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考试中心热门试卷MDCK转染MDR1作为血脑屏障药物透过的快速筛选模型的研究--《浙江大学》2008年硕士论文
MDCK转染MDR1作为血脑屏障药物透过的快速筛选模型的研究
【摘要】：
血脑屏障(BBB)是由脑微血管内皮细胞(BMECs)在星状神经胶质细胞等细胞诱导下共同组成的一个复杂系统,是对分子进入脑内起选择作用最重要的屏障。BMECs在结构上与外周毛细血管内皮细胞不同,它连接紧密,缺乏孔道,胞饮泡、吸收外排蛋白以及代谢酶少,这些特性使得BBB选择性地限制药物进入CNS。因此,越来越需要建立一个简单、应用广泛的体外方法来预测中枢神经系统药物透过BBB的特性。MDCK细胞系为马丁达比狗肾上皮细胞,现已作为BBB体外模型用于研究药物被动透过和膜转运的细胞系。MDCK-MDR1细胞系是由MDCK细胞稳定转染人源MDR1基因,过表达极性化分布的P-gp的细胞系。与这个转染后的细胞系相比,MDCK细胞中的内源性转运体可以忽略,因此它可用于研究P-gp介导的转运实验。MDCK-MDR1细胞模型是用于测定新化学实体CNS透过性的理想BBB体外快速筛选模型,可用于指导药物的发现。因此该细胞系是预测药物大脑分布,以及判断药物进入BBB是通过被动扩散还是经P-gp主动外排机制的一个有效模型。
1 P-gp高表达MDCK细胞系的建立
为建立能稳定表达人源P-gp的MDCK转基因细胞系,并鉴定其是否适用于药物转运实验。将质粒pcDNA3.1(+)/MDR1通过Lipofectamine~(TM) 2000转染试剂转染犬肾上皮细胞MDCK,经G418筛选获得抗性克隆。通过P-gp的荧光底物Rho123在各单克隆细胞内的积聚量以及维拉帕米存在时细胞内Rho123积聚量检测P-gp的活性。RT-PCR和Western blot检测人源MDR1的mRNA和P-gp表达量。应用筛选出的MDCK-MDR1单克隆细胞株,研究了Rho123在MDCK和MDCK-MDR1细胞中的转运及四种经典抑制剂(维拉帕米、环孢素、酮康唑和奎宁)对Rho123转运的抑制特性。RT-PCR和Western blot检测表明,所建立的MDCK-MDR1细胞与MDCK细胞相比,经转染后MDCK细胞(MDCK-MDR1)内的人源MDR1的mRNA和P-gp表达发生从无到有的变化。Rho123在MDCK和MDCK-MDR1中的外排率分别是5.94和15.45,抑制剂能显著地抑制细胞外排作用。因此,转染后的细胞高表达P-gp,适用于研究药物的肠道和血脑屏障转运实验。
2血脑屏障药物透过的快速筛选
2.1 BYYT系列化合物的透过性研究
BYYT是一系列乙酰胆碱酯酶抑制剂,是用于治疗阿尔茨海默病的一类药物,此类药物的疗效与其在CNS分布情况密切相关,但是它们是否能透过BBB进入CSN尚未确定。本实验主要是利用MDCK和MDCK-MDR1细胞作为BBB的体外模型研究四种BYYT化合物的转运透过特性。通过检测BYYT在MDCK和MDCK-MDR1单细胞层上的双向转运以确定它们是否为P-gp的底物或是抑制剂。应用HPLC定量分析BYYT,测定在10、50、100μmol/L时BYYT的表观透过系数(P_(app)),考察BYYT(1-200μmol/L)对Rho123在MDCK和MDCK-MDR1细胞上转运的影响。结果显示,BYYT在两种细胞上的跨膜转运并无显著性差异,净外排率都小于2,它们并不是P-gp的底物,P_(app(A-B))值在0.94-2.41×10~(-5)cm/s范围之间。另外四种BYYT对P-gp介导的Rho123转运都有抑制作用,IC_(50)分别为49.43、39.81、54.08和43.85μmol/L。实验证明,多药耐药功能对BYYT系列化合物的吸收和大脑分布不受P-gp影响,易透过BBB进入大脑。BYYT与P-gp相互作用的药理活性结构部位很可能是二甲氧基茚酮。
