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ＲＡＳＳＦｌＡ基因与结直肠癌关系的研究进展
综述莫维光审校
（广西医科大学第一附属医院病理科，南宁市５３００２１）
【关键词】ＲＡＳＳＦｌＡ基因；结直肠癌；抑癌基因
Ｒ７３５．３
【中图分类号】
【文献标识码】Ａ
【文章编号】０２５３－４３０４（２０１０）０１－０１００－０５２生物学功能和作用机制
研究表明，ＲＡＳＳＦＩＡ在人体正常组织普遍表达，
但是在肺癌、乳腺癌、鼻咽癌、肾癌、前列腺癌和膀胱癌等绝大多数肿瘤中却表达下降或缺失旧】。将ＲＡＳＳＦｌＡ转染人不表达该基因的癌细胞株后，可显
结直肠癌是我国常见的胃肠道恶性肿瘤，其发生发展是多阶段、多步骤的病理过程，与多个癌基因的激活及抑癌基因的失活有关。但是其真正的病因、关键性基因、基因调控的确切机制尚未完全明了。最近
发现的定位于染色体３ｐ２１．３的抑癌基因ＲＡＳＳＦｌＡ
ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｄｏｍａｉｎｆａｍｉｌｙｌｉｓｏｆｏｒｍ
Ａ）可能与结
著抑制肿瘤细胞克隆的形成和非贴壁肿瘤细胞的生长，接种裸鼠后其成瘤生长能力也明显下降，由此确定其作为抑癌基因的作用。目前对ＲＡＳＳＦｌＡ作为抑
癌基因的作用机制和途径还没有完全明确，主要有促
直肠癌的发生有关，本文综述该基因与结直肠癌关系的研究进展。
ＲＡＳＳＦｌＡ的发现及结构
进凋亡、调节细胞周期和调节微管稳定、维持基因组
２０００年Ｄａｍｍａｎ等…利用酵母双杂交筛选方法在３ｐ２１．３内１２０ｋｂ长最小纯合缺失区克隆出一个他们称之为ＲＡＳＳＦｌ（Ｒａｓａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｄｏｍａｉｎｆａｍｉｌｙ１）
稳定性等。
２．１促进凋亡目前认为癌蛋白Ｒａｓ与三磷酸鸟苷
（ＧＴＰ）结合后不需外界生长信号的刺激便自身活化，
激活型的Ｋ－ｒａｓ可能因与一系列不同的下游效应分子相互作用而发挥两种截然不同的功能：既可以促进
的基因，与鼠的Ｒａｓ效应蛋白Ｎｏｒｅｌ和Ｍａｘｐｌ高度同源，包含一个公认的Ｒａｓ相关（ＲＡ）区域和一个ＡＴＭ磷酸化位点。ＲＡＳＳＦｌ大约１１
ｂｐ，包含８个外显
细胞生长增殖和分化，又可通过诱发细胞休眠，诱导
终末分化和促进细胞凋亡和衰老来抑制细胞生长。在正常细胞中，Ｒａｓ的这两种效应可能通过动态的平
子（１ｄ、ｌＢ、２ａ［３、２，／、３、４、５、６），外显子３—６共用，编
码Ｒａｓ相关区域。由于选择性剪接和使用２个不同
的启动子，目前已发现它至少有８个不同的转录本
ＲＡＳＳＦｌＡ．ＲＡＳＳＦｌ
衡来维系细胞正常代谢及生长。ＲＡＳＳＦｌＡ可能是
Ｒａｓ下游信号转导中的一个效应物，抑制了Ｒａｓ的活化，在人类肿瘤中因甲基化所引起的ＲＡＳＳＦＩＡ表达
Ｈ。转录本之一ＲＡＳＳＦＩＡ其ｃＤＮＡ
ｂｐ，含６个外显子（１ｅｔ、２０ｔｆｌ、３、４、５、６），编
