浙江省结核分枝杆菌基因多态性及耐药相关基因突变研究--《中国疾病预防控制中心》2014年硕士论文
浙江省结核分枝杆菌基因多态性及耐药相关基因突变研究
【摘要】：目的：了解浙江省结核病耐药谱动态变化趋势；探讨耐多药结核分枝杆菌耐药相关基因突变规律；分析浙江省结核分枝杆菌基因型分布和流行特征及其相关影响因素。
方法：回顾性分析浙江省3次结核病耐药监测数据；利用基因测序方法,检测结核病耐药监测项目中获得的耐多药结核分枝杆菌rpoB、katG、inhA基因序列；应用Spoligotyping和MIRU-VNTR进行菌株的基因分型,经聚类分析并结合药敏结果、流行病学等资料,采用χ2检验和logistic回归分析耐药性产生的相关影响因素。
结果：1、从1998年-2008年,浙江省从涂阳肺结核病患者分离的结核分枝杆菌总耐药率由21.5%上升到28.9%,其中初治肺结核总耐药率由14.8%上升到26.5%,复治肺结核总耐药率由59.0%下降至50.0%；总耐多药率、初治耐多药率和复治耐多药率分别由9.1%、4.4%和34.7%下降至5.9%、3.3%和28.1%。
2、利福平表型耐药菌株中MDR菌株的比例平均为76.1%,其中初治患者中比例为68.9,复治患者中比例为82.7%。
3、2008年浙江省耐药监测共分离耐多药结核分枝杆菌55株,经基因测序,94.6%(52/55)检测到rpoB基因发生突变,92.7%(51/55)的菌株在507-533位利福平耐药性决定区(RRDR)检测到突变。rpoB基因最常见的突变位于531位,突变频率为51.9%(27/52),相关的氨基酸改变存在S531F、S531L2种形式；其次为526位,突变频率为21.2%(11/52),相关的氨基酸改变存在H526D、 H526Y2种形式。katG基因突变率为65.5%(36/55),最常见的突变为315位点的AGC-ACC突变,占所有位点突变的77.8%。有6株菌株在inhA启动子区检测到突变,其中5株为C15T,1株为G17T。
4、Spoligotyping基因分型结果显示北京家族基因型(占71.6%)和T家族基因型(占16.6%)是浙江省主要流行基因型,其中北京基因型流行率高于全国(62.2%)和南方(53.2%)水平,低于北方(76.5%)水平,在浙江省内存在地域性差异。北京家族基因型与耐药性、与性别、年龄、病人分类、户籍和职业等之间不存在统计学意义上的相关性。经过ETRA-E5个位点进一步分型,发现42436基因型在MDR中的比例显著高于敏感菌株。
5、Spoligotyping分型方法用于浙江省结核分枝杆菌的分型,其H仅仅为0.53,剔除北京家族基因型后,H高达0.93,显示出高分辨率。21个MIRU-VNTR位点基因分型,显示出高度的基因多态性,HGI指数从0.1-0.88不等。不同的位点组合显示不同的分辨率和基因型成簇率,当采用ETRA-E位点组合时,分辨率为0.9554,菌株成簇率为78%；当采用10个位点组合时,HGI为0.9995,成簇率为8%；当采用12个位点组合时,分辨率为0.9998,成簇率为3%；采用18个和全部21个位点时,HGI为0.99998,成簇率为0.6%,基本上所有的菌株都被分型为单个的基因型。
6、以ETRA-E5个位点进行聚类分析,结果显示菌株的成簇率与耐药性、基因型、性别、年龄、病人分类、职业有相关性,与户籍没有相关性。
结论：1、浙江省利福平耐药菌株中MDR的比例较低,用利福平耐药作为MDR-TB的筛选指针有待商榷。2、浙江省MDR-TB的耐药基因突变特征大部分与国内外研究相似,但也存在一些罕见的突变类型。3、北京家族基因型是浙江省的主要流行基因型,北京基因型分布与地域有相关性,与耐药性、与结核病患者的流行病学特征无相关。4、浙江省的结核分枝杆菌的基因型成簇率低,分散程度高,42436基因型可以作为MDR-TB的监测基因型。总之,此研究结果为浙江省进一步开展结核分枝杆菌分子流行病学研究奠定了基础,也为浙江省结核病防治规划的制订和实施提供了可以参考的科学依据。