2.2天麻素及其苷元的透过性研究
为了评价GAS和天麻素苷元HBA透过CNS的能力和在BBB中是否发生由P-gp介导的外排,测定了两者在MDCK和MDCK-MDR1细胞上的透过情况。我们应用体外模型测定GAS和HBA在BBB的透过率,采用HPLC检测方法检测两种化合物浓度为100、150和200μmol/L时在MDCK和MDCK-MDR1单细胞层上的透过量。测定P-gp的两种抑制剂维拉帕米和CsA对100μmol/L GAS的抑制作用,以及研究GAS和HBA在两种细胞系的细胞内积聚差异。结果表明:HBA在两种细胞上的跨膜转运并无显著性差异,P_(app(A-B))值在2.06-2.83×10~(-5)cm/s范围之间。而GAS则呈现外排现象,净外排率为1.92、1.53和1.39。GAS的吸收透过系数值在1.63-1.83×10~(-7)cm/s之间。GAS在MDCK-MDR1细胞内的吸收量比MDCK细胞内的小4倍左右。P-gp的抑制剂维拉帕米和CsA可以抑制GAS的外排作用。体外实验证明HBA不是P-gp的底物,它有很强的BBB透过能力。而GAS通过由P-gp介导的外排机制,使其CNS透过量受到很大的限制,难透过BBB,大脑摄取量非常低。
2.3 Roch系列化合物的透过性研究
为了评价五种Roch系列化合物在BBB中是否参与P-gp介导的外排,测定了它们在MDCK和MDCK-MDR1细胞上的透过情况。我们在两种细胞种板5天后进行转运实验。采用HPLC检测方法检测五种化合物在MDCK和MDCK-MDR1单细胞层上的透过量。测定在10、50、100μmol/L时几种化合物的P_((app)值,以及P-gp的两种抑制剂维拉帕米和CsA对10μmol/L Roch-2和100 mol/L Roch-5的抑制作用。结果显示:Roch-1、Roch-3和Roch-4在两种细胞上的跨膜转运并无显著性差异,净外排率都小于2,它们并不是P-gp的底物,P_(app(A-B))值在0.37-2.63×10~(-5)cm/s范围之间。Roch-2和Roch-5在MDCK-MDR1细胞上的外排率以及净外排率大于2。它们的P_(app(A-B))值分别在0.55-1.06×10~(-5)cm/s和0.89-1.33×10~(-6)cm/s之间。维拉帕米和CsA可以抑制两个化合物的外排作用。实验证明,Roch-1、Roch-3和Roch-4有较强的BBB透过能力,而Roch-2和Roch-5是P-gp的底物,Roch-2透过BBB的能力中等,Roch-5难以透过BBB。
【关键词】：
【学位授予单位】：浙江大学【学位级别】：硕士【学位授予年份】：2008【分类号】：R96【目录】：
缩略词表6-7
英文摘要10-14
1 P-gp高表达MDCK细胞系的建立18-30
1.1 仪器与试药19-20
1.2 实验方法20-23
1.3 实验结果23-27
1.4 讨论27-30
2 MDCK-MDR1细胞模型快速评价药物的血脑屏障透过性30-62
2.1 BYYT系列化合物的透过性研究32-43
2.2 天麻素及其苷元的透过性研究43-52
2.3 Roch系列化合物的透过性研究52-62
3 实验总结62-63
参考文献63-85
作者简历及在学期间发表的论文85
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京公网安备74号抗组胺药物_百度百科
