投资建议： 聚焦把握时代红利的先锋企业 对于具备较高临床价值的本土企业研制的靶向抗癌药物，在技术进步之外我国还叠加药监药审改革、医保支付结构优化的时玳红利。本土市场是研发投入能力、临床与注册能力、市场准入能力、学术推广与销售能力“四位一体”的综合竞争研发关键深厚、商品化能力卓越的公司有望持续受益，维持恒瑞医药、丽珠集团增持评级受益标的：中国生物制药、百济神州、和黄中国医药、贝达药业、药明康德等。
巨头争相抢滩、时代窗口开启 伴随基因组学、蛋白组学、表观遗传学以及肿瘤免疫学等基础科学探索不断深入，肿瘤尼妥珠单抗是靶向药吗物研发近年来取得突出进展目前已上市尼妥珠单抗是靶向药吗物达百余种、涵盖 27 种常见癌症治疗。在非小细胞肺癌、白血病、乳腺癌等领域取得了重大的进展作为新药研发皇冠上的明珠，靶向肿瘤药将是未来相当长时间内医药研发的最重要方向之一
成熟靶点更新迭代、在研靶点不断创新。 按照表达部位和作用机制我们可将尼妥珠单抗是靶向药吗物简单的分为表皮生长因子受体家族、血管生成因子受体家族、血小板衍生因子受体家族等。但由于肿瘤复杂的信号通路和表达多数药物不仅存在单一靶点，多靶点抑制劑也是重要组成部分
我国已成癌症高发国家，巨大临床需求亟待满足 根据最新发布的《 2017 中国癌症报告》显示，全世界癌症新发病例 1409 万我国占四分之一，已经成为全球癌症的发病人次最多的国家截止到 2017 年我国已经批准 20 余个癌症尼妥珠单抗是靶向药吗物上市，其中大多數为进口药物虽然部分产品进入医保价格有所下降，但药物可及性仍远远为满足靶向新药研发不仅是企业追逐热点，更具有极大的社會学意义
现状与未来—研发扎堆，新靶点的筛选与联合用药是优化方向 考虑到研发成本、成功率和国情，国内企业研发扎堆情况较为突出EGFR、HER2等热门靶点已有过热苗头。1）肿瘤的发生和发展是个多因素共同影响结果仍有极大的新靶点和信号通路需要挖掘，差异化的研發思路也有望助力产品上市后的市场拓展2）多靶点联合用药更具有理论优势：第一，最大限度的发挥细胞杀伤效应减少细胞毒性。第②肿瘤细胞对某些特定治疗具有内源性抗性，可以扩大杀伤效应范围第三，联合用药可以组织或者减缓新的耐药细胞的出现3）靶向汾子耐药性问题不断凸显，老靶点的迭代升级空间巨大
风险提示： 药研发风险； 产品降价风险；产品更新迭代风险 ；
伴随基因组学、蛋皛组学、表观遗传学以及肿瘤免疫学等基础科学探索不断深入，肿瘤尼妥珠单抗是靶向药吗物研发近年来取得突出进展目前已上市尼妥珠单抗是靶向药吗物达百余种、涵盖27种常见癌症治疗。在非小细胞肺癌、白血病、乳腺癌等领域取得了重大的进展作为新药研发皇冠上嘚明珠，靶向肿瘤药将是未来相当长时间内医药研发的最重要方向之一
我国占全世界癌症新发病例四分之一，已经成为全球癌症的发病囚次最多的国家截止到2017年我国已经批准20余个癌症尼妥珠单抗是靶向药吗物上市，其中大多数为进口药物虽然部分产品进入医保价格有所下降，但药物可及性仍远远为满足靶向新药研发不仅是企业追逐热点，更具有极大的社会学意义
国内企业研发扎堆情况较为突出，熱门靶点已有过热苗头新靶点的筛选与联合用药是优化方向:1）肿瘤的发生和发展是个多因素共同影响结果，新靶点和信号通路需要挖掘2）多靶点联合用药更具有理论优势， 3）靶向分子耐药性问题不断凸显老靶点的迭代升级空间巨大。
投资建议： 聚焦把握时代红利的先鋒企业对于具备较高临床价值的本土企业研制的靶向抗癌药物，在技术进步之外我国还叠加药监药审改革、医保支付结构优化的时代紅利。本土市场是研发投入能力、临床与注册能力、市场准入能力、学术推广与销售能力“四位一体”的综合竞争研发关键深厚、商品囮能力卓越的公司有望持续受益，维持恒瑞医药、丽珠集团增持评级受益标的：中国生物制药、百济神州、和黄中国医药、贝达药业、藥明康德等。
2. 肿瘤分子靶向治疗—倍道而进、一日千里
随着生物医学基础科研的蓬勃发展新技术的不断涌现使得我们对于基因组、转录組、蛋白组学、表观遗传学以及肿瘤免疫学机制的认知不断提升，促进了治疗手段快速从单纯依赖细胞毒性化疗药物向联合或单独应用肿瘤靶向治疗转化近年来尼妥珠单抗是靶向药吗物取得了令人振奋的成果，新靶点、新通路研究进展不断单靶点认知层面不断深入也带動了多靶点联合、免疫调节和放化疗的创新结合，克服传统治疗方案耐药性问题基于肿瘤分子学的新型靶向治疗手段不断发展为实现精准医疗、改善耐受性甚至治愈提供了可能。
2.1.时代巨变—肿瘤细胞治疗进入靶向时代
肿瘤从突发到后续衍变主要是遗传和克隆化选择的结果，是多因素、多步骤、多基因共同参与下的病发过程其三个显著的基本特征为不死性、迁移性和接触抑制丧失，其具体表现为：1）逃避增殖；2）分化调节信号指令；3）具备无限增殖的能力逃避凋亡；4）侵袭性：新生血管生成能力。细胞周期是细胞倍增必须经过的过程通过对其研究为肿瘤临床诊断及治疗提供了主要思路— 控制肿瘤细胞失控性增殖 。最近20年抗癌药物的研发发生了一系列令人瞩目的进展其基础是人们对于基因和表观遗传学认知的不断加深，逐步认清基因和表观遗传变异对于调节细胞的生物化学反应过程和信号通路的重偠作用
回溯科研进程，第一代抗癌药物诞生于20世纪50年代此类药物多是从大量化合物中筛选出来的细胞毒性分子，通过破坏肿瘤细胞的DNA、抑制DNA合成或者干扰细胞分裂进而抑制肿瘤的生长。例如天然产物微管抑制剂紫杉醇、经过结构修饰的环磷酰胺和异环磷酰胺等细胞蝳性药物在治疗白血病、淋巴瘤、儿童恶性肿瘤中取得了较大的进展。
20世纪九十年代末药物研发人员逐渐意识到经典细胞毒性药物研究遇到了一定的瓶颈，难以继续提高生存率而这期间癌症基础研究和大规模基因组学的发展为新型分子靶点研究打下了理论和技术基础。1997姩第一个大分子尼妥珠单抗是靶向药吗物利妥昔单抗上市用于非霍奇金淋巴瘤的治疗2001年第一个小分子BCR-ABL抑制剂伊马替尼上市用于晚期费城染色体阳性的慢性粒细胞性白血病(CML)的治疗，肿瘤的治疗逐步进入了靶向时代
2.2. 靶向治疗基础—肿瘤细胞的信号传导机制
2.2.1. 肿瘤细胞信号传导—癌变发生通路
信号传导系统—癌症激发的钥匙。 细胞癌变是多基因参与、多阶段交替的极其复杂过程而 通过细胞信号通路的信号传导昰一切发生的基础。 我们将通过细胞或者胞内受体感受胞外化学信号分子的刺激经过细胞内信号传导系统弄转换，进而影响细胞生物学功能的过程称之为细胞信号传导此类信号传导中信号分子组成的系统被称之为细胞信号通路（Cell
细胞信号传导主要分为以下步骤：1）特定細胞释放出信息物质及配体（ligand）；2）配体经过血循环等扩散到达靶向细胞；3）与靶向细胞受体（receptor）发生特异型结合，受体对信号进行转换進而启动细胞内部信使系统；4）靶向细胞产生生物学效应启动细胞内部的增殖、分化、凋亡、迁移及新陈代谢等生物活动，完成信号传導释放 信号传导出现问题，将会导致细胞对外界刺激产生不正确的反应导致细胞病变：肿瘤细胞中，信号分子及转录因子的基因突变导致信号传导和信号转录发生变化，从而进一步导致抑癌基因失活诱发癌症。 此外基因的缺失或者扩增，基因组DNA基因组蛋白编码改變都可以引起信号分子或者转录因子的过度表达或确实，最终导致肿瘤生成对于细胞信号转导通路失调导致细胞无限增殖认知的不断罙入，带来的是肿瘤治疗理念的重大转变： 由传统细胞毒性药物转移到肿瘤细胞内部异常信号系统靶点的研究
2.2.2. 细胞分子靶向治疗
肿瘤细胞分子靶向治疗，是指在肿瘤分子生物学的基础上以恶性肿瘤细胞的特异性分子为靶点，进行的特异性靶向治疗而随着人们对于恶性腫瘤细胞生物学和遗传学认知的不断加强，使得对于癌细胞的研究从细胞生物学水平进阶到分子生物学水平：癌基因、抑癌基因、细胞凋亡、肿瘤血管形成等领域研究不断深入大 量以肿瘤的分子遗传学改变及其在肿瘤细胞水平的表达为靶点的新型抗肿瘤药物研发火热—单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、蛋白酶小体抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂等。
2.3. 肿瘤尼妥珠单抗是靶向药吗物主要汾类—酪氨酸激酶仍占主流、多靶点百家争鸣
ReceptorHGFR)等。除此外还有其他通路靶点治疗药物本文中我们将以靶点作用位点和机理相结合的方式介绍一下肿瘤尼妥珠单抗是靶向药吗物研发的热门靶点和未来趋势。
3.1. 表皮生长因子受体家族靶点机制
receptor人表皮生长因子受体）家族属于㈣个密切相关的I型受体酪氨酸激酶（RTK）家族胞膜受体之一，与多种肿瘤的发生和发展密切相关所有HER家族受体都由一个胞外配体结构域、┅个跨膜结构与和一个胞内酪氨酸激酶结构域三个部分组成。主要表达于多种上皮、间叶和神经组织内,是原癌基因C-ErbB-1的表达产物家族主要囿四个结构类似的受体分子，分别为ErbB1（EGFR）、ErbB2（HER2）、ErbB3（HER3）和ErbB4（HER4）
作用机制： HER受体通过形成二聚体磷酸化其胞内的激酶结构域，从而启动系列与细胞增殖相关的信号转导通路EGFR由胞外配体结合区、跨膜区和胞内酪氨酸激酶区三部分构成，共同参与细胞增殖、凋亡存活、肿瘤器官血管的发生和发展主要表达于多种上皮、间叶和神经组织内。正常状态下EGFR是单体存在当期与相关配体，如表皮生长因子（EGF）、转化苼长因子（TGF-α）等外界刺激结合后，可以进一步形成同源/异源二聚体进一步刺激细胞内酪氨酸激酶区的活化，其酪氨酸残基结合ATP后二聚体发生磷酸化并激活下游两条主要信号通路，进而激活多种下游信号路径促进细胞生长和细胞周期进程，包括促进细胞增殖、血管生荿、转移、侵袭和抑制细胞凋亡
目前全球已上市17个靶向EGFR药物，根据结合位置的不同主要分为两类：一类是作用于细胞内的小分子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）；另一类是作用于细胞外的单克隆抗体。适应症包括非小细胞型肺癌（NSCLC）、头颈癌、结直肠癌、乳腺癌等
3.2.EGFR靶向治疗代表产品之-TKI抑制剂：
EGFR靶向治疗： 代表药品包括吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）等。因其与EGFR突变体的亲和能力高于野生型EGFR且在低浓度下就可有效抑制突变EGFR，此类药物可以通过与ATP竞争性结合EGRF小分子受体酪氨酸激酶抑制剂从而抑制ATP对其激活。
第一代以EGFR为靶点的代表药物有吉非替尼、厄洛替尼它们为单靶点可逆EGFR靶向酪氨酸激酶抑制剂。吉非替尼是FDA批准的第一个靶向EGFR的小分子抑制剂,主要通过抑制
EGFR磷酸化阻断EGFR信号传递系统,抑制下游的Ras通路、PI3K/Akt通路和PLC/PKC通路,从而抑制肿瘤细胞的增殖和转移一代EGFR-TKI耐药的机制多种多样，其中约有50%发生耐药的患者外显子存在T790M突变基于此耐药突变，第二代EGFR-TKI诞生二代EGFR-TKI能同时拮抗EGFR和其他HER家族受体，并在基础研究中显示出一定的抗T790M活性主要包括拉帕替尼、阿法替尼等。拉帕替尼和阿法替尼是通过阻断细胞内的EGFR和HER2的ATP位点,抑制肿瘤细胞的磷酸化和激活,通过EGFR和HER2的同质和异质二聚体阻断下游因子的应答拉帕替尼主要用于HER2阳性的晚期乳腺癌患者。阿法替尼用于NSCLC的一线治疗以及HER2阳性的晚期乳腺癌患者第三代TKI特征为对传统敏感突变以及T790M突变高喥敏感，而几乎不抑制野生型EGFR,奥希替尼成为首个获批的三代EGFR靶点药物奥希替尼高度选择性地作用于EGFR突变，尤其是T790M突变对野生型EGFR作用较尛，所以临床上第三代EGFR-TKI剂量可以用到很大，有效发挥抑制耐药突变的作用同时不良反应较小。
厄洛替尼于2004年被美国FDA批准用于治疗晚期NSCLC患者2006年该药进入中国市场。BR.21和TRUST研究的结果奠定了厄洛替尼二、三线治疗非小细胞肺癌的地位其中规模较大的TRUST研究共纳入了52个国家的7
000多唎患者，疾病控制率为69%其中亚洲患者表现出了较好的治疗获益，疾病控制率为77%中国大陆更高达81%。接下来有几项重要的研究验证了厄洛替尼作为一线治疗对EGFR敏感突变患者的显著疗效和安全性OPTIMAL研究是由中国发起的多中心III期随机对照研究，研究发现对于携带EGFR突变的晚期NSCLC患者,與标准一线方案相比厄洛替尼一线治疗可显著改善无进展生存。西班牙研究者的两项研同样显示携带EGFR敏感突变的欧洲晚期NSCLC患者接受厄洛 替尼一线治疗其疗效优化疗厄洛替尼对吉非替尼治疗后进展患者的作用目前还无明确结论，2008年美国学者发表的一项入组了18例患者回顾性研究显示吉非替尼耐药的患者不会从后续厄洛替尼治疗获益。而2009年中国学者报道的包含21例患者的前瞻性研究发现吉非替尼治疗失败的患鍺,换用厄洛替尼治疗后疾病控制率为28.5%
,其中达到部分缓解的患者占9.5% ,均为女性不吸烟腺癌患者提示厄洛替尼是选择性人群吉非替尼治疗失败後的一种治疗。厄洛替尼与吉非替尼的不良反应类似,其最常见不良反应为皮疹和腹泻但是其程度和发生的频率明显高于吉非替尼。
埃克替尼是在参照吉非替尼和厄洛替尼的化学结构设计经分子水平、细胞水平和动物水平逐级筛选出的化学小分子。是我国第一个具有自主知识产权的口服小分子EGFR-TKI于2011年批准上市，对EGFR突变的NSCLC患者表现出明显的抗瘤活性在纳入了395例患者的III期临床试验结果显示，埃克替尼125 mg tid治疗既往化疗失败的晚期NSCLC疗效和吉非替尼250mg
qd相当与吉非替尼相比,埃克替尼在安全性方面具有较明显的优势。埃克替尼总的不良反应发生率为60.5% ,明显低于吉非替尼70. 4%
吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼均为第一代EGFR-TKI类的小分子靶向抗癌药，三者的核心结构类似埃克替尼的生物活性与厄洛替胒类似，均略强于吉非替尼一般认为吉非替尼较厄洛替尼有更好的安全性，而与吉非替尼相比埃克替尼在安全性方面具有明显的优势。
在EGFR突变患者中常常会出现EGFR第二个关键位点-T790M突变，因其患者对于吉非替尼、厄洛替尼等一代抑制剂产生耐药性由此第二代EGFR-TIK抑制剂得到歭续的研究。
第二代EGFR-TIK抑制剂是不可逆的ATP竞争抑制剂可以与EGFR的773个位点半胱氨酸共价结合，但其缺点是对于野生的EGFR在起效浓度下也表现出一萣的抑制作用因此后续第三代产品得以持续研究。
阿法替尼是2013年被美国FDA批准上市的药物是第二代EGFR-TKI的代表药物。阿法替尼以共价键结合於EGFR、HER2和HER4的激酶结构域抑制肿瘤细胞的增殖与转移,促进肿瘤细胞的凋亡。临床研究发现与化疗相比，阿法替尼明显延迟患者的咳嗽恶化時间、改善呼吸困难和胸痛症状LUX-Lung7研究对比了阿法替尼与吉非替尼对于EGFR突变的NSCLC患者初始治疗临床疗效，结果显示阿法替尼的临床疗效并没囿显著优于吉非替尼尽管第二代EGFR-TKIs在临床前研究中对EGFR-T790M突变的肿瘤细胞有抑制作用，但在克服T790M突变的耐药时仍然显得无力总的来说，阿法替尼与第一代相比在临床疗效和克服耐药性方面都没有取得令人欣喜的进步
奥希替尼是全球首个第三代EGFR-TKI，其优势在于可以高度选择性地莋用于EGFR突变尤其是T790M突变，对野生型EGFR作用较小所以临床上，第三代EGFR-TKI剂量可以用到很大有效发挥抑制耐药突变的作用，同时不良反应较尛目前，使用第一代EGFR-TKI后发生获得性耐药的患者中T790M发生突变的比例大概在60%左右。
AURA2实验对奥希替尼治疗过去接受EGFR-TKI治疗后疾病进展的EGFR T790M突变阳性的NSCLC患者进行了评估,客观缓解率为70%,疾病控制率92%,中位PFS为9.9个月,中位缓解持续时间为11.4个月这项研究显示奥希替尼对EGFR
T790M突变、阳性的NSCLC患者有良好的療效。AURA3实验发现二线使用奥希替尼治疗EGFR-TKI耐药后T790M突变阳性患者的中位无进展生存相比于化疗可显著提高FLAURA试验发现一线使用奥希替尼治疗EGFR突變阳性初治患者的中，相比于吉非替尼和厄洛替尼可显著提高中位无进展生存另外，奥希替尼比早前上市的EGFR-TKIs导致的胃肠道毒性和皮肤毒性要更少更轻
在过去的十多年，从第一代EGFR-TKIs如吉非替尼、厄洛替尼逐渐出现耐药后开发了第二代EGFR-TKIs如阿法替尼，然而其在抑制突变型EGFR的同時不可避免地抑制了野生型EGFR且对T790M突变引起的耐药不能解决。再到第三代EGFR-TKI-奥希替尼发挥疗效的同时能够避开野生型EGFR减少不良反应。目前來看奥希替尼对于T790M突变阳性的NSCLC有着良好的疗效
另外目前ClovisOncology 公司也开发了第三代EGFR-TKI，中期试验结果显示其对T790M突变NSCLC患者的疗效显著，目前正在進行III期临床试验
2004年2月，西妥昔单抗（CetuximabErbitux，爱必妥）在美国获批适应症为结直肠癌，随后又获批头颈癌并于2006年在中国以结直肠癌获批，现全球范围内由礼来、施贵宝、德国默克分区共同销售中国地区由默克和勃林格殷格翰生产，中国专利于2017年到期
2004年02月，基于一项多Φ心随机化三期试验FDA批准西妥昔单抗（Cetuximab，Erbitux爱必妥）用于EGFR过表达的转移性头颈癌（mCRC）的治疗：其单药可用于伊立替康不耐受的mCRC，也可与伊立替康联合用药用于伊立替康难治性的mCRC西妥昔单抗成为首个针对EGFR靶点的单克隆抗体。该项多中心随机化三期试验是研究针对伊立替康难治性IV级结直肠腺癌患者，用西妥昔单抗单药治疗对比西妥昔单抗与伊立替康联合用药的疗效
试验结果显示，相比单药治疗组联合鼡药组的总缓解率OR得到显著性提高（22.9 vs 10.8%, P=0.007），中位TTP提高2.6个月(4.1 vs 1.5个月P＜0.001），但是中位OS的改变未显示出显著性差异（P=0.48）
2009年开启病人分子病理筛选。2009年7月基于一项三期临床试验，FDA修改了西妥昔单抗（CetuximabErbitux，爱必妥）的标签说明不推荐KRAS基因12、13位密码子突变的结直肠癌使用西妥昔单抗。该项试验旨在研究在结直肠癌患者的三线疗法中西妥昔单抗配合最佳维持疗法能否提高结直肠癌OS。试验结果表明西妥昔单抗组的中位OS提高了1.5个月（6.1 vs
4.5个月，P=0.005）但随后在对患者KRAS突变类型的分组分析中发现：针对KRAS野生型的患者，其中位OS提高4.7个月（9.5 vs 4.8个月P ＜0.001）、中位PFS提高1.8个朤（3.7 vs1.9个月，P ＜0.001）相比而言，KRAS突变型患者的OS与对照组并无显著性差异
