不同，随着流动相的洗脱，2种存在形式在色谱柱中被分离，原来的解离平衡被打破，2种存在形式在各自谱带区里再建立新的解离平衡，导致峰拖尾，造成测定结果重现性差。依据上述分析，本文采用pH&2.5的缓冲盐为流动相要优于文献中所用的pH&4.0和pH&6.5缓冲盐。
3、含量测定溶剂选择 试验过程中曾采用国家新药转正标准所用的0.1&mol·L-1盐酸为溶剂溶解提取辅料中的药物，通过回收率试验发现0.1&mol·L-1盐酸难以将药物提取完全(回收率为91.3%)，后改用本文色谱条件中的流动相为溶剂，回收率可达到100.83%(n=9)，原因可能是因为流动相中含70%的甲醇，对溶解度小的瑞格列奈有比较好的溶解度的缘故。