【关键词】：
【学位授予单位】：中国疾病预防控制中心【学位级别】：硕士【学位授予年份】：2014【分类号】：R52【目录】：
英文缩略词表6-7中文摘要7-9Abstract9-12引言12-14第一部分 浙江省结核病耐药谱变化及耐药基因突变特征研究14-31 一、材料与方法14-16 二、结果16-26 三、讨论26-30 四、小结30-31第二部分 浙江省结核分枝杆菌基因分型及相关影响因素的研究31-65 一、材料与方法31-38 二、结果38-57 三、讨论57-64 四、小结64-65创新性65局限性65-66参考文献66-72综述72-82 参考文献78-82作者简介82-83在学期间发表文章清单83-84致谢84-85
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京公网安备74号试题分析：根据图可以看出，突变型的SGRy蛋白和野生型的SGRY有3处变异，①处氨基酸由T变成S，②处氨基酸由N变成K，可以确定是基因相应的碱基对发生了替换，③处多了一个氨基酸，所以可以确定是发生了碱基对的增添；从图11中可以看出SGRY蛋白的第12和38个氨基酸所在的区域的功能是引导该蛋白进入叶绿体，根据题意，SGRy和SGRY都能进入叶绿体，说明①、②处的变异没有改变其功能；所以突变型的SGRy蛋白功能的改变就是由③处变异引起的。
考点：本题考查基因的分离和自由组合定律，遗传与变异的相关知识，意在考查考生能理解所学知识的要点，把握知识间的内在联系，形成知识的网络结构。
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科目：高中生物
来源：2012年普通高等学校招生全国统一考试广东卷理综生物卷
子叶黄色（Y，野生型）和绿色（y，突变型）是孟德尔研究的豌豆相对性状之一。野生型豌豆成熟后，子叶由绿色变为黄色。
（1）在黑暗条件下，野生型和突变型豌豆的叶片总叶绿素含量的变化见图1。其中，反映突变型豌豆叶片总绿叶素含量变化的曲先是________。
（2）Y基因和y基因的翻译产物分别是SGRY蛋白和SGRy蛋白，其部分氨基酸序列见图2。据图2推测，Y基因突变为y基因的原因是发生了碱基对的________和________。进一步研究发现，SGRY蛋白和SGRy蛋白都能进入叶绿体。可推测，位点________的突变导致了该蛋白的功能异常，从而使该蛋白调控叶绿素降解的能力减弱，最终使突变型豌豆子叶和叶片维持“常绿”。
（3）水稻Y基因发生突变，也出现了类似的“常绿”突变植株y2，其叶片衰老后仍为绿色。为验证水稻Y基因的功能，设计了以下实验，请完善。
（一）培育转基因植株：
Ⅰ．植株甲：用含有空载体的农杆菌感染________的细胞，培育并获得纯和植株。
Ⅱ．植株乙：________，培育并获得含有目的基因的纯合植株。
（二）预测转基因植株的表现型：植株甲：________维持“常绿”；植株乙：________。
（三）推测结论：________。
科目：高中生物
32.（2012广东）子叶黄色（Y，野生型）和绿色（y，突变型）是孟德尔研究的豌豆相对性状之一。野生型豌豆成熟后，子叶由绿色变为黄色。
（1）在黑暗条件下，野生型和突变型豌豆的叶片总叶绿素含量的变化见图10。其中，反映突变型豌豆叶片总绿叶素含量变化的曲线是____________。