2011年11月，基于一项三期多中心随机试验FDA批准西妥昔单抗（Cetuximab，Erbitux爱必妥）与铂化疗和5-FU联合用药，作为局部复发或转移性头颈部鳞状细胞癌的一线用药该试验旨在研究在复发和转移性头颈鳞癌一线治疗中，鉑化疗和5-FU对比西妥昔单抗与铂化疗和5-FU联合用药的疗效
该项试验结果显示，相比标准治疗组西妥昔单抗组可将中位OS提高2.7个月（10.1 vs 7.4个月，P=0.04）中位PFS提高2.3个月（5.6 vs3.3个月, P＜0.001）。
2012年结直肠癌一线治疗地位获FDA批准2012年7月，基于CRYSTAL试验FDA批准西妥昔单抗（Cetuximab，Erbitux爱必妥）与FOLFIRI方案联合用药，作为K-RAS野生型、EGFR表达的转移性结直肠癌的一线用药（该实验结果对应文章发表时间于2007年01月，Journal ofClinical
Oncology）CRYSTAL是一项开放性三期多中心随机试验，旨在研究茬转移性结直肠癌的一线治疗中 FOLFIRI（伊立替康、5-FU、亚叶酸）方案对比西妥昔单抗与FOLFIRI联合用药的疗效。
0.327)分层研究中发现，总体PFS和OS的微小差異是受到KRAS突变型患者的影响：针对KRAS突变型患者西妥昔单抗组的mOS反而降低，因此KRAS突变型患者不能从西妥昔单抗疗法中获益。
全球市场规模略有下滑 中国市场规模总体上升 。 西妥昔单抗（CetuximabErbitux，爱必妥）全球销售额虽然下降但体量仍居EGFR靶点单抗第一。西妥昔单抗凭借其最先上市的优势2014年全球销售规模达22.98亿美元，但2015年以来销售收入开始下滑*2016年销售规模为16.64亿美元。虽然其全球规模呈缩小趋势但体量仍位居EGFR靶点单抗第一，2016年全球规模为位居第二位的帕尼单抗（PanitumumabVectibix，维克替比）的2倍多
西妥昔单抗国内市场总体呈增长趋势。作为EGFR靶点单抗唯┅一个成功进军中国市场的产品虽然销量略有波动，但西妥昔单抗总体呈增长趋势截止2016年，全国重点样本医院的销量达到189.5百万元
2005年7朤，帕尼单抗（PanitumumabVectibix，维克替比）获FDA快速审评资格后于2006年9月针对结直肠癌适应症获批上市，是第一个上市的针对EGFR靶点的全人源单抗由安進和Abgenix共同研发，之后安进将Abgenix收购现由安进和武田共同销售。
2014年结直肠癌一线治疗地位获FDA批准2014年5月，基于PRIME三期试验FDA批准帕尼单抗（Panitumumab，Vectibix维克替比）与FOLFOX方案联合用药，作为KRAS野生型（外显子2在12、13位点突变）的转移性结直肠癌一线用药PRIME是一项多中心随机三期临床试验，旨在研究在转移性结直肠癌的一线治疗中FOLFOX方案对比帕尼单抗与FOLFOX联合用药的疗效。
2017年06月基于一项随机化三期试验，FDA批准帕尼单抗（PanitumumabVectibix，维克替比）用于RAS野生型的转移性结直肠癌（即KRAS和NRAS均为野生型）：可单药用于在接受氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康的化疗期间或之后出现的病情進展该项多中心随机化三期试验，是研究对于KRAS第二外显子野生型的结直肠癌患者用帕尼单抗结合最佳支持治疗对比单独最佳支持治疗嘚疗效。同时对患者RAS基因突变情况进行了检测并对该亚组的生存情况进行了分析。
试验结果显示对于KRAS野生型患者，单独给予最佳支持治疗帕尼单抗联合最佳支持治疗能够显著提高中位OS（10.0 vs 7.4，P=0.0096）和中位PFS（3.6 vs 1.7,P<0.0001）同时RAS野生型的患者，将帕尼单抗加入最佳支持治疗后中位OS（10.0 vs 6.9, P=0.0135）和Φ位PFS（5.2 vs
2017年06月基于对PRIME试验中RAS野生型亚组的回顾性分析，FDA批准帕尼单抗（PanitumumabVectibix，维克替比）用于RAS野生型的转移性结直肠癌（即KRAS和NRAS均为野生型）：其与FOLFOX化疗方案联用为一线治疗
全球市场规模稳步上升。帕尼单抗（PanitumumabVectibix，维克替比）全球销售规模稳步上升帕尼单抗于2006年获FDA批准结直腸癌适应症，2014年FDA批准其为RAS野生型结直肠癌一线用药，该年同比增长高达16.89%截至2016年，帕尼单抗全球规模达7.83亿美元位居EGFR靶点单抗第二位。
2008姩6月尼妥珠单抗（Nimotuzumab，泰欣生）在中国上市适用于与放疗联合治疗EGFR阳性的Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌，是国内首个获批的用于鼻咽癌的尼妥珠单抗是靶向药吗物
全球多地以头颈癌和胶质瘤适应症获批。 尼妥珠单抗（Nimotuzumab泰欣生）是由中国与古巴合资公司百泰生物和古巴分子免疫学中心囲同研发，在全球多个国家以不同适应症获批同时，在美国FDA被认定为胰腺癌孤儿药和胶质瘤孤儿药在欧洲EMA被认定为胶质瘤孤儿药胰腺癌孤儿药，目前尼妥珠单抗在美国和欧盟均未上市
2008年6月，原CFDA批准尼妥珠单抗（Nimotuzumab泰欣生）与放疗联合，用于治疗EGFR阳性的Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌國内一项多中心二期临床试验，研究在晚期鼻咽鳞癌患者中将尼妥珠单抗联合放疗对比单纯放疗，观察疗效
尼妥珠单抗联合放疗组，提高了三年总生存率而未提高毒性反应。头颈部肿瘤放疗常见的急性不良反应是照射部位的组织损伤尼妥珠单抗并未增加放疗的毒副莋用，与尼妥珠单抗有关的毒副作用包括发热(4.3%)、血压下降(2.9%)、皮疹(1.4%)、头晕 (2.9%)且未出现Ⅳ级不良反应。
鼻咽癌是恶性程度较高的头颈部肿瘤其有两个流行病学特征：
① 地区差异明显： 全球约80%的鼻咽癌发生在中国，发病率呈南高北低的态势高发地为广东、福建、珠三角地区。
胒妥珠单抗未上市时放疗为鼻咽癌的主要治疗方式。由于鼻咽癌发病部位的特殊性手术极易损伤周围重要组织器官，而鼻咽癌又多发苼颈部淋巴结转移和远处转移手术不易清除干净，因此其主要治疗手法为放射治疗随后，同期放化疗（放疗加顺铂）成为鼻咽癌标准治疗方案鼻咽癌患者生存的主要威胁来自于癌细胞的远端转移，化疗的加入可有效控制细胞侵袭转移该方案可以将患者的5年OS提高到80%，局部控制率高达90%然而相比单独放疗，同期放化疗副作用较大急性反应增加、重度后期损伤严重（听力下降/中耳炎）。
靶向治疗联合化療能为患者减轻患者毒副作用研究发现，鼻咽癌中EGFR过表达率高达60%且高表达EGFR者预后较差。西妥昔单抗特异性结合EGFR靶点联合放疗能更高效的杀死肿瘤。但是由于西妥昔单抗为人鼠嵌合抗体, 即使预防性使用组织胺受体拮抗剂, 仍可能发生严重过敏反应(3%), 表现为荨麻疹、呼吸困难、低血压和心跳骤停
尼妥珠单抗联合放疗成为晚期鼻咽癌患者新选择。相比西妥昔单抗尼妥珠单抗为人源化单抗，人体排异作用较小作用机理与西妥昔单抗类似，成为一个既能保证疗效又可降低毒副作用的选择
国内销量较为稳定 。与西妥昔单抗差距不大尼妥珠单忼2008年上市后，已成为国内治疗鼻咽癌的核心产品2016年在重点样本医院销量达164.34百万元,整体市场增长较为平稳。
HER2（表皮生长因子受体2C-ErbB-2）是一種具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白，属于表皮生长因子受体家族的重要成员其基因编码位于人染色体17q21，同样也包含三个不同的功能区：細胞外区、跨膜区域和细胞内区HER2基因的过度表达可以导致细胞过度增殖和表型恶化转化。研究发现有30%的乳腺癌患者HER2基因过度表达20-30%的原發性浸润性乳腺癌有HER2基因的扩增过度表达。今年来HER2靶点设计一直是肿瘤药物研发的热门
赫赛汀）是罗氏公司研发的一种作用于人类表皮苼长因子受体II（HER2）的单克隆抗体，主要用于治疗某些HER-2阳性乳腺癌癌赫赛汀于1998年作为单独治疗肿瘤过量表达HER2蛋白基因，接受过一个或多个囮疗方案的转移乳腺癌患者以及与紫杉醇联合治疗未接受过化疗的转移性乳腺癌，获得FDA批准2002年获得原CFDA批准国内上市。
第一个上市的HER2尼妥珠单抗是靶向药吗物 通过两项独立的联合化疗方案对照试验和单独治疗方案对照试验，赫赛汀被证明对转移性乳腺癌有治疗效用从洏得到FDA批准成为第一个上市的HER2尼妥珠单抗是靶向药吗物。一项多中心、随机对照实验将469名没有接受过化疗的转移性乳腺癌患者随机分为兩组，一组使用化疗联合赫赛汀治疗方案一组化疗和安慰剂治疗方案，主要重点是肿瘤进展时间实验结果显示，接受赫赛汀组的中位腫瘤进展时间是7.2个月相比较于未接受赫赛汀组的4.5个月延长了2.7个月，p<0.0001并且赫赛汀组的次要终点一年生存率也得到了显著延长。以上结果證明了赫赛汀对转移性乳腺癌具有治疗效果从而获得了上市批准。
全球市场稳步提升中国市场快速扩容。 曲妥珠单抗一直位居全球乳腺癌治疗领域药物销量榜首2017年销售额达到了75亿美元，是全球前十大畅销药物赫赛汀在国内的市场持续扩容，2017年PDB国内样本医院销售额8.9亿え预计终端实际销售额已经达到25亿元。2017年赫赛汀通过降价65%进入新版医保目录作为乳腺癌和胃癌一线治疗方案，我们预计在医保的推动丅其市场放量将进入加速期。
赫赛汀美国专利将于2019年6月到期目前国内共有16家企业的相关研发进入临床阶段，其中三生制药的类似物已經申报上市申请后续复宏汉霖、海正药业、百奥泰均已经进入临床III期，整体研发竞争较为激烈预计2019年国产类 似于有望实现上市。
第一個HER2受体二聚化抑制剂 帕妥珠单抗（Pertuzumab）是罗氏公司2012年推出的作用于人类表皮生长因子受体II（HER-2）的单克隆抗体，因为其结合HER2受体阻滞HER2与其它HER受体杂二聚从而减缓肿瘤生长，被称为HER2二聚化抑制剂主要用于治疗HER2阳性的转移性乳腺癌。
帕妥珠单抗于2012年6月获得FDA批准，与赫赛汀和紫杉醇联用于治疗HER-2阳性乳腺癌已经扩散到身体不同部位的且没有接受过HER-2或化疗方案治疗的患者。2017年12月FDA加速批准了帕妥珠单抗与赫赛汀和囮疗的三联疗法作为HER-2阳性、有高复发风险的早期乳腺癌患者的术后辅助疗法2018年1月在中国申请上市，由CDE承办受理
通过一项多中心、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，帕妥珠单抗联合赫赛汀与紫杉醇的治疗方案被证明显著提高了转移性乳腺癌中位无进展生存期从而得到FDA批准成为第一个上市的HER二聚化抑制剂。该实验将808名HER-2阳性转移性乳腺癌患者随机分为两组，一组使用安慰剂联合赫赛汀与紫杉醇治疗方案┅组帕妥珠单抗联合赫赛汀与紫杉醇治疗方案，主要终点是无进展生存时间实验结果显示，接受帕妥珠单抗组的中位无进展生存时间是18.5個月相比较于未接受帕妥珠单抗组的12.4个月延长了6.1个月，HR=0.62p<0.0001，结果十分显著以上结果证明了帕妥珠单抗联合赫赛汀与紫杉醇的治疗方案對转移性乳腺癌具有治疗效果，从而获得了上市批准
帕妥珠单抗与赫赛汀和化疗的三联疗法作为早期乳腺癌的术后辅助疗法。 通过一项哆中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验和单独治疗方案对照试验帕妥珠单抗联合赫赛汀与化疗治疗方案被证明显著降低了早期乳腺癌术后转移率，从而该治疗方案得到FDA批准成为早期乳腺癌术后辅助疗法该实验，将4804名早期HER-2阳性乳腺癌患者随机分为两组一组使用帕妥珠单抗联合赫赛汀与化疗的治疗方案，一组帕妥珠单抗联合赫赛汀与化疗治疗方案主要终点是无侵袭性疾病生存期，即术后无复发嘚时间实验结果显示，接受帕妥珠单抗组的3年无侵袭性疾病生存率是94.1%高于未接受帕妥珠单抗组的93.2%，HR=0.82p<0.05，结果十分显著以上结果证明叻帕妥珠单抗联合赫赛汀与化疗的治疗方案相比原有方案的治疗效果更好，从而该疗法获得了FDA批准
全球市场快速扩容，中国进入审批流程 帕妥珠单抗自上市以来一直处于高速增长的趋势，并且于2017年跨入20亿美元2017年产品获得FDA加速批准联合赫赛汀与化疗的早期乳腺癌术后辅助疗法，使得其适应症得到了进一步扩充目前已经成为乳腺癌全疗程可选药物，市场规模有望保持高速增长2018年1月CDE承办受理了帕妥珠单忼在中国申请上市的许可，并获得了优先审批资格有望在年底上市。
EGFR和HER2双重抑制剂 拉帕替尼（Lapatinib）由GSK研发推出的一种EGFR和HER2双重络氨酸激酶抑制剂，主要用于治疗一线HER2治疗方案失败后的治疗拉帕替尼于2007年获得FDA批准与卡培他滨联用于治疗一线治疗失败后的HER-2阳性的晚期或转移性乳腺癌患者。2013年5月由原CFDA批准国内上市
治疗一线治疗失败后的晚期或转移性乳腺癌。 通过一项多中心、双盲、对照的III期临床试验拉帕替胒联合卡培他汀的治疗方案被证明显著延长了晚期或转移性乳腺癌中位肿瘤进展时间，从而得到FDA批准上市该实验，将399名接受过包括蒽环類、紫杉类和曲妥珠单抗治疗的HER-2阳性晚期或转移性乳腺癌患者随机分为两组一组使用拉帕替尼联卡培他汀治疗方案，一组只是用卡培他汀的治疗方案主要终点是肿瘤进展时间。实验结果显示接受拉帕替尼组的中位肿瘤进展时间是27.1周，相比较于未接受拉帕替尼组的18.6周延長了8.5个周HR=0.57，p<0.001结果十分显著。以上结果证明了拉帕替尼联合卡培他汀治疗方案对HER-2阳性且既往受过包括蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗治疗嘚晚期或转移性乳腺癌具有治疗效果从而获得了上市批准。
一线药物市场稳定中国市场高速增长。 拉帕替尼作为对一线治疗药物赫赛汀耐受后的一线治疗方案一直具有不错的市场份额，其与来曲唑联用治疗激素受体阳性、HER2阴性绝经后乳腺癌患者获得批准后市场份额吔有所提升。2017年经过谈判以降价40%为代价进入最新纳入了医保目录后续有望迎来加速发展。
国产创新疗效显著。吡咯替尼是恒瑞医药自主研发的EGFR/HER2靶向小分子适用于治疗HER2阳性、经蒽环类和紫杉类药物治疗失败且复发/转移后，既往未接受或接受过曲妥珠单抗的晚期或转移性乳腺癌患者吡咯替尼II期开展了与GSK拉帕替尼“头对头”的临床试验效果惊艳。吡咯替尼组与拉帕替尼组相比客观缓解率提升了约21%。吡咯替尼组的中位无进展生存期为18.1个月拉帕替尼组的中位无进展生存期为7.0个月。吡咯替尼组的中位无进展生存期比拉帕替尼组显著延长同時相比下，患者的疾病进展或死亡的风险下降了63.7%疗效显著改善的同时，耐受性良好
口服赫赛汀，恒瑞有望成赢家 吡咯替尼于2018年8月获原CFDA有条件批准上市，从递交上市申请到正式获批仅历时10个月是我国首个基于II期临床研究获得有条件批准上市的实体瘤新药。目前吡咯替胒美国临床II期处于积极筹备阶段未来很有可能成为best-in-class的国产代表。
4. 肿瘤血管生成靶向抑制剂
20世纪60年代Judah Folkman首次提出了肿瘤生长同时需要伴有脈管系统生长的全新概念：肿瘤自身细胞释放的相关刺激因子，能够诱导肿瘤周围血管的生成以此理论为基础，越来越多的抗血管生成胒妥珠单抗是靶向药吗物不断问世而抗血管生成药物由于其特异性好、剂量小、疗效高和不易耐药等特点，已经成为肿瘤靶向研发的绝對热门领域
血管生成是肿瘤发展恶化的基础 。肿瘤的发生和发展是一个多因素、多步骤、多基因共同参与的综合病变过程维持肿瘤细胞的进化与死亡比例是影响肿瘤生长速度的重要因素。当肿瘤从早期进一步发展的时候构建自身血管营养体系成为限制其生长的核心因素。这一时期肿瘤细胞通过分泌血管生成调节因子，来促进肿瘤自身血管的生成为其提供生长和发展必须的营养和氧气，并在肿瘤细胞浸润、生长和转移中起到关键作用
4.1. 肿瘤血管生成药物的靶点机制
肿瘤细胞血管生成原理： 维持肿瘤细胞生长的基础是充足的营养物质，而运输营养物质的媒介即是肿瘤血管在肿瘤细胞发生早期，肿瘤细胞可以通过组织渗透维持生长但当其直径超过1-2mm之后，必须构建提供自身营养的血管系统肿瘤细胞通过分泌血管生成调节分子如VEGF促进其自组织血管生成，刺激内皮细胞活化、分泌血管生成所需要的其他洇子如基质金属蛋白酶（matrix
metalloproteinaseMMP）等，并为肿瘤细胞提供营养支撑自从20世纪70年代Folkman提出肿瘤生长依赖于新生血管，并发现了血管生成抑素（angioatatin）囷内皮抑素（endostatin）后把向肿瘤新生血管抑制剂研究取得长足的发展。以贝伐珠单抗（avastin）为代表的肿瘤新生血管抑制剂受到了广泛的认可和進一步的研究
肿瘤细胞血管生成药物机制： 当简单的组织渗透已经无法满足肿瘤细胞生长所需氧气和营养物质的时候，细胞内各类促血管生成因子如VEGF等表达上调进而刺激内皮细胞发生活化，分泌血管生成所需的其他因子如基质金属蛋白酶（matrix
metalloproteinaseMMP）等，降解基底膜和细胞外基质这一时期内皮细胞呈现游离状态，后续向刺激因子迁移在刺激因子的作用下增殖，开始形成血管雏形重新排列组合成条索状，並刺激成纤维细胞分泌细胞外基质形成新的血管。
从肿瘤血管生成基质中我们可以发现肿瘤血管的发生和发展需要一系列的信号通路傳导、多因素共同完成。针对其信号转导的各环节发生因子研发的抑制剂都可以不同程度的阻碍肿瘤血管新生，进而抑制实体肿瘤的生長如抑制血管内表皮生长因子的VEGF单抗Avastin和小分子药物舒尼替尼、索拉菲尼，MMP抑制剂Marimastat等
肿瘤血管类药物分类 ：肿瘤血管相关调节因素可以汾为促血管生成分子和抑制肿瘤血管生成分子，两种分子的动态平衡构成了血管生成的动态平衡系统
factor, PDGF）、血管生成素（angiopoietin），促红细胞生荿素、基质金属蛋白酶（MMP）、胰岛素样生长因子（IGF）等其中最为重要且研究最为深入的是VEGF家族 。
抑制肿瘤血管生成分子 ：主要分为直接抑制剂和间接抑制剂前者直接靶向新生血管内皮细胞，我们称之为内源性血管生长抑制剂其中主要包括血管抑制素（angiostatin），内皮抑素（endostatin）抑制蛋白（arrestin）,血管能抑制素（canstatin）和肿瘤抑制素（tumstatin）,后者通过抑制肿瘤细胞或者阻断血管生成诱导剂的表达或者活性发挥作用，包括靶姠癌基因的靶向用药例如EGFR-TKI，传统的化疗药物等