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抗组胺类抗过敏药物分为第一代抗组胺药物、第二代抗组胺药物和第三代抗组胺药物， 目前以苯海拉明、扑尔敏和异丙嗪等为代表的第一代抗组胺药物因具有较强的中枢神经抑制作用而逐渐被无镇静作用或镇静作用轻微的第二代抗组胺药物所取代。而部分第二代抗组胺药物由于发现有较明显的心脏毒性而逐渐减少使用（如特非那丁、阿司米唑等），、左旋西替利嗪等第三代抗组胺药物已经问世。第一代苯海拉明、扑尔敏和异丙嗪第二代特非那丁、阿司米唑
非那丁（Fexofenadine）
【商品名】太非；Telfast 120；Telfast 180，Allegra，
【异名】MDL16455
【性状】本品为白色结晶状粉末，无臭无味，几乎难溶于水，极易溶于氯仿，亦溶于乙醇和丙酮，几乎不溶于水，熔点为147-151℃。
【体内过程】非索非那丁口服吸收良好，吸收较为迅速，口服0.5-1小时出现抗组胺作用，1-3小时血药浓度达峰值，平均为1.3 h。半衰期为11-15小时，平均为14.4 h，蛋白结合率60%～70%（主要是）。疗效可持续约18-24小时，因此可每日1次给药。吸收后非索非那丁和血浆蛋白广泛结合, 结合率高达95%。已证实非索非那丁不需通过肝脏的酶系统的CYP酶代谢。本品不透过血脑屏障。
【药理机制】初期研究发现特非那丁不仅本身有药理作用，其代谢产物仍具有药理活性，如直接用其治疗过敏反应，可免受药酶代谢而消除对人体的心脏毒性，就是根据特非那丁的这个特性，在1995年hoechest marion roussel 药厂最先研究开发了特非那丁的活性代谢产物——非索非那丁，并于1997年获FDA批准，由于该药没有心脏毒副作用，被某些学者认为是高效、长效、低毒特点的第三代抗组胺药物。非索非那丁在治疗中的作用可能与以下机制有关：
1、直接拮抗H1受体的作用；
2、对粘附分子的活性：研究发现非索非那丁通过抑制粘附分子的表达和趋化因子的活性来减少气道内炎性细胞的聚集和浸润，可以显著减少体内ICAM-1的表达，从而抑制炎性细胞向炎症组织的趋化，即使药物浓度低至10～10mol/L，也可显著降低从季节性变应性鼻炎患者鼻上皮细胞释放白介素-8和可溶性ICAM-1的水平。
3、稳定炎性细胞活性：通过调节细胞膜的稳定性来抑制气道内炎性细胞的释放活性，包括稳定肥大细胞膜来减少组胺、白细胞三烯等炎性介质的产生；通过抑制嗜酸细胞活性来减少气道上皮毒性蛋白和炎性介质的释放；抑制淋巴细胞的活性来减少TH2细胞因子的活性等；
4、拮抗其他炎性介质的活性：如拮抗白细胞三烯、血小板激活因子和5-羟色胺的作用；
5、气道效应：非索非那丁可以增强β2-受体激动剂的支气管舒张作用，可抑制吸入变应原诱发的致敏豚鼠的支气管痉挛，并可以降低吸入乙酰甲胆碱引起的，而对气道内的嗜酸细胞没有影响。
【临床应用】
非索非那丁由Aventis公司生产，其在世界市场上的销售份额已占所有抗过敏药物的40%左右。临床研究表明非索非那丁有较强的支气管解痉效应，单次口服非索非那丁180mg可以产生比吸入大3-5倍的气道保护效应。临床研究证实，连续口服非索非那丁四周后，哮喘患者在症状评分、支气管解痉剂的用量、肺通气功能指标反应性等方面均有显著改善，同时可以显著改善的临床症状。以生活质量改善作为评价指标对1 948例服用60 mg，每日一次，结果表明非索非那丁不仅可以显著改善鼻部症状，而且还能提高患者的生活质量。目前非索非那丁已成为欧美各国治疗过敏性鼻炎、和过敏性哮喘等过敏性疾病的主要药物。另外，由于近年来发现第二代抗组胺药物有配伍禁忌,且有一定的心脏毒副作用，而非索非那丁没有发现心脏毒性，上市后短短两年，在市场的使用量已上升为第二大品种并保持强劲增长势头。