（2）Y基因和y基因的翻译产物分别是SGRY蛋白和SGRy蛋白，其部分氨基酸序列见图11。据图11推测，Y基因突变为y基因的原因是发生了碱基对的_______和_______。进一步研究发现，SGRY蛋白和SGRy蛋白都能进入叶绿体。可推测，位点_______的突变导致了该蛋白的功能异常，从而使该蛋白调控叶绿素降解的能力减弱，最终使突变型豌豆子叶和叶片维持“常绿”。
（3）水稻Y基因发生突变，也出现了类似的“常绿”突变植株y2，其叶片衰老后仍为绿色。为验证水稻Y基因的功能，设计了以下实验，请完善。
（一）培育转基因植株：
Ⅰ.植株甲：用含有空载体的农杆菌感染________的细胞，培育并获得纯和植株。
Ⅱ.植株乙：________，培育并获得含有目的基因的纯合植株。
（二）预测转基因植株的表现型：
植株甲：________维持“常绿”；植株乙：________。
（三）推测结论：________&&&&&&&&&&&
科目：高中生物
来源：2014届浙江温州平阳中学高三10月月考生物卷（解析版）
题型：综合题
（11分）子叶黄色（Y，野生型）和绿色（y，突变型）是孟德尔研究的豌豆相对性状之一。野生型豌豆成熟后，子叶由绿色变为黄色。
（1）在黑暗条件下，野生型和突变型豌豆的叶片总叶绿素含量的变化见图1。其中，反映突变型豌豆叶片总绿叶素含量变化的曲线是&&&（字母表示）。
（2）Y基因和y基因的翻译产物分别是SGRY蛋白和SGRy蛋白，其部分氨基酸序列见图2。据图2推测，Y基因突变为y基因的原因是发生了碱基对的&&&和&&&。进一步研究发现，SGRY蛋白和SGRy蛋白都能进入叶绿体。可推测，位点&&&的突变导致了该蛋白的功能异常，从而使该蛋白调控叶绿素降解的能力减弱，最终使突变型豌豆子叶和叶片维持“常绿”。
（3）水稻Y基因发生突变，也出现了类似的“常绿”纯合突变植株y2，其叶片衰老后仍为绿色。为验证水稻Y基因的功能，提供普通质粒和含有Y基因的重组质粒，设计了以下实验，请完善。
（一）培育转基因植株：
1.植株甲：用含有普通质粒的农杆菌感染&&&的细胞，培育并获得纯合植株。
2.植株乙：&&&，培育并获得含有目的基因的纯合植株。
（二）预测转基因植株的表现型：植株甲：&&&维持“常绿”；植株乙：&&&。
（三）推测结论：&&&。
科目：高中生物
来源：2014届广东海珠区高三上期综合测试（二）生物试卷（解析版）
题型：综合题
（16分）豌豆子叶黄色（Y，野生型）和子叶绿色（y，突变型） 是一对相对性状。野生型豌豆成熟后，子叶由绿色变为黄色；突变型豌豆的子叶始终为绿色。
（1）Y基因和y基因的翻译产物分别是Y蛋白和 y蛋白，翻译场所是细胞的& &&&&&&。
（2）下图1表示Y蛋白和 y蛋白的部分氨基酸序列，据图推测，Y基因突变为y基因的原因是发生了碱基对的& &&&&&&&&&和& &&&&&&&&。进一步研究发现，Y蛋白和y蛋白都能进入叶绿体，可推测，位点& &&&&（填图中编号）的突变导致了该蛋白的功能异常，从而使该蛋白调控叶绿素降解的能力减弱，最终使突变型豌豆子叶和叶片维持“常绿”。该过程说明基因控制性状的方式之一是&&&&&&&&&
&&&&&&&&&&&。
（3）豌豆另一对相对性状圆粒(R)对皱粒(r)为显性，两对相对性状位于非同源染色体上。现用黄色圆粒和绿色圆粒进行杂交，发现后代出现4种表现型，对性状的统计结果如图2所示。
①亲本的基因型是&&&&&&&&&&
和&&&&&&&&&&
。
②F1中黄色圆粒豌豆的基因型是&&&&&&&&&&
，若F1中黄色圆粒豌豆与绿色皱粒豌豆杂交，则F2中纯合体所占的比例为&&&&&&&&
。【图文】突变论_百度文库
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