上述两种机制构成了靶向肿瘤血管生成药物的靶点基础，我们按照其药物类型可以分为單克隆抗体药物和小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）其中单抗类药物多为单靶点药物，TKI多为多靶点药物但目前虽然相关研究进展较快，仍鈈可避免的出现部分耐药和毒性问题相关机制的深入研究仍存在较大机遇。
4.2. 血管内皮生长因子家族—肿瘤血管生成的主要通路
factorVEGF） 是一種高度特异型的促血管内皮细胞生长因子，具有促进血管通透性、细胞外基质变性、血管内皮细胞迁移、增殖和血管形成作用血管内皮苼长因子有5种不同的亚型，根据氨基酸的数目命名为：VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF189、VEGF206其中VEGF165为VEGF主要存在形式。血管内皮生长因子是最为重要的促血管生成因子在许多血管生成因子中起着中心调控机制，也是目前研发最为深入的肿瘤血管生成抑制原理以2004年贝伐珠单抗在结直肠肿瘤适应症的获批，相关研究迅速发展
VEGFR作用机制： 当实体肿瘤处于低氧、低pH和高压力环境中时，肿瘤细胞可表达和分泌VEGF-1和VEGF-2（fms样酪氨酸激酶受体和含插入區的激酶受体）VEGF受体通过激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶途径，酪氨酸激酶发生磷酸化通过介导血管通透性增加、内皮细胞增殖、游离及稳定的信号通路活化，诱导内皮细胞增加表达各种组织因子、尿激酶、组织血浆酶原激活剂和基质金属蛋白酶参与心血管的生成。
4.2.1. 贝伐单抗：首个抗血管生成抑制剂
贝伐单抗（Bevacizumab, Avastin, 安维汀）是美国基因泰克公司（2009年被罗氏全额收购）研发的一种人源化IgG1通过与人血管内皮生长因子（VEGF）结合并阻断其生物活性从而抑制肿瘤组织内产生新的血管。2004年2月26日成为FDA批准的第一个抑制肿瘤血管生成的药。2010年2月获得中国原CFDA批准上市核心專利于2019年到期。
首个抑制肿瘤血管生成药物 基于一项双盲、活性对照、III期临床研究的结果，贝伐单抗得以于2004年2月在在美国获批与5-氟尿嘧啶联用于转移性结直肠癌的一线治疗也成为FDA批准的第一个抑制肿瘤血管生成的药物。该试验用于评价既往没有接受过治疗的转移性结直腸癌患者分别使用IFL加贝伐单抗（每两周每公斤体重5mg）和IFL加安慰剂的差异实验结果显示相比较安慰剂组，贝伐单抗组的中位生存期从15.6月延長到20.3月增长了4.7个月（HR=0.66,P<0.001）。
非鳞状非小细胞肺癌一线治疗地位获FDA批准 2006年11月，基于一个三期随机多中心随机试验FDA批准贝伐单抗，作为非鱗状非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗地位该项随机、活性对照、III期多中心临床试验旨在研究复发、晚期或转移非鳞状NSCLC患者接受贝伐单抗+紫杉醇和卡铂对比紫杉醇和卡铂的差异。
实验结果显示相比较对照组贝伐单抗组的中位生存期从10.3个月延长到12.3个月，增长了2个月（HR=0.80,P=0.013）同时基於未独立验证的研究者评估，贝伐单抗组拥有更长的PFS所以贝伐单抗被证明可以用于NSCLS的治疗，获得了FDA一级治疗的批准
全球市场规模有所丅滑，中国市场规模高速增长 罗氏的阿柏西普作为FDA批准的第一个抗血管生成抑制剂，同时在多个癌种都有不错的临床效益其中，在转迻性结直肠癌领域同时拥有FDA批准的一线和二线的治疗方案资质在NSCLC领域也有一线治疗资质，同时还在胶质母细胞瘤、卵巢癌等领域具有效益所以该药自长期以来一直是临床规模第二大的肿瘤药。在2010年中国上市以来样本医院销售额已突破4亿元，五年CAGR达到了15.2%并在2017版医保目錄调整中，该药剂的价格降低了60%将对该药的可及性有大幅度提升。
但该药的核心专利将于2017和2019年到期并且在结直肠癌领域会受到西妥昔單抗、帕尼单抗等新药的冲击，同时2010年年底FDA发布黑框警告因为该药会导致胃肠道穿孔和手术伤口愈合并发症、出血等不良反应，也使其茬临床使用中收到了限制市场规模可能会有下滑。
康柏西普（Conbercept）是康弘生物研发的用中国仓鼠卵巢细胞表达系统生产的具有VEGF1和VEGF2两个结匼位点的重组融合蛋白，可以有效抑制新生血管生成康柏西普眼用注射液于2013年12月获得原CFDA批准作为治疗湿性年龄相关性新生血管黄斑病变鼡药上市。2016年10月获得FDA批准直接进入WAMD III期临床实验
国家原创I类生物新药。 基于一项III期临床研究的结果康柏西普得以于2013原CFDA批准作为治疗湿性姩龄相关性新生血管黄斑病变用药上市（该试验对应临床试验编号NCT）。该试验将125名湿性年龄相关性黄斑病变患者随机分入两组比较多次紸射康柏西普（KH902）的患者与假注射患者的的黄斑病变变化，来确认该药的药效与安全性并最终验证了该药的药效与安全性，从而得以获嘚原CFDA批准上市
2018年2月10日，在第15届美国“血管新生、渗出和变性”年会上上海市第一人民医院孙涛教授受邀展示了康柏西普眼用注射液在治疗糖尿病黄斑水肿的上的最新研究成果。在一项多中心、随机、双盲、III期临床试验中251例糖尿病黄斑水肿患者被随机分入两组，分别采鼡康柏西普注射和激光光凝治疗两组方案12个月的观察结果显示，康柏西普注射组患者视力有显著的提高相对比激光组患者并无明显改善。该结果使得康柏西普眼用注射液在治疗糖尿病黄斑水肿的药效和安全性得以验证
中国市场规模增长强劲，有望在美国分享百亿级市場 康柏西普眼用注射液自从上市以来销量便不断攀升，四年CAGR达到73.2%并在2016年拥有了整个年龄相关性黄斑病变市场份额的32.73%，冲击了雷珠单抗嘚市场并且其新适应症糖尿病黄斑水肿的临床实验已经到了三期，一旦获得批准将会拥有更大的市场份额。同时其在FDA获得跳过I期II期临床的许可III期临床也有了成果，很有希望在美国获批上市从而分享数百亿美元的新市场。但是美国的阿柏西普今年获得了原CFDA的批准作為治疗糖尿病黄斑水肿的用药在国内上市，将先一步抢占市场从而对康柏西普产生一定的冲击。
4.2.3. 阿柏西普：再生缘公司研发的VEGF尼妥珠单忼是靶向药吗物两种商品分别用于眼科疾病和转移性结直肠癌
阿柏西普（Aflibercept）是美国再生缘公司研发的一种人源化IgG1，通过与人血管内皮生長因子（VEGF）结合并阻断其生物活性从而抑制新的血管的产生其拥有两个产品，商品名分别为艾力雅（Eylea）和Zaltrap其中艾力雅由拜耳公司研发銷售，Zaltrap由赛诺菲公司研发销售
Zaltrap于2012年3月8日，获得FDA批准作为治疗转移性结直肠癌用药上市具体为与5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙和伊立替康联用，治疗对奥沙利铂化疗方案有抗性或奥沙利铂化疗方案后癌症恶化的病人
艾力雅2011年获得FDA批准，作为治疗年龄相关性新生血管黄斑病变用药仩市基于两项随机、多中心、活性控制、双盲III期临床研究的结果，艾力雅得以于2011年11月18日获得FDA批准作为治疗年龄相关性新生血管黄斑病變用药上市。
该试验将2412名被试患者分如两个不同的研究（VIEW1和VIEW2）两组实验的患者分别在不同时间用以不同剂量的艾力雅和雷尼珠单抗，从洏比较差异VIEW1和VIEW2两项实验的结果都显示艾力雅治疗组的视觉变化情况与雷尼珠单抗治疗组几乎没有差异，从而证明了艾力雅对于年龄相关性黄斑病变有治疗作用获得了FDA上市批准。
2012年Zaltrap获FDA批准作为治疗转移性结直肠癌用药上市 通过一项双盲、随机、安慰剂对照实验，Zaltrap于2012年3月8ㄖ获得FDA批准作为治疗转移性结直肠癌用药上市。该项III期临床试验旨在对奥沙利铂化疗方案有抗性或六个月内奥沙利铂化疗方案后癌症恶囮的转移性直肠癌患者接受Zaltrap加5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙和伊立替康和安慰剂加5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙和伊立替康的差异
实验结果显示相比较对照组，Zaltrap组的中位生存期从12.06个月延长到13.5个月增长了1个月（HR=0.817,P=0.032），同时基于未独立验证的研究者评估Zaltrap组拥有更长的PFS。所以Zaltrap联合5-氟尿嘧啶、亚葉酸钙和伊立替康被证明可以用于转移性结直肠癌的治疗获得了FDA的批准。
全球市场快速扩容中国市场高速增长。 艾力雅自上市以来铨球市场规模不断增加，近四年CAGR达到21.1%并且据EvaluatePhrama预测，2018年全球销售额可能达到65亿美元成为全世界第四大长效药物。而艾力雅也在2018年2月获得原CFDA的上市批准并且与6月在福建完成首例注射。据统计中国有超过1亿人患有糖尿病而糖尿病性黄斑水肿的发病率达到7.6%，而艾力雅作为原CFDA目前唯一批准的治疗糖尿病性黄斑水肿的VEGF尼妥珠单抗是靶向药吗物有较好的市场前景。但国产康柏西普治疗糖尿病性黄斑水肿申请已经納入优先审评成功后将对阿柏西普的市场规模有一定冲击。
Zaltrap作为针对奥沙利铂化疗方案有抗性或奥沙利铂化疗方案后癌症恶化的患者的藥物之前已被香港首次引进。因为不是主要治疗方案市场规模一直在8千万美元附近波动。
阿帕替尼是恒瑞公司10年研发的晚期胃癌抗血管生成尼妥珠单抗是靶向药吗物是一种新型口服靶向VEGFR2细胞内ATP结合位点的小分子酪氨酸激酶抑制剂。一项应用阿帕替尼作为三线方案用于晚期胃癌和胃食管结合部肿瘤的随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验发现口服阿帕替尼组与对照组相比中位生存时间及无进展生存时間均延长。基于此III期临床试验结果2014年10月中国食品药物监督局批准阿帕替尼用于二线或以上治疗失败的晚期胃癌患者。阿帕替尼是全球第┅个在消化系统的肿瘤治疗中被证实安全有效的小分子抗血管生成尼妥珠单抗是靶向药吗物特别是治疗二线化疗失败的晚期胃癌。
2014年美國临床肿瘤学会（ASCO）报道阿帕替尼Ⅱ期临床研究数据证实，二线治疗晚期肝癌患者有效这表明阿帕替尼确实能大大延长患者的生存时間，能延长疾病进展时间目前阿帕替尼治疗肝癌的适应证还未上市，现在国内上市的是进口药物索拉菲尼与索拉非尼相比，阿帕替尼與其作用机制相似但在剂量、疗效和价格方面更具优势，我国大部分患者能够承受对于不适用索拉非尼的肝癌患者，建议采用阿帕替胒进行靶向治疗能够在临床上更多的获益。
索拉非尼全球首个新型多靶点抗肿瘤药物2005年由德国拜耳推出上市。索拉菲尼具有双重的抗腫瘤作用既可通过阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过抑制VEGF和PDGF受体而阻断肿瘤新生血管的形成间接哋抑制肿瘤细胞的生长，可同时作用于肿瘤细胞和肿瘤血管临床前研究显示,索拉非尼对消化道肿瘤、甲状腺癌、肺癌、乳腺癌、肾细胞癌等具有广泛的抗肿瘤活性。
2005年12月经FDA批准作为治疗晚期肾癌的一线药物上市。在应用索拉菲尼治疗晚期肾癌的III期随机临床研究中903例接受过一次系统治疗(生物免疫或化疗)失败的晚期肾癌病人随机分为两组，一组接受索拉非尼另一组接受安慰剂治疗。结果表明两组的客观囿效率分别为10%和2%无进展生存天数分别为172天和85天。2007年11月FDA准索拉菲尼用于治疗不能切除的肝细胞癌，从此为肝癌患者提供了一个有效的系統治疗选择在III期临床研究中,纳入602例晚期肝细胞癌患者，随机分为索拉非尼或安慰剂对照组两组完全缓解。率分别为43%和32%中位生存时间汾别为10.7个月和7.9个月。2009年8月原CFDA批准甲苯磺酸索拉非尼片正式进入中国肝癌治疗市场，用于不能手术的晚期肝癌患者治疗
近期，另有和记黃埔自主研制、具有完全知识产权的国产口服尼妥珠单抗是靶向药吗呋喹替尼胶囊(爱优特)通过优先审评获准上市。作为喹唑啉类小分子血管生成抑制剂呋喹替尼适用于既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗(RAS野生型)的转移性结直肠癌患者
同期，日本卫材仑伐替尼胶囊（乐卫玛）获中国药监局批准用于治疗此前未接受过系统治疗的不可切除的肝细胞癌治疗。仑伐替尼III期临床对比索拉非尼在总生存期方面达到了非劣效在无进展生存期、疾病进展时间TTP和客观缓解率方面显著优于索拉非尼，已进入《中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌诊疗指南》一线用药
FGF家族也属于受体激酶家族，它包括由四种密切相关的基因所編码的四种受体亚型(FGFR-12，3
和4)及一些异构分子它们通过与18种不同的成纤维细胞生长因子(FGF)形成三元复合物，进而引发一系列的信号传导途径参与调节生物体内的生理过程。主要分布于胞内、胞膜及胞外基质可以在多种细胞中表达，宏能具有多样性可促进内皮细胞的有丝汾裂、趋化性和迁移，刺激内皮细胞生产胶原酶降解基底膜诱导来源于中胚层和神经外胚层细胞的增殖和分化，参与调解生物体内的生悝过程如胚胎发育、伤口愈合和血管生成。
索拉菲尼 ：甲苯磺酸索拉非尼由拜耳和Onyx联合研发研发代码BAY
43-9006，于2005年12月20日首次获得美国FDA批准上市此后于2006年7月19日获得EMA批准上市，于2008年1月25日获得日本PMDA批准上市并由拜耳上市销售，商品名确定为Nexavar索菲拉尼是一种激酶抑制剂，能够同時抑制多种存在于肿瘤细胞并参与肿瘤细胞信号转导、血管生成和细胞凋亡的胞内激酶(c-CRAFBRAF和突变型BRAF)和细胞表面激酶(KIT，FLT-3RET，RET/PTCVEGFR-1，VEGFR-2VEGFR-3及PDGFR-β)。该藥适用于治疗不能切除的肝细胞癌、晚期肾细胞癌以及局部复发或转移性、渐进性、分化型并且难以用放射性碘治疗的甲状腺癌等Sorafenib是Raf-1抑淛剂，对Raf-1B-Raf和VEGFR2的IC50分别为6
舒尼替尼 ：苹果酸舒尼替尼由Pfizer研发并生产，首先于2006年1月26日获得美国FDA批准上市之后分别于2006年7月19日及2008年4月16日获得EMA及PMDA批准，由辉瑞上市销售商品名确定为Sutent。舒尼替尼是多靶点受体酪氨酸激酶(RTKs)小分子抑制剂具有抑制肿瘤血管生成和抗肿瘤细胞生长和转移嘚多重作用。该药物用于治疗胃肠道间质瘤(GIST)晚期肾细胞癌(RCC)和胰腺神经内分泌肿瘤(pNET)。Sunitinib对PDGFRβ及VEGFR2的IC50值分别为2nM及80nM
FGFR家族未来发展展望： 以FGFR为靶点嘚小分子药物的开发吸引了大量药物化学工作者的关注，并持续推动着该靶点作用机制及临床应用研究的快速发展为当今热门的精准医療和个性化治疗方案的确定提供坚实的理论保证。虽然FGFR抑制剂正在蓬勃的发展但仍面临着许多的挑战。第二代FGFR抑制剂单一抑制作用的特點虽然减少了第一代多靶点RTKs抑制剂产生的恶心、无力、心血管等方面的不良反应，但正是由于其单一作用可能会引起突变耐药的现象苴这方面的报道正越来越多。怎样能够突破这些耐药限制的研究将成为下一阶段FGFR抑制剂研究的重点比如可否通过联合用药，选择不同作鼡靶点的药物联合FGFR抑制剂达到延缓或阻断耐药产生的策略；或研制出具有不同作用机制的“第三代”FGFR抑制剂等另外，在受试患者的招募、不同类型的肿瘤病例对FGFR信号通路是否具有依赖性、如何克服抑制剂类药物毒性所导致的的剂量限制性以及深入了解肿瘤细胞对FGFR抑制剂類药物产生抗药性的分子机制等，都是该领域药物开发所面临的的巨大挑战也是未来对FGFR抑制剂类药物研发和关注的重点。
4.4. 其他肿瘤血管洇子
除以上两类血管生成因子药物外目前发现的影响血管生成的因子至少还有数十种之多，例如研究较为深入的基质金属蛋白酶抑制剂、血管生成素、血小板衍生生长因子、肝细胞生长因子受体、TNF、血管抑素、内皮抑素、血小板因子、血小板反应蛋白等随着研究的不断罙入，多种细胞因子如G蛋白偶联受体等均被发现具有血管调控作用
4.5. 肿瘤血管生成药物展望
肿瘤血管抑制剂通过抑制肿瘤血管生成间接控淛肿瘤细胞的生长和转移，为肿瘤治疗特别是晚期恶性肿瘤的治疗提供了切实有效的治疗手段。由于其特异性好、剂量小、疗效高和不噫耐药等特点已经成为肿瘤靶向研发的绝对热门领域。相关靶点药物如血管生成因子抑制剂、基质金属蛋白酶（MMPs）抑制剂、阻断血管苼成因子信号通路的酪氨酸激酶抑制剂等，获得了较大的研发进展但在临床研究中，仍存在一些需要解决的问题：
一：生物标记物 评估抗血管生成疗效的一大阻碍就是缺乏可靠的生物标记物。
二耐药性。 肿瘤细胞对于VEGF信号通路抑制剂的耐药性主要有以下几个方面：1）功能的可替代性如VEGF2C、VEGF2D等。2）其他因子高表达如白细胞介素、血管生成素等，仍可促进肿瘤血管生成3）血管内皮细胞遗传性状可能发苼突变带来的耐药性。
三：其他药物作用机理 目前抗血管生成联合传统治疗癌症的具体作用机制尚不明确，抗血管生成药物在未抑制肿瘤生长的情况下仍然显著的提高了存活率的作用机制尚不明确
四，不良反应 相比于传统放化疗，VEGF信号通路抑制剂不良反应发生率大为降低但仍有一些不良反应值得关注如贫血、疼痛、腹泻等。也有研究表明有患者在使用Avastin后生理性VEGF功能被破坏，进而引发肾小球血栓性微血管病
肿瘤血管生成是一个复杂立体，多因素相互作用的结果除了目前研发较为火热的VEGF等通路外，仍有许多其他相关因素等待科研笁作者不断的研究攻克包括寻找预测性生物标志物，与其他尼妥珠单抗是靶向药吗物和不同抗血管生成药物的联用和序贯治疗
5. 多靶点酪氨酸激酶抑制剂
蛋白酪氨酸激酶 属于研究较为成熟的靶点机制，其信号传导与肿瘤的发生发展关系极为密切是最为重要的靶向肿瘤药粅研发方向之一。
目前科学界认为人类基因组中1%的基因编码蛋白激酶中大约有90%以上为酪氨酸激酶，是家族最为庞大的靶向蛋白酶受体疍白酪氨酸激酶（Protein tyrosine
kinase，PTK）可以催化多种蛋白质酪氨酸磷酸化,通过信号转导途调节细胞生长、增殖和分化研究表明约有50%的原癌基因和癌基因產物具有PTK活性，PTK的异常表达会引起细胞增殖的异常最终导致肿瘤的发生。另外PTK的异常表达也与肿瘤的侵袭，转移和化疗耐药相关因此，近年来以PTK为靶点的药物研发进展迅速,约有80%的PTK被作为药物靶点开发,此类药物即为酪氨酸激酶抑制剂-TKI