码一个相对分子量为３８．８ｋＤ含有３４０个氨基酸的
缺失可能使Ｒａｓ更多地发挥促进生长效应而最终导
致肿瘤发生一Ｊ。研究证实ＲＡＳＳＦＩＡ通过与Ｒａｓ的效
蛋白多肽，其Ｎ端与富含半胱氨酸的甘油二酯或佛波酯结合区高度同源，也被称作蛋白激酶Ｃ保守区１
（Ｃ１）。
应因子ＮＯＲＥｌ形成异二聚体调节一条促凋亡通路，并通过ＳＡＲＡＨ基序与促进凋亡的丝氨酸一苏氨酸
￡鱼垦鲎至Ｑ！Ｑ：生！旦笙三呈鲞笙！塑
激酶ＭＳＴｌ（ｍａｍｍａｌｉａｎｓｔ
ｅｒｉｌｅ２０一ｌｉｋｅ
１）结合，激活ＭＳＴｌ，ＭＳＴｌ能调节活化的Ｒａｓ的促凋亡作用Ｈ１。因此，ＲＡＳＳＦｌＡ蛋白在抑制Ｒａｓ激活的生长信号通路
上起作用。如果ＲＡＳＳＦｌＡ功能失活，也就破坏了与Ｒａｓ激活的促进与抑制生长效应之间的平衡，导致肿瘤发生。
Ｂｅｌ－２家族成员Ｂａｘ表达并不阻断凋亡，但是具有对抗Ｂｃｌ－２蛋白抑制凋亡的作用。ＲＡＳＳＦｌＡ能够通过与Ｂａｘ的一个结合蛋白即凋亡调节因子Ｉ（ＭＯＡＰＩ）直接结合口】，调节Ｂａｘ活性，活化的Ｋ—ｒａ８增强ｍ坞ＳＦｌＡ和ＭＯＡＰｌ之间的相互作用№ｊ，突变的ＲＡＳＳＦｌＡ与ＭＯＡＰｌ相互作用减弱，敲除ＲＡＳＳＦｌＡ则削弱Ｋ—ｒａ￥激活Ｂａｘ的能力。说明这条通路的破坏则促进肿瘤形成，Ｒａｓ．ＲＡＳＳＦＩＡ．ＭＯＡＰｌ复合物是Ｒａｓ诱导的细胞凋亡所必需的。Ｂａｋｓｈ等ｏ¨也观察到相似结果，并发现ＲＡＳＳＦｌＡ的表达也增强ＴＮＦ吨诱导转化的和非转化的细胞的凋亡，这也与ＲＡＳＳＦｌＡ－ＭＯＡＰｌ介导的Ｂａｘ的活化有关。２．２调节细胞周期
Ｇ—Ｓ期细胞周期检查点（ｃｅｌｌ
ｃｙｃｌｅｃｈｅｅｋ
ｐｏｉｎｔ）由Ｒｂ基因家族控制，ｅｙｃｌｉｎＤＩ的
累积可以形成一个旁路使细胞绕过Ｒｂ控制的检测
点而促进细胞增殖。Ｓｈｉｖａｋｕｍａｒ等¨Ｊ研究发现
ＲＡＳＳＦｌＡ能抑制ｃｙｃｈｎＤ１的积累，通过控制Ｒｂ家族细胞周期检查点诱导细胞周期停滞。他们将ＲＡＳＳＦｌＡ瞬时转染人不表达该基因的ＮＣＩ．Ｈ
肺癌细胞株后发现该细胞周期被阻断在Ｇ，／ｓ期，认为ＲＡＳＳＦｌＡ从翻译水平上抑制了ｃｙｃｌｉｎＤＩ的聚集即阻断了ｃｙｃｌｉｎＤ１介导的细胞增殖旁路，从而阻止
了细胞从Ｇ。向Ｓ期转变，但是ｃｙｃｌｉｎＤ１及其下游激
活因子（如细胞周期蛋白Ａ或Ｅ７）自表达的增多又可抑制ＲＡＳＳＦｌＡ诱导细胞周期停滞。
Ｐ１２０（Ｅ４Ｆ）可以负性调节Ｓ期开始阶段和Ｇ２／Ｍ期转换的关键细胞周期调节因子ｃｙｃｌｉｎＡ２的转录，导致细胞周期阻滞在Ｇｌ期旧】。Ａｈｍｅｄ—Ｃｈｏｕｄｈｕｒｙ等ｕ训通过小干扰ＲＮＡ抑制乳腺癌细胞ＨＢ２和宫颈癌细胞Ｈｅｌａ实验发现，ＲＡＳＳＦＩＡ提高Ｐ１２０（Ｅ４Ｆ）抑制ｃｙｃｌｉｎＡ２的能力并协同Ｐ１２０（Ｅ４Ｆ）诱导细胞周期停滞。
细胞周期调控蛋白２０（Ｃｄｃ２０）是一个完成有丝分裂需要的重要的细胞周期调节基因，结合并激活分裂后期促进复合物（ＡＰＣ），导致后期和有丝分裂结