【用法和剂量】有片剂、胶囊、混悬液三种剂型，用于过敏性鼻炎的临床推荐口服剂量为120mg，一日一次，或60mg每日2次；用于皮肤过敏疾病180mg一日一次；为预防夜间或清晨哮喘发作，睡前可顿服120-180mg/次。混悬液为5ml，含非索非那丁30mg。
【副作用】动物放射标记试验证实非索非那丁不通过血脑屏障，因而没有嗜睡和困倦等副作用。常规临床推荐剂量的常见副作用有口干、头晕，偶有头痛和恶心等，停药后可很快消失。
【安全性】动物试验没有发现非索非那丁有心脏毒性，分别给狗和兔子高于成人常规口服剂量（60 mg,bid）的28倍和63倍,也没有延长QTc。临床试验也证实即使大剂量口服非索非那丁也不诱发心率失常，这是非索非那丁区别于其他抗组胺药物的最大特点。
【注意事项】
1．妊娠期和哺乳期妇女应慎用，FDA将非索那丁划为孕妇用药中较不安全的C类。
2．对本化合物或活性成分过敏者慎用。左旋西替利嗪（levocetirizine）
【商品名】Xyral、迪皿
【体内过程】左旋西替利嗪是西替利嗪的左旋体，口服吸收入血后与血浆蛋白的结合率高，口服左旋西替利嗪1小时后的作用较明显，持续时间分别达24.4小时，服药后6小时内的药效达峰值。药代动力学研究证实，由两种等量对映结构体组成的外消旋西替利嗪在体内的代谢无需经过肝脏，口服左旋西替利嗪4小时和8小时后血浆浓度几乎是右旋西替利嗪的两倍，其代谢产物主要从尿液排出，口服32小时后50%-60%的药物经尿液排泄，少量随粪便排出。
【药理机制】左旋西替利嗪由UCB公司开发的，与非索非那定、desloratadine 、乙氟利嗪等被列为第三代抗过敏药物，由于是西替利嗪的左旋体，所以药理作用与西替利嗪相似，但副作用更少，西替利嗪有轻度的抑制作用，研究表明西替利嗪的中枢神经系统抑制作用主要是其右旋体与脑内相关受体有一定亲合性有关，所以西替利嗪的单一光学异构体——左旋西替利嗪巧妙地避免了西替利嗪的镇静、嗜睡等中枢神经系统副作用，但抗组胺活性仍与西替利嗪相似。左旋西替利嗪抗过敏作用强于其它抗过敏药物是因为其药理机制较为广泛，除具有较强的拮抗H1受体作用外，还具有其它的抗变态反应机制，与哮喘病相关的药理机制包括抑制气道内以嗜酸细胞为主的炎性细胞的聚集和浸润、抑制肥大/嗜碱细胞的脱颗粒反应、抑制迟发相哮喘反应和增强β2-肾上腺素能受体激动剂的支气管扩张作用等。
为了研究西替利嗪对映结构体的疗效，在健康成人志愿者中采用了西替利嗪、左旋西替利嗪和右旋西替利嗪（Ucb28557）对组胺导致的皮肤过敏反应进行随机、双盲和交叉试验，结果表明西替利嗪和左旋西替利嗪对组胺诱发的皮肤疹块和潮红有显著的抑制作用，2.5mg左旋西替利嗪抗组胺活性优于5mg西替利嗪，提示左旋西替利嗪的疗效优于西替利嗪，而另一对映体右旋西替利嗪没有显示拮抗H1受体的药效。
【临床应用】左旋西替利嗪于2001年2月上市,为第三代抗组胺药，是第二代抗组胺药西替利嗪的单一光学异构体，主要用于治疗呼吸系统、皮肤和眼睛等处的过敏性疾病，如、过敏性皮肤病、过敏性哮喘等，具有作用起效快、效应强而持久和副作用少的优点。
【用法和剂量】临床常用剂量成人为5mg，每日一次。
【副作用】无镇静、嗜睡等中枢神经系统副作用；未发现第二代抗组胺药物（如特非那定、阿斯咪唑等）所具有的致心律失常作用。
【注意事项】适用人群广泛，可用于妊娠期和哺乳期妇女，美国FDA将之划定为孕妇用药的B类（比较安全），临床用于儿童（包括婴儿）也是安全的。【商品名】恩理思；芙必叮；CNeoclarityn ；Aerius
【异名】DescarboethoxyIoratadine ；NEW 2001；脱羧氯雷他定；去氯雷他定；去乙氧基羰基氯雷他定
【化学名】8-氯-6，11-二氢-11-（4-哌啶亚基）-5H-苯并-[5，6]环庚烷[1，2-b]吡啶