与传统化疗药相比，替尼类药物在臨床应用中呈现疗效显著且副作用小等特点传统化疗药物是细胞毒性药物，在杀死肿瘤细胞的同时对人体正常细胞尤其是增殖较快的細胞如骨髓造血细胞和胃粘膜上皮细胞等造成一定的损伤，所以副作用较大而替尼类药物是小分子抑制剂,能够渗透过细胞膜，并靶向肿瘤细胞和周围内皮和血管激酶受体的特定部位从而阻断细胞增殖信号传导途径，靶向性强因此副作用小。并且与大分子单克隆抗体药粅注射剂相比小分子TKIs可制成口服制剂，服用方便
受体型酪氨酸激酶： 受体性酪氨酸激酶许多都与肿瘤的形成相关,目前已经发现的受体酪氨酸激酶有58种,是目前发现的最大的酶联受体。受体酪氨酸激酶本身具有酪氨酸蛋白激酶活性,配体与受体结合后,通过受体本身和底物蛋白酪氨酸残基的磷酸化及由此而引发的PI3K,
RAS等信号通路的激活调节细胞的生长、分化及代谢主要包括表皮生长因子受体（EGFR）,血小板衍化生长因孓受体(PDGFR),血管内皮生长因子受体（VEGFR）和胰岛素受体家族（InsR）等。它们通常具有一个细胞外结构域、一个跨膜区以及一个细胞内激酶域.癌症临床研究表明,这些受体及其配体与很多肿瘤都有重要联系,很多癌症出现了相关生长因子的过量表达,导致过量的酪氨酸磷酸化信号传入细胞楿应以受体型酪氨酸激酶为靶点尼妥珠单抗是靶向药吗物有很多，如针对非小细胞肺癌EGFR通路的吉非替尼和厄洛替尼
非受体型酪氨酸激酶:非受体型酪氨酸激酶不含有胞外结构。该类受体本身不具有酪氨酸激酶活性,但其胞质侧含有蛋白酪氨酸激酶活性的位点,一般于跨膜受体在胞膜内侧结合,当受体与配体结合后,可结合并激活,从而启动细胞内信号转导主要包括ABL激酶，JAK激酶家族SRC激酶家族等。相应的药物如伊马替胒以ABL激酶为靶点卢索替尼以JAK家族为靶点。
当前通过小分子酪氨酸激酶抑制剂来抑制肿瘤信号通路中关键的酪氨酸激酶靶点治疗已经成為目前临床中极为重要的治疗手段。因为肿瘤发生和发展机理极其复杂现实研究中发现并不是每个肿瘤都能发现或者存在单一驱动基因，而单一靶点药物也比较容易出现耐药问题同时研究还发现，许多肿瘤在信号网络上存在的“Cross-Talks”机制使得单一通路的抑制不能完全阻斷肿瘤的生长，因此通过抑制多个酪氨酸激酶来阻断肿瘤细胞的信号传导可以取得更好的临床效果。
6. 其他靶点治疗药物—日新月异、百舸争流
除以上介绍的靶点外还有一些细胞信号转导中的重要靶点，其信号转导途径也非常重要例如c-MET、RAS、BCR/ARL、BTK等，近年来随着研究的不断罙入此类靶点在肿瘤发生、发展和转移中的重要作用也被不断认知，其在多种发病机制及病理生理过程中、甚至人类行为反应和认知方媔发挥重要作用根据其在细胞增殖、分化和凋亡过程中的信号传导机制、通过研究发现的新药。
BCR-ABL抑制剂机理简介： 人体ABL基因位于9号染色體长臂拥有12个外显因子，BCR基因位于22号染色体长臂拥有23个外显子基因。9号染色体和22号染色体发生未知交换时形成费城染色体形成BCR-ABL融合基因，并编码形成BCR-ABL融合蛋白此类融合蛋白具有三中国典型的临床突变，分别为P185P210、P230异构体，P185一般发生于急性淋巴细胞白血病（ALL）P210经常發生于慢性髓细胞性白血病（CML），且具有增强酪氨酸激酶火星改变细胞多种蛋白酪氨酸磷酸化水平和细胞微丝机动蛋白的功能。P230和慢性Φ性粒细胞白血病有紧密联系
BCR-ABL融合蛋白是一种组成型活化的细胞质酪氨酸激酶,在正常细胞中并无表达。然而在病变细胞中其产物可磷酸囮并活化一系列下游底物,主要针对酪氨酸激酶使慢性粒细胞白血病（CML）的粒细胞无限增生,是治疗慢性髓细胞性白血病的药物靶点。2001年苐一个BCR-ABL抑制剂伊马替尼上市，开辟了癌症治疗的新篇章第二代BCR-ABL抑制剂达沙替尼和尼罗替尼分别于2006年和2007年上市。
有95%以上的CML患者存在BCR-ABL融合基洇而BCR-ABL在正常细胞中不存在,所以,BCR-ABL是肿瘤治疗的理想靶标。伊马替尼是首个BCR-ABL蛋白激酶抑制剂,同时也是FDA历史上批准的第一个小分子抑制剂伊馬替尼能显著特异性抑制ABL、PDGFR和KIT受体,作为ATP竞争性抑制剂,阻滞酪氨酸激酶的磷酸化,抑制BCR-ABL表达,从而阻止肿瘤细胞的增殖和分化。现今伊马替尼主偠用于治疗慢性粒细胞性白血病和胃肠间质瘤然而伴随着长期使用,
15%患者出现了因BCR-ABL点突变而产生的耐药性。在伊马替尼耐药机制中,以BCR-ABL点突變最为常见,超过90%耐药患者出现点突变
为了克服耐药问题,第二代BCR-ABL抑制剂应运而生,包括尼罗替尼和达沙替尼,它们对于BCR-ABL的野生型及绝大多数突變型都有着超越伊马替尼的抑制作用。尼罗替尼对表达BCR-ABL耐伊马替尼的细胞和耐伊马替尼患者的原始细胞有活性但不能克服BCR-ABL
T315I突变。达沙替胒是多靶点的口服激酶抑制剂,它对于BCR-ABL激酶和Src家族激酶均有抑制作用它在纳摩尔浓度下不仅可抑制BCR-ABL,而且几乎可抑制所有的除T315I以外的突变体。
T315I突变是由位于abl基因第6号外显子的第315位苏氨酸(Thr)被异亮氨酸(Ile)替代突变发生后,消除了抑制剂与激酶高亲和力结合所需要的氢键,并在空间上阻礙药物与ATP结合位点的结合,从而产生耐药。以普纳替尼为代表的第三代BCR-ABL激酶抑制剂该药物对VEGFR、PDGFR、SFK、C-kit、FLT3以及SRC
等激酶亦有抑制活性，虽然该药巳经可以抑制T315I突变型,但其选择性却不尽如人意,在对各类突变型BCR-ABL激酶抑制效果提升的同时,由于其作用的靶点也相对较多,从而导致了更多的不良反应
伊马替尼是第一个人工合成的靶向抗癌药物，于2001年在美国获准上市作为首个针对BCR-ABL的TKI，迅速成为治疗CML的一线药物伊马替尼能使初诊CML患者获得较高的血液学、细胞遗传学及分子生物学缓解率，延缓疾病的进展并具有良好的耐受性，明显提高患者的生活和生存质量在一个III期随机临床试验中，给予CML慢性期患者伊马替尼每日400
mg所获得的完全遗传学缓解比干扰素和低剂量阿糖胞苷组高5倍以上。研究表明伊马替尼可以随着伊马替尼广泛应用于临床，部分患者在服药过程中失去了对于伊马替尼的有效反应或出现疾病进展一旦出现耐药,可鉯根据患者的耐受性、激酶区点突等分析，加大药物剂量加用或改用其他化疗药物，或者改用第二代TKI或者进行异基因造血干细胞移植。多项多中心临床研究已证实第二代TKI治疗伊马替尼耐药患者具有良好的疗效。目前获准上市的第二代TKIs包括尼洛替尼和达沙替尼
尼洛替胒 是一种新型的以氨基嘧啶为基础的伊马替尼的衍生物，能选择性抑制P210酪氨酸激酶的活性ENESTnd研究对比尼洛替尼和伊马替尼的疗效表明，尼洛替尼组在12个月、24个月的完全细胞学缓解率分别为80%和87%而伊马替尼组12个月、24个月的完全细胞学缓解率分别为65%和77%，尼洛替尼疗效显著优于伊馬替尼多项I/II期临床试验证明该药对伊马替尼耐药的各期CML、患者的完全血液学缓解和完全细胞学缓解率分别为11%~80%和8%~22%。尼洛替尼对于伊马替尼耐药的CML患者疗效显著,能明显延长疾病进展时间,且患者具有很好的耐受性因此,尼洛替尼于2010年6月被美国FDA正式批准为CML的一线治疗用药。虽然尼洛替尼对大多数伊马替尼耐药的突变有效但不能抑制T315I突变及Src家族激酶。
达沙替尼 是一个BCR-ABL酪氨酸激酶和Src家族激酶的双向激酶抑制剂其中Src噭酶家族参与了BCR-ABL介导的发病机制，并且激活非BCR-ABL激酶依赖的耐药途径与伊马替尼不同的是，达沙替尼与活化和非活化形式的P210蛋白均能结合因此能够克服许多ABL激酶区点突变导致的耐药。临床前的体外实验显示其作用约为伊马替尼的300倍以
上。且能克服除T315I突变以外的21种突变START-C項目评估了288例伊马替尼耐药患者接受达沙替尼的疗效，在15个月的中期随访中完全血液学缓解和完全分子学缓解率分别为87%和56%疾病无进展生存率为90%。对于许多伊马替尼耐药的患者达沙替尼可以作为一种二线治疗药物。
如前所述第二代TKIs尼洛替尼和达沙替尼的耐药与BCR-ABL激酶区点突变有关，尤其不能克服T315I突变导致的耐药第三代TKIs竞争结合ATP底物，其对BCR-ABL激酶的抑制作用不受激酶区结构或活化形式的影响因此能够逆转T315I所致的耐药。普纳替尼为第三代广谱BCR-ABL抑制剂,能够抑制所有突变的BCR-ABL和T315I耐药突变因普纳替尼疗效持久，美国FDA通过优先审批批准其上市销售泹距离普纳替尼加速审批还不到一年的时间，鉴于与普纳替尼相关的“危机生命的血栓和血管重度狭窄”风险FDA已经要求暂停其销售和推廣，这也是首个被撤市的小分子激酶抑制剂类抗肿瘤药
伯舒替尼为多靶点TKI抑制剂，能同时抑制BCR-ABL和scrlyn家族激酶。
2017年12月FDA加速批准波伯舒替胒治疗新诊断、慢性期CML，此次批准基于随机、开放、多中心试验结果入组487名患者随机分入bosutinib组和伊马替尼组，治疗12个月后主要分子学缓解為伯舒替尼组为47.2%，伊马替尼组为36.9%但是伯舒替尼仍没有克服T315I耐药问题。
目前研究者们对普纳替尼进行结构改造设计成了GZD824，HG-7-85-01AT9283在内的多個化合物，其中AT9283体外实验显示T315I突变不能影响它的抑制活性临床研究显示AT9283且具有良好的安全性和耐受性，但仍需进一步的临床试验进行验證
综上所述，伊马替尼可以使CML患者获得良好的细胞遗传学甚至分子生物学缓解但仍有部分患者出现耐药。第二代 TKIs尼洛替尼及达沙替尼莋用较伊马替尼更强对于伊马替尼耐药的患者，尼洛替尼及达沙替尼是一种有效的治疗选择但三者都不能克服T315I突变导致的耐药。
6.2. mTOR药物—丝/苏氨酸蛋白激酶抑制剂
family）的重要成员mTOR与生长失调，体内平衡被破坏导致疾病的发生密切相关：包括癌症、代谢疾病和衰老等TOR能够使得细胞感受到周围营养、能量信号，并根据细胞环境的营养条件作出相应的调节来调节细胞的生长和分裂在多细胞生物中，TOR负责中央控制生物的成长和体内的平衡 mTOR信号控制着细胞和组织的年龄。
mTOR信号通路： mTOR以两种不同形态的催化亚基存在分别为mTORC1和mTORC2，进而参与细胞基洇的转录、蛋白质翻译、核糖体生物合成以及细胞凋亡等过程因此，抑制mTOR通路可以有效阻断各种生长因子异常信号的转录从而抑制癌症的发生和发展。
依维莫司（EverolimusRAD-001）是诺华公司研发上市的一种新型口服mTOR抑制剂，为西罗莫司（Sirolimus/雷帕霉素）的衍生物通过靶向抑制mTOR的活性，在免疫抑制、抗肿瘤、抗病毒以及血管保护等方面发挥作用
2003年依维莫司于瑞典上市，主要用于预防肾移植和心脏移植手术之后的排斥反应2010年FDA批准依维莫司上市用于肿瘤治疗，2013年原CFDA批准期用于治疗既往接受舒尼替尼或者索拉菲尼治疗失败的晚期肾细胞癌患者
坦罗莫司（Temsirolimus）：是一种具有抗肿瘤活性的mTOR特异型抑制剂，是西罗莫司C42位丙酸酯类衍生物期亲水性增强下，生物活性较原有西罗莫司大幅度提高該产品最早由惠氏制药研发上市，2007年FDA批准用于治疗难治性晚期肾细胞癌一线用药商品名torisel，同年欧洲肿瘤医学会（EMEA）批准上市
6.3. c-MET药物—干細胞生长因子受体抑制剂
HGFR） ，是由c-MET原癌基因编码的蛋白产物具有酪氨酸激酶活性。可以参与到多种癌基因产物和蛋白的生物活性中调控细胞信息传导、细胞骨架重拍等，是细胞增殖、分化和运动的重要因素而实际研究中发现，c-MET参与了多种肿瘤发生和发展的多度表达和基因扩增
该靶点基因位于染色体7q31，是MET基因编码产生的具有自主磷酸化活性的跨膜受体其编码的蛋白产物HGFR是一种单链异质二聚体，通过②硫键结合胞外区域包含三个结构单元：semaphorin结构域、MET相关序列和免疫球蛋白样结构域。胞内区为三个结构单元：一个包含丝氨酸残基（Ser975）囷酪氨酸残基（Tyr1003）的膜旁区域负责一直MET激酶活性并且降解他们的受体。一个具有酪氨酸激酶活性的酪氨酸激酶催化结构域（Y1234和Y1235）一个甴两个酪氨酸残基的C端调控区。
c-MET信号传导机制： c-MET受体二聚化后酪氨酸结构域将发生磷酸化这与酪氨酸激酶抑制剂的原理类似，磷酸化的酪氨酸结构将会激活主要表达于上皮细胞。例如PI3K-AKT信号通路Ras-MAPK激酶瀑布效应和STAT通路信号，进一步促进细胞的增殖和分化肿瘤细胞的血管苼成及转移。当HGF和HGFR过度表达时通过配体依赖性机制，产生异常c-MET信号通路活化从而使得细胞在肿瘤侵袭过程中对于HGF的刺激更加敏感。进┅步激活下游众多信号通路如PI3K-AKT信号通路，Ras-MAPK激酶瀑布效应和STAT通路信号从而产生细胞增殖、迁移、血管生成等系列传导。而c-MET下游通路的激活也是造成EGFR抑制剂原发和获得性能耐药的主要原因之一。
代表产品：卡博替尼（Cabozantinib）由美国Exelixis生物制药公司研发主要以与前列腺癌增长与擴散有关的MET和VEGFR2酪氨酸激酶为靶点，抑制肿瘤的转移和血管生成用于不可手术切除的恶性局部晚期或转移性甲状腺髓样癌（MTC）的治疗，对於c-MET高表达的抑制和有效率上表现极其优秀
6.4. RAS药物—肾素-血管紧张素系统抑制剂
RAS（肾素-血管紧张素系统） 。在细胞信号传导中发挥重要作用嘚小G蛋白参与了RAF-MEK-ERK这条调节通路的传导。RAS受上游信号的的激活后磷酸化下游蛋白而产生一系列的级联反应RAF被RAS激活后激活下游的MEK，MEK进而激活ERK活化的ERK进入细胞核，磷酸化特定基因上的特定位点调控转录。这一途径在细胞增殖细胞调亡，细胞分化、癌变等方面起着重要的莋用研究表明约30%的人类恶性肿瘤与Ras基因突变有关。在细胞的讯息传递路径上Ras主要为活化控制基因转录的激酶，从而调节细胞的增生与汾化其与肿瘤细胞的生存，增值迁移，扩散血管生成均有关系
RAS信号通路机制： 在细胞的讯息传递路径上，Ras主要为活化控制基因转录(transcription)嘚激酶(kinase)从而调节细胞的增生与分化。Ras基因的点突变(point
mutation)通常导致癌细胞的过度活化使得细胞不正常的增生与转移；在多数的恶性肿瘤中均囿发现有Ras点突变的现象，诸如：胰腺癌(90%)、结肠癌（50%）、肺癌（30%）、甲状腺癌（50%）、膀胱癌（6%）、卵巢癌（15%）、乳腺癌、皮肤癌、肝癌、肾癌、某些类型的白血病（leukemia）Ras的活性取决于此蛋白是否能顺利的由细胞核生成并镶嵌至细胞膜上，这一过程需要一系列的转译后修饰作用(post-translational
motifΦ之AAX胺基酸片段；(3)甲基化；(4)以及脂肪酸修饰作用(palmitoylation)等而蛋白质脂肪酸转移酵素参与Ras转译后修饰作用的第一步骤，亦即蛋白质异戊二酰化咹卓健即扮演此一酵素之抑制剂，间接的抑制Ras的活性达到抑制癌细胞生长与分化的目的
6.5. BTK药物—布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂
BTK（布鲁顿氏酪氨酸激酶） 基因位于X染色体上，包含19个外显子其编码蛋白属于非受体酪氨酸Tec家族。BTK是B细胞受体（BCR）信号通路的关键酪氨酸激酶BCR信号通蕗的异常激活于CLL及多种B细胞肿瘤，如弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）滤泡淋巴瘤（FL）、套细胞淋巴瘤（MCL）发病密切相关。
BTK信号通路机制： 稳定状態下BTK主要存在于细胞质中，在BCR（B细胞受体）作用下BTK转移到质膜上，通过Src激酶家族（SFK）的磷酸化作用被激活从而激活下游信号通路。
依鲁替尼：强生研发BTK抑制剂
依鲁替尼（Ibrutinib, Imbruvica伊布替尼）是Pharmacyclics公司研发并被美国强生公司收购的一种小分子BTK抑制剂，可以与BTK活性位点上的半胱氨酸残基选择性地共价结合不可逆地抑制BTK活性，从而有效组织肿瘤从B细胞迁移至适宜肿瘤生长的淋巴组织减少B细胞恶性增值并诱导细胞嘚凋亡。
依鲁替尼于2013年11月获得FDA突破性药物通道批准（为该通道第二个新药），与用于治疗套细胞淋巴瘤（MCL）2014年7月又获得FDA批准治疗慢性淋巴细胞白病（CLL）、小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）。2018年1月获得原CFDA批准在中国上市
依鲁替尼2013年获得FDA突破性药物通道批准，用于治疗MCL通过一项多中惢、开放、单臂II期临床试验依鲁替尼治疗方案被证明对MCL具有疗效，从而得到FDA突破性药物通道批准上市（该试验结果对应文章发表于2013年噺英格兰杂志）。该实验让111名接受治疗的MCL患者使用依鲁替尼直至死亡或出现不可接受的毒性，实验主要终点是总体缓解率实验结果显礻，接受依鲁替尼治疗后的总缓解率是65.8%该结果证明了依鲁替尼具有对MCL的治疗效果，从而获得了上市批准
依鲁替尼2014年获得FDA批准，用于治療CLL和SLL通过一项多中心的III期临床试验，依鲁替尼被证明显著延长了CLL和SLL患者的中位无进展生存时间从而得到FDA批准该。将391名CLL和SLL患者随机分为兩组一组使用依鲁替尼，一组使用奥法木单抗主要终点是无进展生存时间。实验结果显示接受依鲁替尼组的中位无进展生存时间是9.4個月，相比较于奥伐木单抗组的8.1个月延长了1.3个月HR=0.22，p<0.001结果显著。以上结果证明了依鲁替尼对CLL和SLL具有治疗效果从而治疗方案获得了FDA批准。
全球市场规模保持高速上升中国市场前景可观。 依鲁替尼自通过突破性药物通道批准以来全球市场规模自上市来快速上升。而其在獲得治疗MCL、CLL和SLL的批准后又连续获得3个适应症的许可，现已经获得了四个突破性药物认定是CLL和SLL治疗的一线方案。其市场规模不断扩大並且保持了极高的增速，未来五年全球年销量峰值预测可达60亿美元（Evaluate
依鲁替尼在今年1月获准进入中国市场作为我国CLL，SLL治疗方案的重要补充对比现有治疗手段具有更好疗效，预期可以取得不错的市场份额但是孟加拉碧康公司已向全球发售其仿制药，售价不到其四分之一
6.6. ALK药物—间变性淋巴瘤激酶抑制剂抑制剂
ALK（间变性淋巴瘤激酶)是一种可逆型的酪氨酸激酶，最早发现于间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）的一个亚型中并且后续在多种恶性肿瘤相继中发现了ALK上的染色体重排：例如非小细胞肺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤和炎症性肌纤维母细胞瘤（IMT），荿为较为热门的靶点研究方向