束‘１¨。Ｓｏｎｇ等‘１２３认为ＲＡＳＳＦｌＡ通过Ｃｄｃ２０抑制ＡｐＣ和诱导Ｇ：期向Ｍ期转换停滞在的有丝分裂的前中期。然而ｎｕ等¨３】的研究未能证明ＲＡＳＳＦｌＡ和Ｃｄｃ２０之间的关系。
２．３调节微管稳定微管是高分子物质，在延长和
减短期之间不断地转换，维持着动态稳定性。微管动力学受一系列直接连接微管的微管相关蛋白（ＭＡＰｓ）调控¨引，ＲＡＳＳＦＩＡ能够通过直接结合作为其配体的ＭＡＰｓ与微管联系。ＲＡＳＳＦｌＡ蛋白在分裂间期分布在胞质微管，在有丝分裂期分布在细胞中心体和纺锤体，在细胞周期中和微管相结合增加了微管蛋白的稳定性，控制有丝分裂¨引。
２．４维持基因组稳定性ＲＡＳＳＦｌＡ集中于中心体
和有丝分裂纺锤体，并能够调节微管动力学，参与维持基因组稳定性¨６Ｉ。Ｃ１９０ＲＦ５可能在ＲＡＳＳＦｌＡ聚集到中心体和纺锤体过程中起到关键作用。利用
ＲＮＡｉ抑制Ｃ１９０ＲＦ５的表达能够促进遗传不稳定性，
与ＲＡＳＳＦｌＡ被减量调节观察到的结果相似¨６’１７Ｊ。Ｃ１９０ＲＦ５的作用可能是增强ＲＡＳＳＦｌＡ稳定有丝分裂的细胞周期蛋白的能力。
３失活原因
染色体缺失和点突变可以导致ＲＡＳＳＦｌＡ失活，但是其功能丧失的原因通常是启动子超甲基化引起的转录子的沉默。这个表遗传机制能够导致很多抑癌基因失活，现在被认为是肿瘤发生的主要原因。
基因启动子ＣＰＧ岛的甲基化可引起甲基化结合蛋白（ＭＢＤｓ）和转录抑制物组蛋白乙酞化酶
（ＨＤＡＣｓ）等结合到ＣＰＧ岛，从而阻断转录因子结合
到启动子上，抑制基因的表达。Ｄａｍｍａｎｎ等¨１分析了１６例ＳＣＬＣ细胞株中ＲＡＳＳＦｌＡ启动子区域一个长２０４ｂｐ的片段内１６个ＣＰＧ岛甲基化的情况，１５
例在这１６个位点完全甲基化，另ｌ例也发生了部分甲基化。研究同时发现ＳＣＬＣ和ＮＳＣＬＣ癌组织中也
分别存在１００％和３８％的ＲＡＳＳＦｌＡ启动子过度甲基化，而非恶性肺组织中无ｌ例发生甲基化。用甲基化抑制剂５一氮杂．２：脱氧胞苷（５－ａｚａ－２＂－ｄｅｏｘｙｃｙｔｉｄｉｎｅ，
５－Ａｚａ—ＣｄＲ）处理Ａ５４９肺癌细胞株后可以发现
ＲＡＳＳＦｌＡ的重新表达，证实甲基化在ＲＡＳＳＦｌＡ失活中起重要作用。
除高甲基化外，ＲＡＳＳＦｌＡ所在染色体３ｐ２１．３区
段的杂合性缺失（ＬＯＨ）也在多种肿瘤中被发现，并且ＬＯＨ和ＲＡＳＳＦＩＡ甲基化两者经常同时出现。一项针对散发性肺癌的研究发现，在３ｐ２１．３存在ＬＯＨ的肿
瘤中７６％同时也存在ＲＡＳＳＦｌＡ启动子的高甲基化嵋１，
相似的结果在非小细胞肺癌、膀胱移行细胞癌和宫颈鳞状细胞癌中也有报告。遗传和表遗传机制的联合作用导致ＲＡＳＳＦｌＡ基因的失活，与Ｋｎｕｄｓｏｎ的二次打击
模型是一致的，即ＲＡＳＳＦｌＡ启动子区域甲基化是“第
一次打击”，未甲基化的等位基因发生杂合性缺失是
“第二次打击”，导致ＲＡＳＳＦｌＡ完全失活，失去对细胞
异常增殖的抑制调控，促进肿瘤的发生。
ＲＡＳＳＦｌＡ与结直肠癌的关系
目前已有不少结直肠癌相关基因甲基化状态的