【体内过程】口服吸收良好,口服约3小时达血浆峰值浓度, 消除半衰期约27小时，证据表明连续给药不会在体内产生有临床相关意义的药物蓄积，没有发现食物对地氯雷他定的代谢产生影响。
【药理机制】为第二代抗组胺药氯雷他定的主要活性代谢产物，为长效三环类的第三代抗组胺药，其药理作用氯雷他定相似，但作用更强，副作用更少。人类口服地氯雷他定的药效约是氯雷他定的10至20 倍，在动物约是氯雷他定的2.5至4倍，在拮抗人类支气管平滑肌细胞的H1 受体的作用也强于氯雷他定，且具有强极性，不易通过血脑屏障。地氯雷他定对外周神经H1组胺受体选择性比氯雷他定更强、且作用时间长。地氯雷他定无中枢神经抑制作用，对酒精也无强化作用，因此对酒精引起的精神运动变化无易化（加强）作用，也没有发现抗胆碱作用，与氯雷他定等第二代抗组胺药物相比，地氯雷他定对心脏无毒性作用，Schering－Plough研究所的报道指出，高剂量地氯雷他定对受试者不产生心血管毒副作用，在该项研究中，24例健康受试者口服地氯雷他定45mg/天（临床用量的9倍）或安慰剂，连续10天，期间进行31次心电图监测，QTc延长幅度不超过6.5%（或24msec），口服地氯雷他定的受试者的最大QTc为433msec，服用安慰剂的最大QTc为429msec，PR间期①及QRS时间无差异，表明地氯雷他定对心电图指标无明显影响，是一种安全有效的抗组胺药。
由于地氯雷他定是氯雷他定的代谢产物，其药理机制与氯雷他定相似，除可阻断组胺与H1受体的结合外，还有其他抗炎活性包括：①抑制IgE和非IgE介导的嗜碱/肥大细胞合成IL-4和IL-13的能力；②嗜碱/肥大细胞等炎性细胞膜稳定作用，抑制组胺、前列腺素等炎性介质的释放；③抑制RANTES等粘附分子的表达；④阻止炎性细胞的跨内皮运动和炎性细胞的趋化和浸润等作用。因此可以认为地氯雷他定是一种具有多途径拮抗变应性炎症性质的抗过敏药物。
【临床应用】地氯雷他定在美国已完成Ⅲ期临床研究，Schering-Plough公司已向FDA递交新药申请，尚未批准上市，但2001年1月已经获欧盟EMEA批准上市，我国也已经批准上市，用于成人和12岁以上儿童的季节性过敏性鼻炎和慢性的治疗，也可用于哮喘病的辅助治疗。
地氯雷他定是一种迅速崩解的片剂配方，临床可用于治疗各类过敏性疾病，包括：季节性过敏性鼻炎、过敏性哮喘、过敏性皮肤病，与第一代和第二代抗组胺药物相比，具有作用强、起效快、作用时间长、毒副反应低等优点。
【用法和剂量】5mg/片，成人和12岁以上儿童每天5mg,虽然剂量仅为氯雷他定剂量的50%，而抗组胺作用更强。
【副作用】没有发现明显的心脏毒副作用，中枢神经抑制副作用的发生率很低，抗胆碱作用也较轻微，偶有眩晕、头痛、疲劳和口干等。与现有抗组胺药不同可与细胞色素酶抑制剂联合使用：Schering－Plough研究所的研究报告表明地氯雷他定与抑制剂如酮康唑和合用无心血管毒副作用，在该项研究中，24例健康受试者交叉口服地氯雷他定7.5mg qd+酮康唑200mg bid连续10天，结果显示两者合用对受试者最大QTc及平均最大QTc无延长，另外，酮康唑对地氯雷他定的药代动力学参数无明显影响。地氯雷他定最常见的毒副反应为头痛，合用酮康唑不增加头痛的发生率。
【注意事项】
1.由于对12岁以下儿童的安全性和药效学资料尚无定论，故暂时不推荐用于12岁以下儿童；
2. 有严重肝、肾功能损害者慎用，
3.可从乳汁分泌,故哺乳期妇女禁用，妊娠期妇女也应慎用西替利嗪（Cetirizine）
【商品名】西可韦（Virlex）、赛特赞（Cetrizet）、（Ceteine）、仙特明（Zyrtec）、 疾立静（Zirlex） 、杰捷（滴剂）、、希特瑞、敏达、