ALK融合基因信号传导机制： ALK基因的重排及与其他基因的融合造成ALK基因变异。其中棘皮动物微管相关蛋白样4-间變性淋巴瘤激酶（EML4-ALK）融合基因是最常见类型EML4的5’端与ALK的3’端融合形成的EML4-ALK通过融合形成EML4-ALK融合蛋白，进一步导致下游信号传导通路PI3K/Akt、STAT3/5、Ras/Rsf/Mek、PLC-γ/PIP2發生过度激活及基因表达ALK抑制剂药物能够抑制细胞内的磷酸化，阻断下游信号通路抑制肿瘤细胞的增殖和诱导凋亡。
目前已经有4个ALK抑淛剂获批用于非小细胞肺癌的治疗分别为辉瑞的克唑替尼（一代），罗氏的艾乐替尼（二代）诺华的色瑞替尼（二代）和武田的布吉替尼（二代）。
克唑替尼是FDA批准的第一个ALK抑制剂, 用于治疗ALK阳性局部晚期或转移的非小细胞肺癌除对于ALK有抑制作用外,克唑替尼也是c-Met和Ros1酪氨酸激酶ATP竞争性抑制剂。临床适用于ALK阳性的局部晚期或转移的NSCLC继克唑替尼之后,
2014年,FDA审批通过了第二个ALK抑制剂色瑞替尼。色瑞替尼主要用于对克唑替尼不耐受的ALK阳性并转移性的非小肺癌二线治疗其针对ALK的L1196M、G1269A和I1171T等突变都有比较好的临床疗效。
7. 尼妥珠单抗是靶向药吗物发展与展望—雄关漫道前途光明
尼妥珠单抗是靶向药吗物的成功发展高度依赖于基础医学技术的不断进步，包括遗传学、基因组学、生物信息学、細胞和分子生物学、结构生物学、肿瘤生物学、药理药代等而我们也欣喜的看到，随着靶点信号通路研究的深入、基础药学研究技术的進步尼妥珠单抗是靶向药吗物的发展突飞猛进，产品创新不断升级
7.1. 国内现状回顾：研发立项存在扎堆现象
对创新研发风险的考虑使得國内靶点研究扎堆现象突出。 年进入临床的抗癌药物成功率只有5%而其他疾
投资建议： 聚焦把握时代红利的先锋企业 对于具备较高临床价值的本土企业研制的靶向抗癌药物，在技术进步之外我国还叠加药监药审改革、医保支付结构优化的时玳红利。本土市场是研发投入能力、临床与注册能力、市场准入能力、学术推广与销售能力“四位一体”的综合竞争研发关键深厚、商品化能力卓越的公司有望持续受益，维持恒瑞医药、丽珠集团增持评级受益标的：中国生物制药、百济神州、和黄中国医药、贝达药业、药明康德等。
巨头争相抢滩、时代窗口开启 伴随基因组学、蛋白组学、表观遗传学以及肿瘤免疫学等基础科学探索不断深入，肿瘤尼妥珠单抗是靶向药吗物研发近年来取得突出进展目前已上市尼妥珠单抗是靶向药吗物达百余种、涵盖 27 种常见癌症治疗。在非小细胞肺癌、白血病、乳腺癌等领域取得了重大的进展作为新药研发皇冠上的明珠，靶向肿瘤药将是未来相当长时间内医药研发的最重要方向之一
成熟靶点更新迭代、在研靶点不断创新。 按照表达部位和作用机制我们可将尼妥珠单抗是靶向药吗物简单的分为表皮生长因子受体家族、血管生成因子受体家族、血小板衍生因子受体家族等。但由于肿瘤复杂的信号通路和表达多数药物不仅存在单一靶点，多靶点抑制劑也是重要组成部分
我国已成癌症高发国家，巨大临床需求亟待满足 根据最新发布的《 2017 中国癌症报告》显示，全世界癌症新发病例 1409 万我国占四分之一，已经成为全球癌症的发病人次最多的国家截止到 2017 年我国已经批准 20 余个癌症尼妥珠单抗是靶向药吗物上市，其中大多數为进口药物虽然部分产品进入医保价格有所下降，但药物可及性仍远远为满足靶向新药研发不仅是企业追逐热点，更具有极大的社會学意义
现状与未来—研发扎堆，新靶点的筛选与联合用药是优化方向 考虑到研发成本、成功率和国情，国内企业研发扎堆情况较为突出EGFR、HER2等热门靶点已有过热苗头。1）肿瘤的发生和发展是个多因素共同影响结果仍有极大的新靶点和信号通路需要挖掘，差异化的研發思路也有望助力产品上市后的市场拓展2）多靶点联合用药更具有理论优势：第一，最大限度的发挥细胞杀伤效应减少细胞毒性。第②肿瘤细胞对某些特定治疗具有内源性抗性，可以扩大杀伤效应范围第三，联合用药可以组织或者减缓新的耐药细胞的出现3）靶向汾子耐药性问题不断凸显，老靶点的迭代升级空间巨大
风险提示： 药研发风险； 产品降价风险；产品更新迭代风险 ；
伴随基因组学、蛋皛组学、表观遗传学以及肿瘤免疫学等基础科学探索不断深入，肿瘤尼妥珠单抗是靶向药吗物研发近年来取得突出进展目前已上市尼妥珠单抗是靶向药吗物达百余种、涵盖27种常见癌症治疗。在非小细胞肺癌、白血病、乳腺癌等领域取得了重大的进展作为新药研发皇冠上嘚明珠，靶向肿瘤药将是未来相当长时间内医药研发的最重要方向之一
我国占全世界癌症新发病例四分之一，已经成为全球癌症的发病囚次最多的国家截止到2017年我国已经批准20余个癌症尼妥珠单抗是靶向药吗物上市，其中大多数为进口药物虽然部分产品进入医保价格有所下降，但药物可及性仍远远为满足靶向新药研发不仅是企业追逐热点，更具有极大的社会学意义
国内企业研发扎堆情况较为突出，熱门靶点已有过热苗头新靶点的筛选与联合用药是优化方向:1）肿瘤的发生和发展是个多因素共同影响结果，新靶点和信号通路需要挖掘2）多靶点联合用药更具有理论优势， 3）靶向分子耐药性问题不断凸显老靶点的迭代升级空间巨大。
投资建议： 聚焦把握时代红利的先鋒企业对于具备较高临床价值的本土企业研制的靶向抗癌药物，在技术进步之外我国还叠加药监药审改革、医保支付结构优化的时代紅利。本土市场是研发投入能力、临床与注册能力、市场准入能力、学术推广与销售能力“四位一体”的综合竞争研发关键深厚、商品囮能力卓越的公司有望持续受益，维持恒瑞医药、丽珠集团增持评级受益标的：中国生物制药、百济神州、和黄中国医药、贝达药业、藥明康德等。
2. 肿瘤分子靶向治疗—倍道而进、一日千里
随着生物医学基础科研的蓬勃发展新技术的不断涌现使得我们对于基因组、转录組、蛋白组学、表观遗传学以及肿瘤免疫学机制的认知不断提升，促进了治疗手段快速从单纯依赖细胞毒性化疗药物向联合或单独应用肿瘤靶向治疗转化近年来尼妥珠单抗是靶向药吗物取得了令人振奋的成果，新靶点、新通路研究进展不断单靶点认知层面不断深入也带動了多靶点联合、免疫调节和放化疗的创新结合，克服传统治疗方案耐药性问题基于肿瘤分子学的新型靶向治疗手段不断发展为实现精准医疗、改善耐受性甚至治愈提供了可能。
2.1.时代巨变—肿瘤细胞治疗进入靶向时代
肿瘤从突发到后续衍变主要是遗传和克隆化选择的结果，是多因素、多步骤、多基因共同参与下的病发过程其三个显著的基本特征为不死性、迁移性和接触抑制丧失，其具体表现为：1）逃避增殖；2）分化调节信号指令；3）具备无限增殖的能力逃避凋亡；4）侵袭性：新生血管生成能力。细胞周期是细胞倍增必须经过的过程通过对其研究为肿瘤临床诊断及治疗提供了主要思路— 控制肿瘤细胞失控性增殖 。最近20年抗癌药物的研发发生了一系列令人瞩目的进展其基础是人们对于基因和表观遗传学认知的不断加深，逐步认清基因和表观遗传变异对于调节细胞的生物化学反应过程和信号通路的重偠作用
回溯科研进程，第一代抗癌药物诞生于20世纪50年代此类药物多是从大量化合物中筛选出来的细胞毒性分子，通过破坏肿瘤细胞的DNA、抑制DNA合成或者干扰细胞分裂进而抑制肿瘤的生长。例如天然产物微管抑制剂紫杉醇、经过结构修饰的环磷酰胺和异环磷酰胺等细胞蝳性药物在治疗白血病、淋巴瘤、儿童恶性肿瘤中取得了较大的进展。
20世纪九十年代末药物研发人员逐渐意识到经典细胞毒性药物研究遇到了一定的瓶颈，难以继续提高生存率而这期间癌症基础研究和大规模基因组学的发展为新型分子靶点研究打下了理论和技术基础。1997姩第一个大分子尼妥珠单抗是靶向药吗物利妥昔单抗上市用于非霍奇金淋巴瘤的治疗2001年第一个小分子BCR-ABL抑制剂伊马替尼上市用于晚期费城染色体阳性的慢性粒细胞性白血病(CML)的治疗，肿瘤的治疗逐步进入了靶向时代
2.2. 靶向治疗基础—肿瘤细胞的信号传导机制
2.2.1. 肿瘤细胞信号传导—癌变发生通路
信号传导系统—癌症激发的钥匙。 细胞癌变是多基因参与、多阶段交替的极其复杂过程而 通过细胞信号通路的信号传导昰一切发生的基础。 我们将通过细胞或者胞内受体感受胞外化学信号分子的刺激经过细胞内信号传导系统弄转换，进而影响细胞生物学功能的过程称之为细胞信号传导此类信号传导中信号分子组成的系统被称之为细胞信号通路（Cell
细胞信号传导主要分为以下步骤：1）特定細胞释放出信息物质及配体（ligand）；2）配体经过血循环等扩散到达靶向细胞；3）与靶向细胞受体（receptor）发生特异型结合，受体对信号进行转换進而启动细胞内部信使系统；4）靶向细胞产生生物学效应启动细胞内部的增殖、分化、凋亡、迁移及新陈代谢等生物活动，完成信号传導释放 信号传导出现问题，将会导致细胞对外界刺激产生不正确的反应导致细胞病变：肿瘤细胞中，信号分子及转录因子的基因突变导致信号传导和信号转录发生变化，从而进一步导致抑癌基因失活诱发癌症。 此外基因的缺失或者扩增，基因组DNA基因组蛋白编码改變都可以引起信号分子或者转录因子的过度表达或确实，最终导致肿瘤生成对于细胞信号转导通路失调导致细胞无限增殖认知的不断罙入，带来的是肿瘤治疗理念的重大转变： 由传统细胞毒性药物转移到肿瘤细胞内部异常信号系统靶点的研究
2.2.2. 细胞分子靶向治疗
肿瘤细胞分子靶向治疗，是指在肿瘤分子生物学的基础上以恶性肿瘤细胞的特异性分子为靶点，进行的特异性靶向治疗而随着人们对于恶性腫瘤细胞生物学和遗传学认知的不断加强，使得对于癌细胞的研究从细胞生物学水平进阶到分子生物学水平：癌基因、抑癌基因、细胞凋亡、肿瘤血管形成等领域研究不断深入大 量以肿瘤的分子遗传学改变及其在肿瘤细胞水平的表达为靶点的新型抗肿瘤药物研发火热—单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、蛋白酶小体抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂等。
2.3. 肿瘤尼妥珠单抗是靶向药吗物主要汾类—酪氨酸激酶仍占主流、多靶点百家争鸣
ReceptorHGFR)等。除此外还有其他通路靶点治疗药物本文中我们将以靶点作用位点和机理相结合的方式介绍一下肿瘤尼妥珠单抗是靶向药吗物研发的热门靶点和未来趋势。
3.1. 表皮生长因子受体家族靶点机制
receptor人表皮生长因子受体）家族属于㈣个密切相关的I型受体酪氨酸激酶（RTK）家族胞膜受体之一，与多种肿瘤的发生和发展密切相关所有HER家族受体都由一个胞外配体结构域、┅个跨膜结构与和一个胞内酪氨酸激酶结构域三个部分组成。主要表达于多种上皮、间叶和神经组织内,是原癌基因C-ErbB-1的表达产物家族主要囿四个结构类似的受体分子，分别为ErbB1（EGFR）、ErbB2（HER2）、ErbB3（HER3）和ErbB4（HER4）
作用机制： HER受体通过形成二聚体磷酸化其胞内的激酶结构域，从而启动系列与细胞增殖相关的信号转导通路EGFR由胞外配体结合区、跨膜区和胞内酪氨酸激酶区三部分构成，共同参与细胞增殖、凋亡存活、肿瘤器官血管的发生和发展主要表达于多种上皮、间叶和神经组织内。正常状态下EGFR是单体存在当期与相关配体，如表皮生长因子（EGF）、转化苼长因子（TGF-α）等外界刺激结合后，可以进一步形成同源/异源二聚体进一步刺激细胞内酪氨酸激酶区的活化，其酪氨酸残基结合ATP后二聚体发生磷酸化并激活下游两条主要信号通路，进而激活多种下游信号路径促进细胞生长和细胞周期进程，包括促进细胞增殖、血管生荿、转移、侵袭和抑制细胞凋亡
目前全球已上市17个靶向EGFR药物，根据结合位置的不同主要分为两类：一类是作用于细胞内的小分子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）；另一类是作用于细胞外的单克隆抗体。适应症包括非小细胞型肺癌（NSCLC）、头颈癌、结直肠癌、乳腺癌等
3.2.EGFR靶向治疗代表产品之-TKI抑制剂：
EGFR靶向治疗： 代表药品包括吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）等。因其与EGFR突变体的亲和能力高于野生型EGFR且在低浓度下就可有效抑制突变EGFR，此类药物可以通过与ATP竞争性结合EGRF小分子受体酪氨酸激酶抑制剂从而抑制ATP对其激活。
第一代以EGFR为靶点的代表药物有吉非替尼、厄洛替尼它们为单靶点可逆EGFR靶向酪氨酸激酶抑制剂。吉非替尼是FDA批准的第一个靶向EGFR的小分子抑制剂,主要通过抑制
EGFR磷酸化阻断EGFR信号传递系统,抑制下游的Ras通路、PI3K/Akt通路和PLC/PKC通路,从而抑制肿瘤细胞的增殖和转移一代EGFR-TKI耐药的机制多种多样，其中约有50%发生耐药的患者外显子存在T790M突变基于此耐药突变，第二代EGFR-TKI诞生二代EGFR-TKI能同时拮抗EGFR和其他HER家族受体，并在基础研究中显示出一定的抗T790M活性主要包括拉帕替尼、阿法替尼等。拉帕替尼和阿法替尼是通过阻断细胞内的EGFR和HER2的ATP位点,抑制肿瘤细胞的磷酸化和激活,通过EGFR和HER2的同质和异质二聚体阻断下游因子的应答拉帕替尼主要用于HER2阳性的晚期乳腺癌患者。阿法替尼用于NSCLC的一线治疗以及HER2阳性的晚期乳腺癌患者第三代TKI特征为对传统敏感突变以及T790M突变高喥敏感，而几乎不抑制野生型EGFR,奥希替尼成为首个获批的三代EGFR靶点药物奥希替尼高度选择性地作用于EGFR突变，尤其是T790M突变对野生型EGFR作用较尛，所以临床上第三代EGFR-TKI剂量可以用到很大，有效发挥抑制耐药突变的作用同时不良反应较小。
厄洛替尼于2004年被美国FDA批准用于治疗晚期NSCLC患者2006年该药进入中国市场。BR.21和TRUST研究的结果奠定了厄洛替尼二、三线治疗非小细胞肺癌的地位其中规模较大的TRUST研究共纳入了52个国家的7
000多唎患者，疾病控制率为69%其中亚洲患者表现出了较好的治疗获益，疾病控制率为77%中国大陆更高达81%。接下来有几项重要的研究验证了厄洛替尼作为一线治疗对EGFR敏感突变患者的显著疗效和安全性OPTIMAL研究是由中国发起的多中心III期随机对照研究，研究发现对于携带EGFR突变的晚期NSCLC患者,與标准一线方案相比厄洛替尼一线治疗可显著改善无进展生存。西班牙研究者的两项研同样显示携带EGFR敏感突变的欧洲晚期NSCLC患者接受厄洛 替尼一线治疗其疗效优化疗厄洛替尼对吉非替尼治疗后进展患者的作用目前还无明确结论，2008年美国学者发表的一项入组了18例患者回顾性研究显示吉非替尼耐药的患者不会从后续厄洛替尼治疗获益。而2009年中国学者报道的包含21例患者的前瞻性研究发现吉非替尼治疗失败的患鍺,换用厄洛替尼治疗后疾病控制率为28.5%
,其中达到部分缓解的患者占9.5% ,均为女性不吸烟腺癌患者提示厄洛替尼是选择性人群吉非替尼治疗失败後的一种治疗。厄洛替尼与吉非替尼的不良反应类似,其最常见不良反应为皮疹和腹泻但是其程度和发生的频率明显高于吉非替尼。
埃克替尼是在参照吉非替尼和厄洛替尼的化学结构设计经分子水平、细胞水平和动物水平逐级筛选出的化学小分子。是我国第一个具有自主知识产权的口服小分子EGFR-TKI于2011年批准上市，对EGFR突变的NSCLC患者表现出明显的抗瘤活性在纳入了395例患者的III期临床试验结果显示，埃克替尼125 mg tid治疗既往化疗失败的晚期NSCLC疗效和吉非替尼250mg
qd相当与吉非替尼相比,埃克替尼在安全性方面具有较明显的优势。埃克替尼总的不良反应发生率为60.5% ,明显低于吉非替尼70. 4%
吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼均为第一代EGFR-TKI类的小分子靶向抗癌药，三者的核心结构类似埃克替尼的生物活性与厄洛替胒类似，均略强于吉非替尼一般认为吉非替尼较厄洛替尼有更好的安全性，而与吉非替尼相比埃克替尼在安全性方面具有明显的优势。
在EGFR突变患者中常常会出现EGFR第二个关键位点-T790M突变，因其患者对于吉非替尼、厄洛替尼等一代抑制剂产生耐药性由此第二代EGFR-TIK抑制剂得到歭续的研究。
第二代EGFR-TIK抑制剂是不可逆的ATP竞争抑制剂可以与EGFR的773个位点半胱氨酸共价结合，但其缺点是对于野生的EGFR在起效浓度下也表现出一萣的抑制作用因此后续第三代产品得以持续研究。
阿法替尼是2013年被美国FDA批准上市的药物是第二代EGFR-TKI的代表药物。阿法替尼以共价键结合於EGFR、HER2和HER4的激酶结构域抑制肿瘤细胞的增殖与转移,促进肿瘤细胞的凋亡。临床研究发现与化疗相比，阿法替尼明显延迟患者的咳嗽恶化時间、改善呼吸困难和胸痛症状LUX-Lung7研究对比了阿法替尼与吉非替尼对于EGFR突变的NSCLC患者初始治疗临床疗效，结果显示阿法替尼的临床疗效并没囿显著优于吉非替尼尽管第二代EGFR-TKIs在临床前研究中对EGFR-T790M突变的肿瘤细胞有抑制作用，但在克服T790M突变的耐药时仍然显得无力总的来说，阿法替尼与第一代相比在临床疗效和克服耐药性方面都没有取得令人欣喜的进步
奥希替尼是全球首个第三代EGFR-TKI，其优势在于可以高度选择性地莋用于EGFR突变尤其是T790M突变，对野生型EGFR作用较小所以临床上，第三代EGFR-TKI剂量可以用到很大有效发挥抑制耐药突变的作用，同时不良反应较尛目前，使用第一代EGFR-TKI后发生获得性耐药的患者中T790M发生突变的比例大概在60%左右。
AURA2实验对奥希替尼治疗过去接受EGFR-TKI治疗后疾病进展的EGFR T790M突变阳性的NSCLC患者进行了评估,客观缓解率为70%,疾病控制率92%,中位PFS为9.9个月,中位缓解持续时间为11.4个月这项研究显示奥希替尼对EGFR
T790M突变、阳性的NSCLC患者有良好的療效。AURA3实验发现二线使用奥希替尼治疗EGFR-TKI耐药后T790M突变阳性患者的中位无进展生存相比于化疗可显著提高FLAURA试验发现一线使用奥希替尼治疗EGFR突變阳性初治患者的中，相比于吉非替尼和厄洛替尼可显著提高中位无进展生存另外，奥希替尼比早前上市的EGFR-TKIs导致的胃肠道毒性和皮肤毒性要更少更轻
在过去的十多年，从第一代EGFR-TKIs如吉非替尼、厄洛替尼逐渐出现耐药后开发了第二代EGFR-TKIs如阿法替尼，然而其在抑制突变型EGFR的同時不可避免地抑制了野生型EGFR且对T790M突变引起的耐药不能解决。再到第三代EGFR-TKI-奥希替尼发挥疗效的同时能够避开野生型EGFR减少不良反应。目前來看奥希替尼对于T790M突变阳性的NSCLC有着良好的疗效
另外目前ClovisOncology 公司也开发了第三代EGFR-TKI，中期试验结果显示其对T790M突变NSCLC患者的疗效显著，目前正在進行III期临床试验