报告，ＲＡＳＳＦｌＡ作为一个新近发现的抑癌基因，亦逐渐被重视。利用甲基化特异性ＰＣＲ进行检测，发现ＲＡＳＳＦｌＡ在结直肠癌细胞系、各种类型的实体肿瘤及结直肠癌患者血清中均存在较高的启动子甲基化。Ｗａｇｎｅｒ等¨引发现８０％（４／５）的结肠癌细胞系和
ＲＡＳＳＦＩＡ基因启动子甲基化，其中３６％（４／１１）的癌
旁正常黏膜组织也发生了ＲＡＳＳＦｌＡ基因启动子甲基
化，而３ｐ２１．３等位基因丢失却并没有检测到，同时未发现ＲＡＳＳＦｌＡ与ｐ１６ＩＮＫ４Ａ甲基化及ＴＮＭ分期有何相关。结直肠癌细胞系ＳＷ４８经过脱甲基剂５．氮
杂－２：脱氧胞苷处理５ｄ后，ＲＡＳＳＦｌＡ的表达增加。这表明ＲＡＳＳＦＩＡ基因启动子异常甲基化而失活在结直肠癌中是很常见的事件，启动子甲基化是导致ＲＡＳＳＦｌＡ基因表达缺失的原因。癌旁黏膜的甲基化
有可能是因为癌细胞的污染，也有人认为是癌前病变的场变化（ｆｉｅｌｄｃｈａｎｇｅ）的一部分，ＲＡＳＳＦｌＡ基因甲基化可能是肿瘤易感性的标志物，需要进一步的研究。
Ｅｎｇｅｌａｎｄ等¨刚研究２２２例散发性结直肠癌（这些病例大多数被认为是从腺瘤发展而来），ＲＡＳＳＦＩＡ基因启动子甲基化率为２０％，与性别、Ｄｕｋｅｓ
分期、部位无关，而与年龄有关（Ｐ＝Ｏ．０３３），与Ｋ．Ｙａ￥突变呈显著负相关（Ｐ＝Ｏ．０２３）。只有５％的病例２个基因同时发生了改变，可以解释为只是随机事件，提示Ｋ—ｒａ￥基因突变和ＲＡＳＳＦｌＡ启动子甲基化所起的作用
并不相同，而可能是互相排斥或互补，ＲＡＳＳＦＩＡ启动
子甲基化可能通过别的途径影响Ｒａｓ信号传导。
ＲＡＳＳＦｌＡ基因启动子甲基化与临床病理特征之间的关系和其他的研究结果不尽相同。Ｎｏｄａ等㈣１对１６例４０岁以下、３０例６５岁以上两组散发性结直肠癌患者的研究发现，年轻组ＲＡＳＳＦｌＡ启动子超甲基化率（０）显著低于年老组（２６．７％，Ｐ＝０．０２２），ＲＡＳＳＦｌＡ甲基化随着年龄增长而增加，这也许有助于解释为什么ＳＣＲＳ在老年人更多见。但Ａｈｌｑｕｉｓｔ等悼ｕ的研究结果显示，原发性结直肠癌ＲＡＳＳＦＩＡ启动子超甲基化远侧段的肿瘤中更为频繁，与肿瘤部位相关（Ｐ＝０．０４１）。
Ｍｉｒａｎｄａ等∞’对２０２例伴或不伴淋巴结秒或肝转移
的结直肠癌的研究中发现ＲＡＳＳＦｌＡ基因启动子甲基化与肿瘤转移关系密切（Ｐ＝０．０２１），与患者年龄、性别及肿瘤部位、分级则无关。
平坦型结直肠肿瘤以从早期小而平坦的黏膜病变
发展而来的高级别不典型性为特征，侵袭性相对强，并且已知这类肿瘤Ｋ—ｒａｓ基因突变少见。Ｓａｋａｍｏｔｏ等闺１研究４８例（３９例早期癌和９例黏膜内高级别非典型增
生）平坦型大肠肿瘤ＲＡＳＳＦｌＡ基因启动子甲基化、３Ｐ染
色体ＬＯＨ及Ｋ—ｒａ￥突变的关系。ＲＡＳＳＦｌＡ甲基化在肿