【异名】Cetirizine Hydrochloride
【化学名】（±）-[2-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基]-1-哌嗪基]乙酸二盐酸盐
【性状】本药的盐酸盐为白色粉末,味微苦,无其他异味。易溶于水和乙醇，不溶于乙醚，熔点为225℃。
【体内过程】西替利嗪口服后吸收迅速,口服10mg可在1小时左右达血浆峰值浓度,成年人的血浆峰值浓度为257微克/L,儿童为980微克/L; 西替利嗪的消除半衰期健康成年人为6.7-10.9小时,儿童为7.0小时,老年人为11.8小时,老年人的半衰期延长可能与肾功能减退有关，在肾功能不全的患者的半衰期可延长至21小时。与其他抗组胺药物不同的是,西替利嗪口服后很少经肝脏代谢,主要以原形从肾脏排出，给药后的5天内，70%的药物从肾脏排出，仅10%的从消化道排出。
【药理机制】西替利嗪是一种具有多种抗过敏机制的羟嗪代谢产物，是哌嗪的衍生物，分子式为C21H25CIN2O3.2HCI，分子量为461.81。 该药以其疗效显著和副作用较少已成为第二代抗组胺药中的主要药物。研究已经证实，羟嗪抗组胺作用的主要活性成份就是西替利嗪，口服羟嗪后60%的羟嗪侧链氧化后代谢成西替利嗪,给予单次剂量的羟嗪25mg观察证实,2小时羟嗪达血浆峰值浓度,4 小时西替利嗪达血浆峰值浓度。西替利嗪临床上主要用于治疗各种过敏性皮肤病、过敏性鼻炎和，近年来在防治过敏性哮喘方面也取得一定效果，其可以通过多途径阻断Ⅰ型变态反应的发生过程，其拮抗气道炎症的药理机制主要有以下几方面：　1．抗组胺作用：西替利嗪对H1受体具有高度的选择性，对H1受体的选择性优于其它抗组胺药物如特非那丁、氯雷他定、阿司米唑和扑尔敏等，具有较强的抗组胺作用。临床研究证实西替利嗪可以强力地拮抗由吸入组胺所诱发的支气管痉挛和降低组胺诱发的气道高反应性，其作用强度也大于其它第二代抗组胺药物。
2．抑制气道内炎性细胞的聚集和浸润：20世纪80年代末，动物实验就证实西替利嗪可以显著抑制由吸入变应原所导致的狗支气管内的嗜酸细胞游走和浸润。临床研究发现给予哮喘病患者西替利嗪15mg，每日两次，8 天后可以显著地降低由变应原所诱发的支气管肺泡灌洗液中嗜酸细胞的增多，从而提示西替利嗪治疗过敏性哮喘的机理可能与抑制嗜酸细胞有关。研究表明西替利嗪还可抑制特应性患者体内T细胞的趋化活性及游走，其机理可能与选择性抑制T细胞表面的几种粘附分子的表达有关，这可能是西替利嗪的抑制嗜酸细胞游走和浸润的主要作用机制。
3、增强β2-受体激动剂的支气管扩张作用：Advenier 等通过对人类离体支气管的研究证实， 西替利嗪可以增强β2-受体激动剂的支气管扩张效应。
【临床应用】自年间有11项研究采用了随机、双盲、交叉试验以及多中心方法观察和比较了西替利嗪与其他第二代抗组胺药物或安慰剂的作用，所有研究结果均证实西替利嗪在防治哮喘中有较好疗效，其中5项以特非那丁或氯雷他定为对照,其余为安慰剂对照试验。
【用法和剂量】西替利嗪主要用于轻度持续性哮喘的防治，用于防治哮喘病的常用剂量成人为10-20mg，每日1次。为预防夜间哮喘发作，可在睡前一次服用10-20mg。儿童的口服剂量为2.5-5mg，每日1次，可采用西替利嗪滴剂（杰捷）。
【副作用】与第一代抗组胺药物相比，西替利嗪的副作用小，安全范围广。许多研究对西替利嗪和特非那丁、阿司米唑的副作用进行了比较和观察,结果证实即使每日口服60mg西替利嗪也不会对心脏QT间期产生影响。其副作用主要包括轻微的镇静作用、口干，偶尔出现头痛和眩晕等。
【注意事项】
1.有肾功能损害的患者应适当降低剂量；
2.可用于妊娠期和哺乳期妇女，FDA将西替利嗪划为孕妇用药的B类（较安全）；