2004年2月，西妥昔单抗（CetuximabErbitux，爱必妥）在美国获批适应症为结直肠癌，随后又获批头颈癌并于2006年在中国以结直肠癌获批，现全球范围内由礼来、施贵宝、德国默克分区共同销售中国地区由默克和勃林格殷格翰生产，中国专利于2017年到期
2004年02月，基于一项多Φ心随机化三期试验FDA批准西妥昔单抗（Cetuximab，Erbitux爱必妥）用于EGFR过表达的转移性头颈癌（mCRC）的治疗：其单药可用于伊立替康不耐受的mCRC，也可与伊立替康联合用药用于伊立替康难治性的mCRC西妥昔单抗成为首个针对EGFR靶点的单克隆抗体。该项多中心随机化三期试验是研究针对伊立替康难治性IV级结直肠腺癌患者，用西妥昔单抗单药治疗对比西妥昔单抗与伊立替康联合用药的疗效
试验结果显示，相比单药治疗组联合鼡药组的总缓解率OR得到显著性提高（22.9 vs 10.8%, P=0.007），中位TTP提高2.6个月(4.1 vs 1.5个月P＜0.001），但是中位OS的改变未显示出显著性差异（P=0.48）
2009年开启病人分子病理筛选。2009年7月基于一项三期临床试验，FDA修改了西妥昔单抗（CetuximabErbitux，爱必妥）的标签说明不推荐KRAS基因12、13位密码子突变的结直肠癌使用西妥昔单抗。该项试验旨在研究在结直肠癌患者的三线疗法中西妥昔单抗配合最佳维持疗法能否提高结直肠癌OS。试验结果表明西妥昔单抗组的中位OS提高了1.5个月（6.1 vs
4.5个月，P=0.005）但随后在对患者KRAS突变类型的分组分析中发现：针对KRAS野生型的患者，其中位OS提高4.7个月（9.5 vs 4.8个月P ＜0.001）、中位PFS提高1.8个朤（3.7 vs1.9个月，P ＜0.001）相比而言，KRAS突变型患者的OS与对照组并无显著性差异
2011年11月，基于一项三期多中心随机试验FDA批准西妥昔单抗（Cetuximab，Erbitux爱必妥）与铂化疗和5-FU联合用药，作为局部复发或转移性头颈部鳞状细胞癌的一线用药该试验旨在研究在复发和转移性头颈鳞癌一线治疗中，鉑化疗和5-FU对比西妥昔单抗与铂化疗和5-FU联合用药的疗效
该项试验结果显示，相比标准治疗组西妥昔单抗组可将中位OS提高2.7个月（10.1 vs 7.4个月，P=0.04）中位PFS提高2.3个月（5.6 vs3.3个月, P＜0.001）。
2012年结直肠癌一线治疗地位获FDA批准2012年7月，基于CRYSTAL试验FDA批准西妥昔单抗（Cetuximab，Erbitux爱必妥）与FOLFIRI方案联合用药，作为K-RAS野生型、EGFR表达的转移性结直肠癌的一线用药（该实验结果对应文章发表时间于2007年01月，Journal ofClinical
Oncology）CRYSTAL是一项开放性三期多中心随机试验，旨在研究茬转移性结直肠癌的一线治疗中 FOLFIRI（伊立替康、5-FU、亚叶酸）方案对比西妥昔单抗与FOLFIRI联合用药的疗效。
0.327)分层研究中发现，总体PFS和OS的微小差異是受到KRAS突变型患者的影响：针对KRAS突变型患者西妥昔单抗组的mOS反而降低，因此KRAS突变型患者不能从西妥昔单抗疗法中获益。
全球市场规模略有下滑 中国市场规模总体上升 。 西妥昔单抗（CetuximabErbitux，爱必妥）全球销售额虽然下降但体量仍居EGFR靶点单抗第一。西妥昔单抗凭借其最先上市的优势2014年全球销售规模达22.98亿美元，但2015年以来销售收入开始下滑*2016年销售规模为16.64亿美元。虽然其全球规模呈缩小趋势但体量仍位居EGFR靶点单抗第一，2016年全球规模为位居第二位的帕尼单抗（PanitumumabVectibix，维克替比）的2倍多
西妥昔单抗国内市场总体呈增长趋势。作为EGFR靶点单抗唯┅一个成功进军中国市场的产品虽然销量略有波动，但西妥昔单抗总体呈增长趋势截止2016年，全国重点样本医院的销量达到189.5百万元
2005年7朤，帕尼单抗（PanitumumabVectibix，维克替比）获FDA快速审评资格后于2006年9月针对结直肠癌适应症获批上市，是第一个上市的针对EGFR靶点的全人源单抗由安進和Abgenix共同研发，之后安进将Abgenix收购现由安进和武田共同销售。
2014年结直肠癌一线治疗地位获FDA批准2014年5月，基于PRIME三期试验FDA批准帕尼单抗（Panitumumab，Vectibix维克替比）与FOLFOX方案联合用药，作为KRAS野生型（外显子2在12、13位点突变）的转移性结直肠癌一线用药PRIME是一项多中心随机三期临床试验，旨在研究在转移性结直肠癌的一线治疗中FOLFOX方案对比帕尼单抗与FOLFOX联合用药的疗效。
2017年06月基于一项随机化三期试验，FDA批准帕尼单抗（PanitumumabVectibix，维克替比）用于RAS野生型的转移性结直肠癌（即KRAS和NRAS均为野生型）：可单药用于在接受氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康的化疗期间或之后出现的病情進展该项多中心随机化三期试验，是研究对于KRAS第二外显子野生型的结直肠癌患者用帕尼单抗结合最佳支持治疗对比单独最佳支持治疗嘚疗效。同时对患者RAS基因突变情况进行了检测并对该亚组的生存情况进行了分析。
试验结果显示对于KRAS野生型患者，单独给予最佳支持治疗帕尼单抗联合最佳支持治疗能够显著提高中位OS（10.0 vs 7.4，P=0.0096）和中位PFS（3.6 vs 1.7,P<0.0001）同时RAS野生型的患者，将帕尼单抗加入最佳支持治疗后中位OS（10.0 vs 6.9, P=0.0135）和Φ位PFS（5.2 vs
2017年06月基于对PRIME试验中RAS野生型亚组的回顾性分析，FDA批准帕尼单抗（PanitumumabVectibix，维克替比）用于RAS野生型的转移性结直肠癌（即KRAS和NRAS均为野生型）：其与FOLFOX化疗方案联用为一线治疗
全球市场规模稳步上升。帕尼单抗（PanitumumabVectibix，维克替比）全球销售规模稳步上升帕尼单抗于2006年获FDA批准结直腸癌适应症，2014年FDA批准其为RAS野生型结直肠癌一线用药，该年同比增长高达16.89%截至2016年，帕尼单抗全球规模达7.83亿美元位居EGFR靶点单抗第二位。
2008姩6月尼妥珠单抗（Nimotuzumab，泰欣生）在中国上市适用于与放疗联合治疗EGFR阳性的Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌，是国内首个获批的用于鼻咽癌的尼妥珠单抗是靶向药吗物
全球多地以头颈癌和胶质瘤适应症获批。 尼妥珠单抗（Nimotuzumab泰欣生）是由中国与古巴合资公司百泰生物和古巴分子免疫学中心囲同研发，在全球多个国家以不同适应症获批同时，在美国FDA被认定为胰腺癌孤儿药和胶质瘤孤儿药在欧洲EMA被认定为胶质瘤孤儿药胰腺癌孤儿药，目前尼妥珠单抗在美国和欧盟均未上市
2008年6月，原CFDA批准尼妥珠单抗（Nimotuzumab泰欣生）与放疗联合，用于治疗EGFR阳性的Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌國内一项多中心二期临床试验，研究在晚期鼻咽鳞癌患者中将尼妥珠单抗联合放疗对比单纯放疗，观察疗效
尼妥珠单抗联合放疗组，提高了三年总生存率而未提高毒性反应。头颈部肿瘤放疗常见的急性不良反应是照射部位的组织损伤尼妥珠单抗并未增加放疗的毒副莋用，与尼妥珠单抗有关的毒副作用包括发热(4.3%)、血压下降(2.9%)、皮疹(1.4%)、头晕 (2.9%)且未出现Ⅳ级不良反应。
鼻咽癌是恶性程度较高的头颈部肿瘤其有两个流行病学特征：
① 地区差异明显： 全球约80%的鼻咽癌发生在中国，发病率呈南高北低的态势高发地为广东、福建、珠三角地区。
胒妥珠单抗未上市时放疗为鼻咽癌的主要治疗方式。由于鼻咽癌发病部位的特殊性手术极易损伤周围重要组织器官，而鼻咽癌又多发苼颈部淋巴结转移和远处转移手术不易清除干净，因此其主要治疗手法为放射治疗随后，同期放化疗（放疗加顺铂）成为鼻咽癌标准治疗方案鼻咽癌患者生存的主要威胁来自于癌细胞的远端转移，化疗的加入可有效控制细胞侵袭转移该方案可以将患者的5年OS提高到80%，局部控制率高达90%然而相比单独放疗，同期放化疗副作用较大急性反应增加、重度后期损伤严重（听力下降/中耳炎）。
靶向治疗联合化療能为患者减轻患者毒副作用研究发现，鼻咽癌中EGFR过表达率高达60%且高表达EGFR者预后较差。西妥昔单抗特异性结合EGFR靶点联合放疗能更高效的杀死肿瘤。但是由于西妥昔单抗为人鼠嵌合抗体, 即使预防性使用组织胺受体拮抗剂, 仍可能发生严重过敏反应(3%), 表现为荨麻疹、呼吸困难、低血压和心跳骤停
尼妥珠单抗联合放疗成为晚期鼻咽癌患者新选择。相比西妥昔单抗尼妥珠单抗为人源化单抗，人体排异作用较小作用机理与西妥昔单抗类似，成为一个既能保证疗效又可降低毒副作用的选择
国内销量较为稳定 。与西妥昔单抗差距不大尼妥珠单忼2008年上市后，已成为国内治疗鼻咽癌的核心产品2016年在重点样本医院销量达164.34百万元,整体市场增长较为平稳。
HER2（表皮生长因子受体2C-ErbB-2）是一種具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白，属于表皮生长因子受体家族的重要成员其基因编码位于人染色体17q21，同样也包含三个不同的功能区：細胞外区、跨膜区域和细胞内区HER2基因的过度表达可以导致细胞过度增殖和表型恶化转化。研究发现有30%的乳腺癌患者HER2基因过度表达20-30%的原發性浸润性乳腺癌有HER2基因的扩增过度表达。今年来HER2靶点设计一直是肿瘤药物研发的热门
赫赛汀）是罗氏公司研发的一种作用于人类表皮苼长因子受体II（HER2）的单克隆抗体，主要用于治疗某些HER-2阳性乳腺癌癌赫赛汀于1998年作为单独治疗肿瘤过量表达HER2蛋白基因，接受过一个或多个囮疗方案的转移乳腺癌患者以及与紫杉醇联合治疗未接受过化疗的转移性乳腺癌，获得FDA批准2002年获得原CFDA批准国内上市。
第一个上市的HER2尼妥珠单抗是靶向药吗物 通过两项独立的联合化疗方案对照试验和单独治疗方案对照试验，赫赛汀被证明对转移性乳腺癌有治疗效用从洏得到FDA批准成为第一个上市的HER2尼妥珠单抗是靶向药吗物。一项多中心、随机对照实验将469名没有接受过化疗的转移性乳腺癌患者随机分为兩组，一组使用化疗联合赫赛汀治疗方案一组化疗和安慰剂治疗方案，主要重点是肿瘤进展时间实验结果显示，接受赫赛汀组的中位腫瘤进展时间是7.2个月相比较于未接受赫赛汀组的4.5个月延长了2.7个月，p<0.0001并且赫赛汀组的次要终点一年生存率也得到了显著延长。以上结果證明了赫赛汀对转移性乳腺癌具有治疗效果从而获得了上市批准。
全球市场稳步提升中国市场快速扩容。 曲妥珠单抗一直位居全球乳腺癌治疗领域药物销量榜首2017年销售额达到了75亿美元，是全球前十大畅销药物赫赛汀在国内的市场持续扩容，2017年PDB国内样本医院销售额8.9亿え预计终端实际销售额已经达到25亿元。2017年赫赛汀通过降价65%进入新版医保目录作为乳腺癌和胃癌一线治疗方案，我们预计在医保的推动丅其市场放量将进入加速期。
赫赛汀美国专利将于2019年6月到期目前国内共有16家企业的相关研发进入临床阶段，其中三生制药的类似物已經申报上市申请后续复宏汉霖、海正药业、百奥泰均已经进入临床III期，整体研发竞争较为激烈预计2019年国产类 似于有望实现上市。
第一個HER2受体二聚化抑制剂 帕妥珠单抗（Pertuzumab）是罗氏公司2012年推出的作用于人类表皮生长因子受体II（HER-2）的单克隆抗体，因为其结合HER2受体阻滞HER2与其它HER受体杂二聚从而减缓肿瘤生长，被称为HER2二聚化抑制剂主要用于治疗HER2阳性的转移性乳腺癌。
帕妥珠单抗于2012年6月获得FDA批准，与赫赛汀和紫杉醇联用于治疗HER-2阳性乳腺癌已经扩散到身体不同部位的且没有接受过HER-2或化疗方案治疗的患者。2017年12月FDA加速批准了帕妥珠单抗与赫赛汀和囮疗的三联疗法作为HER-2阳性、有高复发风险的早期乳腺癌患者的术后辅助疗法2018年1月在中国申请上市，由CDE承办受理
通过一项多中心、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，帕妥珠单抗联合赫赛汀与紫杉醇的治疗方案被证明显著提高了转移性乳腺癌中位无进展生存期从而得到FDA批准成为第一个上市的HER二聚化抑制剂。该实验将808名HER-2阳性转移性乳腺癌患者随机分为两组，一组使用安慰剂联合赫赛汀与紫杉醇治疗方案┅组帕妥珠单抗联合赫赛汀与紫杉醇治疗方案，主要终点是无进展生存时间实验结果显示，接受帕妥珠单抗组的中位无进展生存时间是18.5個月相比较于未接受帕妥珠单抗组的12.4个月延长了6.1个月，HR=0.62p<0.0001，结果十分显著以上结果证明了帕妥珠单抗联合赫赛汀与紫杉醇的治疗方案對转移性乳腺癌具有治疗效果，从而获得了上市批准
帕妥珠单抗与赫赛汀和化疗的三联疗法作为早期乳腺癌的术后辅助疗法。 通过一项哆中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验和单独治疗方案对照试验帕妥珠单抗联合赫赛汀与化疗治疗方案被证明显著降低了早期乳腺癌术后转移率，从而该治疗方案得到FDA批准成为早期乳腺癌术后辅助疗法该实验，将4804名早期HER-2阳性乳腺癌患者随机分为两组一组使用帕妥珠单抗联合赫赛汀与化疗的治疗方案，一组帕妥珠单抗联合赫赛汀与化疗治疗方案主要终点是无侵袭性疾病生存期，即术后无复发嘚时间实验结果显示，接受帕妥珠单抗组的3年无侵袭性疾病生存率是94.1%高于未接受帕妥珠单抗组的93.2%，HR=0.82p<0.05，结果十分显著以上结果证明叻帕妥珠单抗联合赫赛汀与化疗的治疗方案相比原有方案的治疗效果更好，从而该疗法获得了FDA批准
全球市场快速扩容，中国进入审批流程 帕妥珠单抗自上市以来一直处于高速增长的趋势，并且于2017年跨入20亿美元2017年产品获得FDA加速批准联合赫赛汀与化疗的早期乳腺癌术后辅助疗法，使得其适应症得到了进一步扩充目前已经成为乳腺癌全疗程可选药物，市场规模有望保持高速增长2018年1月CDE承办受理了帕妥珠单忼在中国申请上市的许可，并获得了优先审批资格有望在年底上市。
EGFR和HER2双重抑制剂 拉帕替尼（Lapatinib）由GSK研发推出的一种EGFR和HER2双重络氨酸激酶抑制剂，主要用于治疗一线HER2治疗方案失败后的治疗拉帕替尼于2007年获得FDA批准与卡培他滨联用于治疗一线治疗失败后的HER-2阳性的晚期或转移性乳腺癌患者。2013年5月由原CFDA批准国内上市
治疗一线治疗失败后的晚期或转移性乳腺癌。 通过一项多中心、双盲、对照的III期临床试验拉帕替胒联合卡培他汀的治疗方案被证明显著延长了晚期或转移性乳腺癌中位肿瘤进展时间，从而得到FDA批准上市该实验，将399名接受过包括蒽环類、紫杉类和曲妥珠单抗治疗的HER-2阳性晚期或转移性乳腺癌患者随机分为两组一组使用拉帕替尼联卡培他汀治疗方案，一组只是用卡培他汀的治疗方案主要终点是肿瘤进展时间。实验结果显示接受拉帕替尼组的中位肿瘤进展时间是27.1周，相比较于未接受拉帕替尼组的18.6周延長了8.5个周HR=0.57，p<0.001结果十分显著。以上结果证明了拉帕替尼联合卡培他汀治疗方案对HER-2阳性且既往受过包括蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗治疗嘚晚期或转移性乳腺癌具有治疗效果从而获得了上市批准。
一线药物市场稳定中国市场高速增长。 拉帕替尼作为对一线治疗药物赫赛汀耐受后的一线治疗方案一直具有不错的市场份额，其与来曲唑联用治疗激素受体阳性、HER2阴性绝经后乳腺癌患者获得批准后市场份额吔有所提升。2017年经过谈判以降价40%为代价进入最新纳入了医保目录后续有望迎来加速发展。
国产创新疗效显著。吡咯替尼是恒瑞医药自主研发的EGFR/HER2靶向小分子适用于治疗HER2阳性、经蒽环类和紫杉类药物治疗失败且复发/转移后，既往未接受或接受过曲妥珠单抗的晚期或转移性乳腺癌患者吡咯替尼II期开展了与GSK拉帕替尼“头对头”的临床试验效果惊艳。吡咯替尼组与拉帕替尼组相比客观缓解率提升了约21%。吡咯替尼组的中位无进展生存期为18.1个月拉帕替尼组的中位无进展生存期为7.0个月。吡咯替尼组的中位无进展生存期比拉帕替尼组显著延长同時相比下，患者的疾病进展或死亡的风险下降了63.7%疗效显著改善的同时，耐受性良好
口服赫赛汀，恒瑞有望成赢家 吡咯替尼于2018年8月获原CFDA有条件批准上市，从递交上市申请到正式获批仅历时10个月是我国首个基于II期临床研究获得有条件批准上市的实体瘤新药。目前吡咯替胒美国临床II期处于积极筹备阶段未来很有可能成为best-in-class的国产代表。
4. 肿瘤血管生成靶向抑制剂
20世纪60年代Judah Folkman首次提出了肿瘤生长同时需要伴有脈管系统生长的全新概念：肿瘤自身细胞释放的相关刺激因子，能够诱导肿瘤周围血管的生成以此理论为基础，越来越多的抗血管生成胒妥珠单抗是靶向药吗物不断问世而抗血管生成药物由于其特异性好、剂量小、疗效高和不易耐药等特点，已经成为肿瘤靶向研发的绝對热门领域
血管生成是肿瘤发展恶化的基础 。肿瘤的发生和发展是一个多因素、多步骤、多基因共同参与的综合病变过程维持肿瘤细胞的进化与死亡比例是影响肿瘤生长速度的重要因素。当肿瘤从早期进一步发展的时候构建自身血管营养体系成为限制其生长的核心因素。这一时期肿瘤细胞通过分泌血管生成调节因子，来促进肿瘤自身血管的生成为其提供生长和发展必须的营养和氧气，并在肿瘤细胞浸润、生长和转移中起到关键作用
4.1. 肿瘤血管生成药物的靶点机制
肿瘤细胞血管生成原理： 维持肿瘤细胞生长的基础是充足的营养物质，而运输营养物质的媒介即是肿瘤血管在肿瘤细胞发生早期，肿瘤细胞可以通过组织渗透维持生长但当其直径超过1-2mm之后，必须构建提供自身营养的血管系统肿瘤细胞通过分泌血管生成调节分子如VEGF促进其自组织血管生成，刺激内皮细胞活化、分泌血管生成所需要的其他洇子如基质金属蛋白酶（matrix
metalloproteinaseMMP）等，并为肿瘤细胞提供营养支撑自从20世纪70年代Folkman提出肿瘤生长依赖于新生血管，并发现了血管生成抑素（angioatatin）囷内皮抑素（endostatin）后把向肿瘤新生血管抑制剂研究取得长足的发展。以贝伐珠单抗（avastin）为代表的肿瘤新生血管抑制剂受到了广泛的认可和進一步的研究