瘤组检出率为３９／４８（８１．３％），这比以往报告的肿瘤都要高，其中１９例（４９％）肿瘤旁正常结肠黏膜也发生了甲基化，剩下９例没有发生甲基化的肿瘤其肿瘤旁正常黏膜组织也无１例发生甲基化。ＲＡＳＳＦｌＡ启动子甲基化在这个类型的肿瘤中是一个经常性事件，并可能早期发生。总体而言，在ＲＡＳＳＦｌＡ没有发生甲基化的平坦型结直肠癌经常可以观察到Ｋ－ｒａｓ的突变４４．４％（４／９）。而在ＲＡＳＳＦｌＡ甲基化的样本中则很少（３／３９，７．６９％．Ｐ＝０．０１７）。相反，ＲＡＳＳＦｌＡ甲基化在没有Ｋ－ｒａｓ突变
的病例中发生频率很高８８％（３６／４１），在有突变的病例
则较少（３／７，４３％，Ｐ＝Ｏ．０１７）。只有６．３％（３／４８）的病例同时存在ＲＡＳＳＦｌＡ甲基化和Ｋ—ｒａ￥基因突变。同样证实了ＲＡＳＳＦｌＡ甲基化和Ｋ—ｉａｓ基因突变有一个
显着互相排斥的关系。没有发现３ｐ２１．３的ＬＯＨ和
ＲＡＳＳＦＩＡ甲基化有密切联系（Ｐ＞０．０５）。高频率的ＲＡＳＳＦＩＡ甲基化可能与这类肿瘤侵袭性的临床经过有关。但Ｎｏｄａ等Ⅲ１认为ＲＡＳＳＦｌＡ启动子甲基化与肿瘤生长模式无关，而是都参与了息肉型和平坦型结
直肠癌的发生。但同时也证明了Ｂ—ｒａｆ和Ｋ．ｒａ￥基因突变，ＲＡＳＳＦｌＡ启动子甲基化情况之间互相排斥的
关系，进一步说明ＲＡＳＳＦｌＡ启动子甲基化参与了一
４５％（１３／２９）的原发性结直肠癌病例发生了
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&&&浏览历史结直肠癌K-ras基因突变位点的检测及其临床意义--《中国普通外科杂志》2012年10期
结直肠癌K-ras基因突变位点的检测及其临床意义
【摘要】：目的:探讨结直肠癌中K-ras基因突变状态及其与临床病理特征的关系。方法:应用实时荧光定量PCR(RT-qPCR)和直接基因测序法检测200例结直肠癌患者癌组织K-ras基因突变状态。将两种检测结果进行对比,并结合临床病理资料分析其意义。结果:200例结直肠癌患者中,RT-qPCR检测出突变63例,突变检出率31.5%;经直接基因测序,测序成功的样品169例,检出突变50例,突变检出率29.6%。其中第12密码子GGT→GAT最常见,占34.9%(22/63);其次是第13密码子GGC→GAC,占28.6%(18/63);第12密码子GGT→CGT最少,全组未见(0/63)。两种方法突变检测一致率为98%。K-ras基因突变与肿瘤分化程度有关(P0.05),而与患者性别、年龄、肿瘤部位、淋巴结转移及TNM分期无明显关系(均P0.05)。结论:RT-qPCR能快速、敏感、准确地检测结直肠癌K-ras基因突变位点,为临床靶向治疗提供可靠的参考依据。
【作者单位】：
【关键词】：
【分类号】：R735.3【正文快照】：
结直肠癌(CRC)是严重危害人类健康的临床最常见恶性肿瘤之一。目前对其治疗仍以手术为主,放、化疗为辅。但大部分患者在诊断时已属晚期,化疗效果不明显。近年来分子靶向治疗的研究成为热点,其中以表皮生长因子受体(EGFR)为靶点的分子靶向治疗尤为重要。结直肠癌中K-ras基因突
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