3.对本品成份过敏者禁用；
4.治疗剂量下不会加强酒精的效应,但应注意。（Azelastine）
【商品名】Azeptin ASTELIN
【异名】Azelastine hydrochloride 盐酸氮卓斯丁、卓苄酞嗪
【化学名】（±）-4-（4-氯苄基）-2-（六氢-1-甲基-1H-氮杂卓基-4）1（2H）酞嗪酮盐酸盐
【性状】白色结晶粉末,无臭,味苦,易溶于氯仿、二氯甲烷和冰醋酸, 略溶于甲醇,微溶于水或无水乙醇,不溶于丙酮和乙醚。熔点为225-229℃。
【体内过程】分别口服氮卓斯丁1mg、2mg、3mg和4mg后，在3-4 小时达血浆峰值浓度，峰值浓度分别为0.6ng/ml、1.1ng/ml、2.0ng/ml和l2.7ng/ml。每日两次，每次3mg连续口服3-4天可使血浆浓度稳定在3-4ng/ml；口服1-3mg 时达血浆峰值浓度时间为4小时，口服4mg时为5小时。氮卓斯丁的生物半衰期约为16-25小时。 口服后以肝脏代谢为主，生物利用度78%，成年健康人一次口服10mg，72小时内仅有2.5%以原形从尿中排出，1.2%从粪便排出；口服4.4mg时，120小时内经肾脏排泄25%, 经消化道排泄为53.2%。代谢产物中的去甲基为活性成分，半衰期约为42小时。
【药理机制】自1981年在发现氮卓斯丁以来，许多实验室对其进行了广泛的基础和临床药理研究，但至今其药理机制尚未完全阐明。氮卓斯丁衍生于酞嗪，分子式为C22H24 CIN3O.HCI，分子量是418.37。氮卓斯丁是模拟酮替芬的化学结构，经过结构改造而成，因此不仅在结构上与酮替芬相似，在药理机制和临床效应方面也非常接近。最初认为其仅具有H1受体拮抗作用，因此被列为抗组胺类抗过敏药物，但进一步研究证实，氮卓斯丁除具有拮抗组胺作用外，尚有多种抗过敏机制，被认为是一种作用较强的、作用时间长、具有抗气道炎症性质，兼有改善过敏性鼻炎症状的哮喘治疗新药。氮卓斯丁广泛的药理作用和良好的临床疗效引起了临床医生的关注，在欧美各国已广泛使用。目前认为氮卓斯丁治疗哮喘的机理至少有以下几个方面作用：
1、直接阻断组胺与H1受体的结合：氮卓斯丁具有选择性地结合H1受体的药理活性，其对H1受体的结合作用是所有抗组胺药物中最强的，由于其与H1受体的结合是一种非竞争性的结合形式，不易被局部的高浓度组胺所替代。
2、抑制肥大细胞释放组胺、白细胞三烯：氮卓斯以增强肥大细胞的膜稳定性，抑制肥大细胞释放组胺、白细胞三烯等炎性介质，其抑制抗原及非抗原刺激导致的肥大细胞释放组胺的作用比酮替芬、色甘酸钠、茶碱和阿司咪唑强5000倍。其机理为氮卓斯丁可以抑制细胞内的5-脂氧合酶的活性，阻断钙离子内流，增加了cAMP水平而起到肥大细胞膜稳定作用。动物实验表明，氮卓斯丁可以显著地抑制豚鼠、大鼠和家兔的肥大细胞/ 嗜碱细胞释放组胺、白细胞三烯等炎性介质的活性。氮卓斯丁可在肺和气道内被选择性地吸收，并抑制其释放细胞因子和白细胞三烯。氮卓斯丁对由变应原、A2复合物诱导的人肥大细胞的释放活性也有明显地抑制作用,但对肥大细胞的自发性释放均无作用;当氮卓斯丁的浓度在1-30umol\L时,其可以抑制肥大细胞释放白细胞三烯,作用强度是剂量依赖性的。
3、拮抗其他炎性介质：动物实验表明，氮卓斯丁可以显著抑制硫肽白三烯诱发的豚鼠实验性哮喘。临床研究表明氮卓斯丁可以显著地抑制人类吸入硫肽白三烯所诱发的支气管平滑肌痉挛活性。此外动物试验还先后证实了氮卓斯丁可以拮抗缓激肽、P物质、5-羟色胺和血小板激活因子等炎性介质。其中以拮抗白细胞三烯的作用较强。
4、抑制气道炎性细胞的数目和释放活性：动物实验证实氮卓斯丁可以显著减少哮喘豚鼠变应原吸入激发试验后诱发的嗜酸细胞数目的增加。研究还证实氮卓斯丁还可抑制小鼠体内巨噬细胞合成和TNF-α的能力。近年发现氮卓斯丁可以抑制人类的嗜酸细胞、 中性粒细胞和巨噬细胞合成和释放硫肽白三烯，同时还可抑制哮喘患者的嗜酸细胞合成PAF 的能力。