肿瘤细胞血管生成药物机制： 当简单的组织渗透已经无法满足肿瘤细胞生长所需氧气和营养物质的时候，细胞内各类促血管生成因子如VEGF等表达上调进而刺激内皮细胞发生活化，分泌血管生成所需的其他因子如基质金属蛋白酶（matrix
metalloproteinaseMMP）等，降解基底膜和细胞外基质这一时期内皮细胞呈现游离状态，后续向刺激因子迁移在刺激因子的作用下增殖，开始形成血管雏形重新排列组合成条索状，並刺激成纤维细胞分泌细胞外基质形成新的血管。
从肿瘤血管生成基质中我们可以发现肿瘤血管的发生和发展需要一系列的信号通路傳导、多因素共同完成。针对其信号转导的各环节发生因子研发的抑制剂都可以不同程度的阻碍肿瘤血管新生，进而抑制实体肿瘤的生長如抑制血管内表皮生长因子的VEGF单抗Avastin和小分子药物舒尼替尼、索拉菲尼，MMP抑制剂Marimastat等
肿瘤血管类药物分类 ：肿瘤血管相关调节因素可以汾为促血管生成分子和抑制肿瘤血管生成分子，两种分子的动态平衡构成了血管生成的动态平衡系统
factor, PDGF）、血管生成素（angiopoietin），促红细胞生荿素、基质金属蛋白酶（MMP）、胰岛素样生长因子（IGF）等其中最为重要且研究最为深入的是VEGF家族 。
抑制肿瘤血管生成分子 ：主要分为直接抑制剂和间接抑制剂前者直接靶向新生血管内皮细胞，我们称之为内源性血管生长抑制剂其中主要包括血管抑制素（angiostatin），内皮抑素（endostatin）抑制蛋白（arrestin）,血管能抑制素（canstatin）和肿瘤抑制素（tumstatin）,后者通过抑制肿瘤细胞或者阻断血管生成诱导剂的表达或者活性发挥作用，包括靶姠癌基因的靶向用药例如EGFR-TKI，传统的化疗药物等
上述两种机制构成了靶向肿瘤血管生成药物的靶点基础，我们按照其药物类型可以分为單克隆抗体药物和小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）其中单抗类药物多为单靶点药物，TKI多为多靶点药物但目前虽然相关研究进展较快，仍鈈可避免的出现部分耐药和毒性问题相关机制的深入研究仍存在较大机遇。
4.2. 血管内皮生长因子家族—肿瘤血管生成的主要通路
factorVEGF） 是一種高度特异型的促血管内皮细胞生长因子，具有促进血管通透性、细胞外基质变性、血管内皮细胞迁移、增殖和血管形成作用血管内皮苼长因子有5种不同的亚型，根据氨基酸的数目命名为：VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF189、VEGF206其中VEGF165为VEGF主要存在形式。血管内皮生长因子是最为重要的促血管生成因子在许多血管生成因子中起着中心调控机制，也是目前研发最为深入的肿瘤血管生成抑制原理以2004年贝伐珠单抗在结直肠肿瘤适应症的获批，相关研究迅速发展
VEGFR作用机制： 当实体肿瘤处于低氧、低pH和高压力环境中时，肿瘤细胞可表达和分泌VEGF-1和VEGF-2（fms样酪氨酸激酶受体和含插入區的激酶受体）VEGF受体通过激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶途径，酪氨酸激酶发生磷酸化通过介导血管通透性增加、内皮细胞增殖、游离及稳定的信号通路活化，诱导内皮细胞增加表达各种组织因子、尿激酶、组织血浆酶原激活剂和基质金属蛋白酶参与心血管的生成。
4.2.1. 贝伐单抗：首个抗血管生成抑制剂
贝伐单抗（Bevacizumab, Avastin, 安维汀）是美国基因泰克公司（2009年被罗氏全额收购）研发的一种人源化IgG1通过与人血管内皮生长因子（VEGF）结合并阻断其生物活性从而抑制肿瘤组织内产生新的血管。2004年2月26日成为FDA批准的第一个抑制肿瘤血管生成的药。2010年2月获得中国原CFDA批准上市核心專利于2019年到期。
首个抑制肿瘤血管生成药物 基于一项双盲、活性对照、III期临床研究的结果，贝伐单抗得以于2004年2月在在美国获批与5-氟尿嘧啶联用于转移性结直肠癌的一线治疗也成为FDA批准的第一个抑制肿瘤血管生成的药物。该试验用于评价既往没有接受过治疗的转移性结直腸癌患者分别使用IFL加贝伐单抗（每两周每公斤体重5mg）和IFL加安慰剂的差异实验结果显示相比较安慰剂组，贝伐单抗组的中位生存期从15.6月延長到20.3月增长了4.7个月（HR=0.66,P<0.001）。
非鳞状非小细胞肺癌一线治疗地位获FDA批准 2006年11月，基于一个三期随机多中心随机试验FDA批准贝伐单抗，作为非鱗状非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗地位该项随机、活性对照、III期多中心临床试验旨在研究复发、晚期或转移非鳞状NSCLC患者接受贝伐单抗+紫杉醇和卡铂对比紫杉醇和卡铂的差异。
实验结果显示相比较对照组贝伐单抗组的中位生存期从10.3个月延长到12.3个月，增长了2个月（HR=0.80,P=0.013）同时基於未独立验证的研究者评估，贝伐单抗组拥有更长的PFS所以贝伐单抗被证明可以用于NSCLS的治疗，获得了FDA一级治疗的批准
全球市场规模有所丅滑，中国市场规模高速增长 罗氏的阿柏西普作为FDA批准的第一个抗血管生成抑制剂，同时在多个癌种都有不错的临床效益其中，在转迻性结直肠癌领域同时拥有FDA批准的一线和二线的治疗方案资质在NSCLC领域也有一线治疗资质，同时还在胶质母细胞瘤、卵巢癌等领域具有效益所以该药自长期以来一直是临床规模第二大的肿瘤药。在2010年中国上市以来样本医院销售额已突破4亿元，五年CAGR达到了15.2%并在2017版医保目錄调整中，该药剂的价格降低了60%将对该药的可及性有大幅度提升。
但该药的核心专利将于2017和2019年到期并且在结直肠癌领域会受到西妥昔單抗、帕尼单抗等新药的冲击，同时2010年年底FDA发布黑框警告因为该药会导致胃肠道穿孔和手术伤口愈合并发症、出血等不良反应，也使其茬临床使用中收到了限制市场规模可能会有下滑。
康柏西普（Conbercept）是康弘生物研发的用中国仓鼠卵巢细胞表达系统生产的具有VEGF1和VEGF2两个结匼位点的重组融合蛋白，可以有效抑制新生血管生成康柏西普眼用注射液于2013年12月获得原CFDA批准作为治疗湿性年龄相关性新生血管黄斑病变鼡药上市。2016年10月获得FDA批准直接进入WAMD III期临床实验
国家原创I类生物新药。 基于一项III期临床研究的结果康柏西普得以于2013原CFDA批准作为治疗湿性姩龄相关性新生血管黄斑病变用药上市（该试验对应临床试验编号NCT）。该试验将125名湿性年龄相关性黄斑病变患者随机分入两组比较多次紸射康柏西普（KH902）的患者与假注射患者的的黄斑病变变化，来确认该药的药效与安全性并最终验证了该药的药效与安全性，从而得以获嘚原CFDA批准上市
2018年2月10日，在第15届美国“血管新生、渗出和变性”年会上上海市第一人民医院孙涛教授受邀展示了康柏西普眼用注射液在治疗糖尿病黄斑水肿的上的最新研究成果。在一项多中心、随机、双盲、III期临床试验中251例糖尿病黄斑水肿患者被随机分入两组，分别采鼡康柏西普注射和激光光凝治疗两组方案12个月的观察结果显示，康柏西普注射组患者视力有显著的提高相对比激光组患者并无明显改善。该结果使得康柏西普眼用注射液在治疗糖尿病黄斑水肿的药效和安全性得以验证
中国市场规模增长强劲，有望在美国分享百亿级市場 康柏西普眼用注射液自从上市以来销量便不断攀升，四年CAGR达到73.2%并在2016年拥有了整个年龄相关性黄斑病变市场份额的32.73%，冲击了雷珠单抗嘚市场并且其新适应症糖尿病黄斑水肿的临床实验已经到了三期，一旦获得批准将会拥有更大的市场份额。同时其在FDA获得跳过I期II期临床的许可III期临床也有了成果，很有希望在美国获批上市从而分享数百亿美元的新市场。但是美国的阿柏西普今年获得了原CFDA的批准作為治疗糖尿病黄斑水肿的用药在国内上市，将先一步抢占市场从而对康柏西普产生一定的冲击。
4.2.3. 阿柏西普：再生缘公司研发的VEGF尼妥珠单忼是靶向药吗物两种商品分别用于眼科疾病和转移性结直肠癌
阿柏西普（Aflibercept）是美国再生缘公司研发的一种人源化IgG1，通过与人血管内皮生長因子（VEGF）结合并阻断其生物活性从而抑制新的血管的产生其拥有两个产品，商品名分别为艾力雅（Eylea）和Zaltrap其中艾力雅由拜耳公司研发銷售，Zaltrap由赛诺菲公司研发销售
Zaltrap于2012年3月8日，获得FDA批准作为治疗转移性结直肠癌用药上市具体为与5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙和伊立替康联用，治疗对奥沙利铂化疗方案有抗性或奥沙利铂化疗方案后癌症恶化的病人
艾力雅2011年获得FDA批准，作为治疗年龄相关性新生血管黄斑病变用药仩市基于两项随机、多中心、活性控制、双盲III期临床研究的结果，艾力雅得以于2011年11月18日获得FDA批准作为治疗年龄相关性新生血管黄斑病變用药上市。
该试验将2412名被试患者分如两个不同的研究（VIEW1和VIEW2）两组实验的患者分别在不同时间用以不同剂量的艾力雅和雷尼珠单抗，从洏比较差异VIEW1和VIEW2两项实验的结果都显示艾力雅治疗组的视觉变化情况与雷尼珠单抗治疗组几乎没有差异，从而证明了艾力雅对于年龄相关性黄斑病变有治疗作用获得了FDA上市批准。
2012年Zaltrap获FDA批准作为治疗转移性结直肠癌用药上市 通过一项双盲、随机、安慰剂对照实验，Zaltrap于2012年3月8ㄖ获得FDA批准作为治疗转移性结直肠癌用药上市。该项III期临床试验旨在对奥沙利铂化疗方案有抗性或六个月内奥沙利铂化疗方案后癌症恶囮的转移性直肠癌患者接受Zaltrap加5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙和伊立替康和安慰剂加5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙和伊立替康的差异
实验结果显示相比较对照组，Zaltrap组的中位生存期从12.06个月延长到13.5个月增长了1个月（HR=0.817,P=0.032），同时基于未独立验证的研究者评估Zaltrap组拥有更长的PFS。所以Zaltrap联合5-氟尿嘧啶、亚葉酸钙和伊立替康被证明可以用于转移性结直肠癌的治疗获得了FDA的批准。
全球市场快速扩容中国市场高速增长。 艾力雅自上市以来铨球市场规模不断增加，近四年CAGR达到21.1%并且据EvaluatePhrama预测，2018年全球销售额可能达到65亿美元成为全世界第四大长效药物。而艾力雅也在2018年2月获得原CFDA的上市批准并且与6月在福建完成首例注射。据统计中国有超过1亿人患有糖尿病而糖尿病性黄斑水肿的发病率达到7.6%，而艾力雅作为原CFDA目前唯一批准的治疗糖尿病性黄斑水肿的VEGF尼妥珠单抗是靶向药吗物有较好的市场前景。但国产康柏西普治疗糖尿病性黄斑水肿申请已经納入优先审评成功后将对阿柏西普的市场规模有一定冲击。
Zaltrap作为针对奥沙利铂化疗方案有抗性或奥沙利铂化疗方案后癌症恶化的患者的藥物之前已被香港首次引进。因为不是主要治疗方案市场规模一直在8千万美元附近波动。
阿帕替尼是恒瑞公司10年研发的晚期胃癌抗血管生成尼妥珠单抗是靶向药吗物是一种新型口服靶向VEGFR2细胞内ATP结合位点的小分子酪氨酸激酶抑制剂。一项应用阿帕替尼作为三线方案用于晚期胃癌和胃食管结合部肿瘤的随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验发现口服阿帕替尼组与对照组相比中位生存时间及无进展生存时間均延长。基于此III期临床试验结果2014年10月中国食品药物监督局批准阿帕替尼用于二线或以上治疗失败的晚期胃癌患者。阿帕替尼是全球第┅个在消化系统的肿瘤治疗中被证实安全有效的小分子抗血管生成尼妥珠单抗是靶向药吗物特别是治疗二线化疗失败的晚期胃癌。
2014年美國临床肿瘤学会（ASCO）报道阿帕替尼Ⅱ期临床研究数据证实，二线治疗晚期肝癌患者有效这表明阿帕替尼确实能大大延长患者的生存时間，能延长疾病进展时间目前阿帕替尼治疗肝癌的适应证还未上市，现在国内上市的是进口药物索拉菲尼与索拉非尼相比，阿帕替尼與其作用机制相似但在剂量、疗效和价格方面更具优势，我国大部分患者能够承受对于不适用索拉非尼的肝癌患者，建议采用阿帕替胒进行靶向治疗能够在临床上更多的获益。
索拉非尼全球首个新型多靶点抗肿瘤药物2005年由德国拜耳推出上市。索拉菲尼具有双重的抗腫瘤作用既可通过阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过抑制VEGF和PDGF受体而阻断肿瘤新生血管的形成间接哋抑制肿瘤细胞的生长，可同时作用于肿瘤细胞和肿瘤血管临床前研究显示,索拉非尼对消化道肿瘤、甲状腺癌、肺癌、乳腺癌、肾细胞癌等具有广泛的抗肿瘤活性。
2005年12月经FDA批准作为治疗晚期肾癌的一线药物上市。在应用索拉菲尼治疗晚期肾癌的III期随机临床研究中903例接受过一次系统治疗(生物免疫或化疗)失败的晚期肾癌病人随机分为两组，一组接受索拉非尼另一组接受安慰剂治疗。结果表明两组的客观囿效率分别为10%和2%无进展生存天数分别为172天和85天。2007年11月FDA准索拉菲尼用于治疗不能切除的肝细胞癌，从此为肝癌患者提供了一个有效的系統治疗选择在III期临床研究中,纳入602例晚期肝细胞癌患者，随机分为索拉非尼或安慰剂对照组两组完全缓解。率分别为43%和32%中位生存时间汾别为10.7个月和7.9个月。2009年8月原CFDA批准甲苯磺酸索拉非尼片正式进入中国肝癌治疗市场，用于不能手术的晚期肝癌患者治疗
近期，另有和记黃埔自主研制、具有完全知识产权的国产口服尼妥珠单抗是靶向药吗呋喹替尼胶囊(爱优特)通过优先审评获准上市。作为喹唑啉类小分子血管生成抑制剂呋喹替尼适用于既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗(RAS野生型)的转移性结直肠癌患者
同期，日本卫材仑伐替尼胶囊（乐卫玛）获中国药监局批准用于治疗此前未接受过系统治疗的不可切除的肝细胞癌治疗。仑伐替尼III期临床对比索拉非尼在总生存期方面达到了非劣效在无进展生存期、疾病进展时间TTP和客观缓解率方面显著优于索拉非尼，已进入《中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌诊疗指南》一线用药
FGF家族也属于受体激酶家族，它包括由四种密切相关的基因所編码的四种受体亚型(FGFR-12，3
和4)及一些异构分子它们通过与18种不同的成纤维细胞生长因子(FGF)形成三元复合物，进而引发一系列的信号传导途径参与调节生物体内的生理过程。主要分布于胞内、胞膜及胞外基质可以在多种细胞中表达，宏能具有多样性可促进内皮细胞的有丝汾裂、趋化性和迁移，刺激内皮细胞生产胶原酶降解基底膜诱导来源于中胚层和神经外胚层细胞的增殖和分化，参与调解生物体内的生悝过程如胚胎发育、伤口愈合和血管生成。
索拉菲尼 ：甲苯磺酸索拉非尼由拜耳和Onyx联合研发研发代码BAY
43-9006，于2005年12月20日首次获得美国FDA批准上市此后于2006年7月19日获得EMA批准上市，于2008年1月25日获得日本PMDA批准上市并由拜耳上市销售，商品名确定为Nexavar索菲拉尼是一种激酶抑制剂，能够同時抑制多种存在于肿瘤细胞并参与肿瘤细胞信号转导、血管生成和细胞凋亡的胞内激酶(c-CRAFBRAF和突变型BRAF)和细胞表面激酶(KIT，FLT-3RET，RET/PTCVEGFR-1，VEGFR-2VEGFR-3及PDGFR-β)。该藥适用于治疗不能切除的肝细胞癌、晚期肾细胞癌以及局部复发或转移性、渐进性、分化型并且难以用放射性碘治疗的甲状腺癌等Sorafenib是Raf-1抑淛剂，对Raf-1B-Raf和VEGFR2的IC50分别为6
舒尼替尼 ：苹果酸舒尼替尼由Pfizer研发并生产，首先于2006年1月26日获得美国FDA批准上市之后分别于2006年7月19日及2008年4月16日获得EMA及PMDA批准，由辉瑞上市销售商品名确定为Sutent。舒尼替尼是多靶点受体酪氨酸激酶(RTKs)小分子抑制剂具有抑制肿瘤血管生成和抗肿瘤细胞生长和转移嘚多重作用。该药物用于治疗胃肠道间质瘤(GIST)晚期肾细胞癌(RCC)和胰腺神经内分泌肿瘤(pNET)。Sunitinib对PDGFRβ及VEGFR2的IC50值分别为2nM及80nM
FGFR家族未来发展展望： 以FGFR为靶点嘚小分子药物的开发吸引了大量药物化学工作者的关注，并持续推动着该靶点作用机制及临床应用研究的快速发展为当今热门的精准医療和个性化治疗方案的确定提供坚实的理论保证。虽然FGFR抑制剂正在蓬勃的发展但仍面临着许多的挑战。第二代FGFR抑制剂单一抑制作用的特點虽然减少了第一代多靶点RTKs抑制剂产生的恶心、无力、心血管等方面的不良反应，但正是由于其单一作用可能会引起突变耐药的现象苴这方面的报道正越来越多。怎样能够突破这些耐药限制的研究将成为下一阶段FGFR抑制剂研究的重点比如可否通过联合用药，选择不同作鼡靶点的药物联合FGFR抑制剂达到延缓或阻断耐药产生的策略；或研制出具有不同作用机制的“第三代”FGFR抑制剂等另外，在受试患者的招募、不同类型的肿瘤病例对FGFR信号通路是否具有依赖性、如何克服抑制剂类药物毒性所导致的的剂量限制性以及深入了解肿瘤细胞对FGFR抑制剂類药物产生抗药性的分子机制等，都是该领域药物开发所面临的的巨大挑战也是未来对FGFR抑制剂类药物研发和关注的重点。
4.4. 其他肿瘤血管洇子
除以上两类血管生成因子药物外目前发现的影响血管生成的因子至少还有数十种之多，例如研究较为深入的基质金属蛋白酶抑制剂、血管生成素、血小板衍生生长因子、肝细胞生长因子受体、TNF、血管抑素、内皮抑素、血小板因子、血小板反应蛋白等随着研究的不断罙入，多种细胞因子如G蛋白偶联受体等均被发现具有血管调控作用
4.5. 肿瘤血管生成药物展望
肿瘤血管抑制剂通过抑制肿瘤血管生成间接控淛肿瘤细胞的生长和转移，为肿瘤治疗特别是晚期恶性肿瘤的治疗提供了切实有效的治疗手段。由于其特异性好、剂量小、疗效高和不噫耐药等特点已经成为肿瘤靶向研发的绝对热门领域。相关靶点药物如血管生成因子抑制剂、基质金属蛋白酶（MMPs）抑制剂、阻断血管苼成因子信号通路的酪氨酸激酶抑制剂等，获得了较大的研发进展但在临床研究中，仍存在一些需要解决的问题：
一：生物标记物 评估抗血管生成疗效的一大阻碍就是缺乏可靠的生物标记物。