5、抑制磷酸二酯酶的活性，增加细胞内cAMP的浓度：
6、增强气道内β2肾上腺素能受体的敏感性, 逆转长期使用引起的β2肾上腺素能受体的低调节。
氮卓斯丁除具有以上药理作用外，还可抑制迷走神经释放乙酰胆碱的作用和阻止靶细胞钙离子内流的作用等，长期服用还可降低气道高反应性。
【临床应用】
氮卓斯丁是由德国Asta-werk公司在1986年首推上市， 是一种口服吸入皆有效的、可以防治哮喘病的抗组胺类抗过敏药物，具有较强的气道抗炎效应。现已经在欧美等10余个国家上市，1997年氮卓斯丁气雾剂获美国FDA批准。从目前的研究状况来看氮卓斯丁是一种很有前途的、具有抗炎性质的治疗哮喘的新药。临床研究表明单次口服氮卓斯丁8.8mg可缓解支气管痉挛达6-8小时，其支气管解痉效应接近吸入β2-受体激动剂，强于茶碱缓释剂。变应原前口服氮卓斯丁8mg可以双相抑制速发相哮喘反应和迟发相哮喘反应。每日2次，每次4mg，连服二显著改善成人和青少年哮喘的病情。在改善肺通气指标方面，口服氮卓斯丁8mg，每日2次，与口服茶碱缓释片700mg/日或酮替芬20mg/日的疗效相似。 低剂量氮卓斯丁在防治轻中度哮喘中也取得了良好的疗效，在一项对54例哮喘患者的观察证实，每日口服氮卓斯丁4mg,52% 的患者在连服两周后症状得以明显改善，四周和六周后分别有74%和81%的患者症状明显改善，肺功能也得以明显好转。最近，一个国际联合研究氮卓斯丁的小组的研究结果认为，氮卓斯丁在缓解哮喘症状方面明显优于安慰剂。
在几项对小儿哮喘的疗效观察中证实，3-5岁的哮喘患儿每日2次，每次1mg ，用药期间轻中度哮喘患儿的临床症状可以完全得以控制；中重度哮喘患儿可以明显减少哮喘的发作次数和减轻发作的严重程度，肺功能指标明显改善；在5 岁以上的患儿每日2次，每次5mg也取得了相似的疗效，在对136例5-12岁的哮喘儿童， 给予氮卓斯丁2-4mg,每日两次,可以取得优于口服酮替芬1mg,每日两次的疗效。
氮卓斯丁在改善哮喘症状的同时，还同时具有改善过敏性鼻炎和异位性皮炎的作用，对改善哮喘患者的特应性素质有一定作用。
【剂型和剂量】盐酸氮卓斯丁片剂，有每片4mg和2mg两种。成人和12 岁以上青少年的临床推荐剂量为4mg，每日2次；为预防夜间凌晨的哮喘发作，可于睡前顿服8mg。对于6- 12岁的儿童可给以2mg，每日2次。此外该药已制成MDI吸入剂型和供儿童使用的0. 2%的颗粒制剂投放市场。
【副作用】氮卓斯丁的副作用发生率较低，且较为轻微，哮喘病人口服本品4mg/天，副作用总发生率为7—14%，而8mg/天为18—25%。口服给药时的副作用主要是嗜睡和倦怠感，发生率为3-18%,；味觉异常也较为常见，发生率在2-26%； 其他不良反应较为少见，包括偶有口干、恶心、食欲不佳、腹痛、腹泻、手足麻木、体重增加、颜面发热、药物疹和肝脏酶活性增加，其发生率在均在5%以下。吸入给药时副作用明显减少。志愿者口服大剂量氮卓斯汀的研究表明，本品与红霉素、酮康唑、雷尼替丁和茶碱之间无相互作用；对合用红霉素或酮康唑的病人进行检测，未发现影响心脏的传导系统。
【注意事项】
1. 动物实验证实大剂量氮卓斯丁有致畸作用，故妊娠期、哺乳期妇女应慎用本品。FDA将氮卓斯丁划为孕妇用药的C类（较不安全）；
2. 目前尚无对新生儿和婴幼儿安全性的研究资料。
3.因有嗜睡副作用，驾驶员等具有危险性的机械操作者应禁用或慎用。
4.酒精可以增强氮卓斯丁的中枢抑制作用，因此服药期间不应饮酒。
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