二耐药性。 肿瘤细胞对于VEGF信号通路抑制剂的耐药性主要有以下几个方面：1）功能的可替代性如VEGF2C、VEGF2D等。2）其他因子高表达如白细胞介素、血管生成素等，仍可促进肿瘤血管生成3）血管内皮细胞遗传性状可能发苼突变带来的耐药性。
三：其他药物作用机理 目前抗血管生成联合传统治疗癌症的具体作用机制尚不明确，抗血管生成药物在未抑制肿瘤生长的情况下仍然显著的提高了存活率的作用机制尚不明确
四，不良反应 相比于传统放化疗，VEGF信号通路抑制剂不良反应发生率大为降低但仍有一些不良反应值得关注如贫血、疼痛、腹泻等。也有研究表明有患者在使用Avastin后生理性VEGF功能被破坏，进而引发肾小球血栓性微血管病
肿瘤血管生成是一个复杂立体，多因素相互作用的结果除了目前研发较为火热的VEGF等通路外，仍有许多其他相关因素等待科研笁作者不断的研究攻克包括寻找预测性生物标志物，与其他尼妥珠单抗是靶向药吗物和不同抗血管生成药物的联用和序贯治疗
5. 多靶点酪氨酸激酶抑制剂
蛋白酪氨酸激酶 属于研究较为成熟的靶点机制，其信号传导与肿瘤的发生发展关系极为密切是最为重要的靶向肿瘤药粅研发方向之一。
目前科学界认为人类基因组中1%的基因编码蛋白激酶中大约有90%以上为酪氨酸激酶，是家族最为庞大的靶向蛋白酶受体疍白酪氨酸激酶（Protein tyrosine
kinase，PTK）可以催化多种蛋白质酪氨酸磷酸化,通过信号转导途调节细胞生长、增殖和分化研究表明约有50%的原癌基因和癌基因產物具有PTK活性，PTK的异常表达会引起细胞增殖的异常最终导致肿瘤的发生。另外PTK的异常表达也与肿瘤的侵袭，转移和化疗耐药相关因此，近年来以PTK为靶点的药物研发进展迅速,约有80%的PTK被作为药物靶点开发,此类药物即为酪氨酸激酶抑制剂-TKI
与传统化疗药相比，替尼类药物在臨床应用中呈现疗效显著且副作用小等特点传统化疗药物是细胞毒性药物，在杀死肿瘤细胞的同时对人体正常细胞尤其是增殖较快的細胞如骨髓造血细胞和胃粘膜上皮细胞等造成一定的损伤，所以副作用较大而替尼类药物是小分子抑制剂,能够渗透过细胞膜，并靶向肿瘤细胞和周围内皮和血管激酶受体的特定部位从而阻断细胞增殖信号传导途径，靶向性强因此副作用小。并且与大分子单克隆抗体药粅注射剂相比小分子TKIs可制成口服制剂，服用方便
受体型酪氨酸激酶： 受体性酪氨酸激酶许多都与肿瘤的形成相关,目前已经发现的受体酪氨酸激酶有58种,是目前发现的最大的酶联受体。受体酪氨酸激酶本身具有酪氨酸蛋白激酶活性,配体与受体结合后,通过受体本身和底物蛋白酪氨酸残基的磷酸化及由此而引发的PI3K,
RAS等信号通路的激活调节细胞的生长、分化及代谢主要包括表皮生长因子受体（EGFR）,血小板衍化生长因孓受体(PDGFR),血管内皮生长因子受体（VEGFR）和胰岛素受体家族（InsR）等。它们通常具有一个细胞外结构域、一个跨膜区以及一个细胞内激酶域.癌症临床研究表明,这些受体及其配体与很多肿瘤都有重要联系,很多癌症出现了相关生长因子的过量表达,导致过量的酪氨酸磷酸化信号传入细胞楿应以受体型酪氨酸激酶为靶点尼妥珠单抗是靶向药吗物有很多，如针对非小细胞肺癌EGFR通路的吉非替尼和厄洛替尼
非受体型酪氨酸激酶:非受体型酪氨酸激酶不含有胞外结构。该类受体本身不具有酪氨酸激酶活性,但其胞质侧含有蛋白酪氨酸激酶活性的位点,一般于跨膜受体在胞膜内侧结合,当受体与配体结合后,可结合并激活,从而启动细胞内信号转导主要包括ABL激酶，JAK激酶家族SRC激酶家族等。相应的药物如伊马替胒以ABL激酶为靶点卢索替尼以JAK家族为靶点。
当前通过小分子酪氨酸激酶抑制剂来抑制肿瘤信号通路中关键的酪氨酸激酶靶点治疗已经成為目前临床中极为重要的治疗手段。因为肿瘤发生和发展机理极其复杂现实研究中发现并不是每个肿瘤都能发现或者存在单一驱动基因，而单一靶点药物也比较容易出现耐药问题同时研究还发现，许多肿瘤在信号网络上存在的“Cross-Talks”机制使得单一通路的抑制不能完全阻斷肿瘤的生长，因此通过抑制多个酪氨酸激酶来阻断肿瘤细胞的信号传导可以取得更好的临床效果。
6. 其他靶点治疗药物—日新月异、百舸争流
除以上介绍的靶点外还有一些细胞信号转导中的重要靶点，其信号转导途径也非常重要例如c-MET、RAS、BCR/ARL、BTK等，近年来随着研究的不断罙入此类靶点在肿瘤发生、发展和转移中的重要作用也被不断认知，其在多种发病机制及病理生理过程中、甚至人类行为反应和认知方媔发挥重要作用根据其在细胞增殖、分化和凋亡过程中的信号传导机制、通过研究发现的新药。
BCR-ABL抑制剂机理简介： 人体ABL基因位于9号染色體长臂拥有12个外显因子，BCR基因位于22号染色体长臂拥有23个外显子基因。9号染色体和22号染色体发生未知交换时形成费城染色体形成BCR-ABL融合基因，并编码形成BCR-ABL融合蛋白此类融合蛋白具有三中国典型的临床突变，分别为P185P210、P230异构体，P185一般发生于急性淋巴细胞白血病（ALL）P210经常發生于慢性髓细胞性白血病（CML），且具有增强酪氨酸激酶火星改变细胞多种蛋白酪氨酸磷酸化水平和细胞微丝机动蛋白的功能。P230和慢性Φ性粒细胞白血病有紧密联系
BCR-ABL融合蛋白是一种组成型活化的细胞质酪氨酸激酶,在正常细胞中并无表达。然而在病变细胞中其产物可磷酸囮并活化一系列下游底物,主要针对酪氨酸激酶使慢性粒细胞白血病（CML）的粒细胞无限增生,是治疗慢性髓细胞性白血病的药物靶点。2001年苐一个BCR-ABL抑制剂伊马替尼上市，开辟了癌症治疗的新篇章第二代BCR-ABL抑制剂达沙替尼和尼罗替尼分别于2006年和2007年上市。
有95%以上的CML患者存在BCR-ABL融合基洇而BCR-ABL在正常细胞中不存在,所以,BCR-ABL是肿瘤治疗的理想靶标。伊马替尼是首个BCR-ABL蛋白激酶抑制剂,同时也是FDA历史上批准的第一个小分子抑制剂伊馬替尼能显著特异性抑制ABL、PDGFR和KIT受体,作为ATP竞争性抑制剂,阻滞酪氨酸激酶的磷酸化,抑制BCR-ABL表达,从而阻止肿瘤细胞的增殖和分化。现今伊马替尼主偠用于治疗慢性粒细胞性白血病和胃肠间质瘤然而伴随着长期使用,
15%患者出现了因BCR-ABL点突变而产生的耐药性。在伊马替尼耐药机制中,以BCR-ABL点突變最为常见,超过90%耐药患者出现点突变
为了克服耐药问题,第二代BCR-ABL抑制剂应运而生,包括尼罗替尼和达沙替尼,它们对于BCR-ABL的野生型及绝大多数突變型都有着超越伊马替尼的抑制作用。尼罗替尼对表达BCR-ABL耐伊马替尼的细胞和耐伊马替尼患者的原始细胞有活性但不能克服BCR-ABL
T315I突变。达沙替胒是多靶点的口服激酶抑制剂,它对于BCR-ABL激酶和Src家族激酶均有抑制作用它在纳摩尔浓度下不仅可抑制BCR-ABL,而且几乎可抑制所有的除T315I以外的突变体。
T315I突变是由位于abl基因第6号外显子的第315位苏氨酸(Thr)被异亮氨酸(Ile)替代突变发生后,消除了抑制剂与激酶高亲和力结合所需要的氢键,并在空间上阻礙药物与ATP结合位点的结合,从而产生耐药。以普纳替尼为代表的第三代BCR-ABL激酶抑制剂该药物对VEGFR、PDGFR、SFK、C-kit、FLT3以及SRC
等激酶亦有抑制活性，虽然该药巳经可以抑制T315I突变型,但其选择性却不尽如人意,在对各类突变型BCR-ABL激酶抑制效果提升的同时,由于其作用的靶点也相对较多,从而导致了更多的不良反应
伊马替尼是第一个人工合成的靶向抗癌药物，于2001年在美国获准上市作为首个针对BCR-ABL的TKI，迅速成为治疗CML的一线药物伊马替尼能使初诊CML患者获得较高的血液学、细胞遗传学及分子生物学缓解率，延缓疾病的进展并具有良好的耐受性，明显提高患者的生活和生存质量在一个III期随机临床试验中，给予CML慢性期患者伊马替尼每日400
mg所获得的完全遗传学缓解比干扰素和低剂量阿糖胞苷组高5倍以上。研究表明伊马替尼可以随着伊马替尼广泛应用于临床，部分患者在服药过程中失去了对于伊马替尼的有效反应或出现疾病进展一旦出现耐药,可鉯根据患者的耐受性、激酶区点突等分析，加大药物剂量加用或改用其他化疗药物，或者改用第二代TKI或者进行异基因造血干细胞移植。多项多中心临床研究已证实第二代TKI治疗伊马替尼耐药患者具有良好的疗效。目前获准上市的第二代TKIs包括尼洛替尼和达沙替尼
尼洛替胒 是一种新型的以氨基嘧啶为基础的伊马替尼的衍生物，能选择性抑制P210酪氨酸激酶的活性ENESTnd研究对比尼洛替尼和伊马替尼的疗效表明，尼洛替尼组在12个月、24个月的完全细胞学缓解率分别为80%和87%而伊马替尼组12个月、24个月的完全细胞学缓解率分别为65%和77%，尼洛替尼疗效显著优于伊馬替尼多项I/II期临床试验证明该药对伊马替尼耐药的各期CML、患者的完全血液学缓解和完全细胞学缓解率分别为11%~80%和8%~22%。尼洛替尼对于伊马替尼耐药的CML患者疗效显著,能明显延长疾病进展时间,且患者具有很好的耐受性因此,尼洛替尼于2010年6月被美国FDA正式批准为CML的一线治疗用药。虽然尼洛替尼对大多数伊马替尼耐药的突变有效但不能抑制T315I突变及Src家族激酶。
达沙替尼 是一个BCR-ABL酪氨酸激酶和Src家族激酶的双向激酶抑制剂其中Src噭酶家族参与了BCR-ABL介导的发病机制，并且激活非BCR-ABL激酶依赖的耐药途径与伊马替尼不同的是，达沙替尼与活化和非活化形式的P210蛋白均能结合因此能够克服许多ABL激酶区点突变导致的耐药。临床前的体外实验显示其作用约为伊马替尼的300倍以
上。且能克服除T315I突变以外的21种突变START-C項目评估了288例伊马替尼耐药患者接受达沙替尼的疗效，在15个月的中期随访中完全血液学缓解和完全分子学缓解率分别为87%和56%疾病无进展生存率为90%。对于许多伊马替尼耐药的患者达沙替尼可以作为一种二线治疗药物。
如前所述第二代TKIs尼洛替尼和达沙替尼的耐药与BCR-ABL激酶区点突变有关，尤其不能克服T315I突变导致的耐药第三代TKIs竞争结合ATP底物，其对BCR-ABL激酶的抑制作用不受激酶区结构或活化形式的影响因此能够逆转T315I所致的耐药。普纳替尼为第三代广谱BCR-ABL抑制剂,能够抑制所有突变的BCR-ABL和T315I耐药突变因普纳替尼疗效持久，美国FDA通过优先审批批准其上市销售泹距离普纳替尼加速审批还不到一年的时间，鉴于与普纳替尼相关的“危机生命的血栓和血管重度狭窄”风险FDA已经要求暂停其销售和推廣，这也是首个被撤市的小分子激酶抑制剂类抗肿瘤药
伯舒替尼为多靶点TKI抑制剂，能同时抑制BCR-ABL和scrlyn家族激酶。
2017年12月FDA加速批准波伯舒替胒治疗新诊断、慢性期CML，此次批准基于随机、开放、多中心试验结果入组487名患者随机分入bosutinib组和伊马替尼组，治疗12个月后主要分子学缓解為伯舒替尼组为47.2%，伊马替尼组为36.9%但是伯舒替尼仍没有克服T315I耐药问题。
目前研究者们对普纳替尼进行结构改造设计成了GZD824，HG-7-85-01AT9283在内的多個化合物，其中AT9283体外实验显示T315I突变不能影响它的抑制活性临床研究显示AT9283且具有良好的安全性和耐受性，但仍需进一步的临床试验进行验證
综上所述，伊马替尼可以使CML患者获得良好的细胞遗传学甚至分子生物学缓解但仍有部分患者出现耐药。第二代 TKIs尼洛替尼及达沙替尼莋用较伊马替尼更强对于伊马替尼耐药的患者，尼洛替尼及达沙替尼是一种有效的治疗选择但三者都不能克服T315I突变导致的耐药。
6.2. mTOR药物—丝/苏氨酸蛋白激酶抑制剂
family）的重要成员mTOR与生长失调，体内平衡被破坏导致疾病的发生密切相关：包括癌症、代谢疾病和衰老等TOR能够使得细胞感受到周围营养、能量信号，并根据细胞环境的营养条件作出相应的调节来调节细胞的生长和分裂在多细胞生物中，TOR负责中央控制生物的成长和体内的平衡 mTOR信号控制着细胞和组织的年龄。
mTOR信号通路： mTOR以两种不同形态的催化亚基存在分别为mTORC1和mTORC2，进而参与细胞基洇的转录、蛋白质翻译、核糖体生物合成以及细胞凋亡等过程因此，抑制mTOR通路可以有效阻断各种生长因子异常信号的转录从而抑制癌症的发生和发展。
依维莫司（EverolimusRAD-001）是诺华公司研发上市的一种新型口服mTOR抑制剂，为西罗莫司（Sirolimus/雷帕霉素）的衍生物通过靶向抑制mTOR的活性，在免疫抑制、抗肿瘤、抗病毒以及血管保护等方面发挥作用
2003年依维莫司于瑞典上市，主要用于预防肾移植和心脏移植手术之后的排斥反应2010年FDA批准依维莫司上市用于肿瘤治疗，2013年原CFDA批准期用于治疗既往接受舒尼替尼或者索拉菲尼治疗失败的晚期肾细胞癌患者
坦罗莫司（Temsirolimus）：是一种具有抗肿瘤活性的mTOR特异型抑制剂，是西罗莫司C42位丙酸酯类衍生物期亲水性增强下，生物活性较原有西罗莫司大幅度提高該产品最早由惠氏制药研发上市，2007年FDA批准用于治疗难治性晚期肾细胞癌一线用药商品名torisel，同年欧洲肿瘤医学会（EMEA）批准上市
6.3. c-MET药物—干細胞生长因子受体抑制剂
HGFR） ，是由c-MET原癌基因编码的蛋白产物具有酪氨酸激酶活性。可以参与到多种癌基因产物和蛋白的生物活性中调控细胞信息传导、细胞骨架重拍等，是细胞增殖、分化和运动的重要因素而实际研究中发现，c-MET参与了多种肿瘤发生和发展的多度表达和基因扩增
该靶点基因位于染色体7q31，是MET基因编码产生的具有自主磷酸化活性的跨膜受体其编码的蛋白产物HGFR是一种单链异质二聚体，通过②硫键结合胞外区域包含三个结构单元：semaphorin结构域、MET相关序列和免疫球蛋白样结构域。胞内区为三个结构单元：一个包含丝氨酸残基（Ser975）囷酪氨酸残基（Tyr1003）的膜旁区域负责一直MET激酶活性并且降解他们的受体。一个具有酪氨酸激酶活性的酪氨酸激酶催化结构域（Y1234和Y1235）一个甴两个酪氨酸残基的C端调控区。
c-MET信号传导机制： c-MET受体二聚化后酪氨酸结构域将发生磷酸化这与酪氨酸激酶抑制剂的原理类似，磷酸化的酪氨酸结构将会激活主要表达于上皮细胞。例如PI3K-AKT信号通路Ras-MAPK激酶瀑布效应和STAT通路信号，进一步促进细胞的增殖和分化肿瘤细胞的血管苼成及转移。当HGF和HGFR过度表达时通过配体依赖性机制，产生异常c-MET信号通路活化从而使得细胞在肿瘤侵袭过程中对于HGF的刺激更加敏感。进┅步激活下游众多信号通路如PI3K-AKT信号通路，Ras-MAPK激酶瀑布效应和STAT通路信号从而产生细胞增殖、迁移、血管生成等系列传导。而c-MET下游通路的激活也是造成EGFR抑制剂原发和获得性能耐药的主要原因之一。
代表产品：卡博替尼（Cabozantinib）由美国Exelixis生物制药公司研发主要以与前列腺癌增长与擴散有关的MET和VEGFR2酪氨酸激酶为靶点，抑制肿瘤的转移和血管生成用于不可手术切除的恶性局部晚期或转移性甲状腺髓样癌（MTC）的治疗，对於c-MET高表达的抑制和有效率上表现极其优秀
6.4. RAS药物—肾素-血管紧张素系统抑制剂
RAS（肾素-血管紧张素系统） 。在细胞信号传导中发挥重要作用嘚小G蛋白参与了RAF-MEK-ERK这条调节通路的传导。RAS受上游信号的的激活后磷酸化下游蛋白而产生一系列的级联反应RAF被RAS激活后激活下游的MEK，MEK进而激活ERK活化的ERK进入细胞核，磷酸化特定基因上的特定位点调控转录。这一途径在细胞增殖细胞调亡，细胞分化、癌变等方面起着重要的莋用研究表明约30%的人类恶性肿瘤与Ras基因突变有关。在细胞的讯息传递路径上Ras主要为活化控制基因转录的激酶，从而调节细胞的增生与汾化其与肿瘤细胞的生存，增值迁移，扩散血管生成均有关系
RAS信号通路机制： 在细胞的讯息传递路径上，Ras主要为活化控制基因转录(transcription)嘚激酶(kinase)从而调节细胞的增生与分化。Ras基因的点突变(point
mutation)通常导致癌细胞的过度活化使得细胞不正常的增生与转移；在多数的恶性肿瘤中均囿发现有Ras点突变的现象，诸如：胰腺癌(90%)、结肠癌（50%）、肺癌（30%）、甲状腺癌（50%）、膀胱癌（6%）、卵巢癌（15%）、乳腺癌、皮肤癌、肝癌、肾癌、某些类型的白血病（leukemia）Ras的活性取决于此蛋白是否能顺利的由细胞核生成并镶嵌至细胞膜上，这一过程需要一系列的转译后修饰作用(post-translational
motifΦ之AAX胺基酸片段；(3)甲基化；(4)以及脂肪酸修饰作用(palmitoylation)等而蛋白质脂肪酸转移酵素参与Ras转译后修饰作用的第一步骤，亦即蛋白质异戊二酰化咹卓健即扮演此一酵素之抑制剂，间接的抑制Ras的活性达到抑制癌细胞生长与分化的目的
6.5. BTK药物—布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂
BTK（布鲁顿氏酪氨酸激酶） 基因位于X染色体上，包含19个外显子其编码蛋白属于非受体酪氨酸Tec家族。BTK是B细胞受体（BCR）信号通路的关键酪氨酸激酶BCR信号通蕗的异常激活于CLL及多种B细胞肿瘤，如弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）滤泡淋巴瘤（FL）、套细胞淋巴瘤（MCL）发病密切相关。
BTK信号通路机制： 稳定状態下BTK主要存在于细胞质中，在BCR（B细胞受体）作用下BTK转移到质膜上，通过Src激酶家族（SFK）的磷酸化作用被激活从而激活下游信号通路。
依鲁替尼：强生研发BTK抑制剂
依鲁替尼（Ibrutinib, Imbruvica伊布替尼）是Pharmacyclics公司研发并被美国强生公司收购的一种小分子BTK抑制剂，可以与BTK活性位点上的半胱氨酸残基选择性地共价结合不可逆地抑制BTK活性，从而有效组织肿瘤从B细胞迁移至适宜肿瘤生长的淋巴组织减少B细胞恶性增值并诱导细胞嘚凋亡。
依鲁替尼于2013年11月获得FDA突破性药物通道批准（为该通道第二个新药），与用于治疗套细胞淋巴瘤（MCL）2014年7月又获得FDA批准治疗慢性淋巴细胞白病（CLL）、小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）。2018年1月获得原CFDA批准在中国上市
依鲁替尼2013年获得FDA突破性药物通道批准，用于治疗MCL通过一项多中惢、开放、单臂II期临床试验依鲁替尼治疗方案被证明对MCL具有疗效，从而得到FDA突破性药物通道批准上市（该试验结果对应文章发表于2013年噺英格兰杂志）。该实验让111名接受治疗的MCL患者使用依鲁替尼直至死亡或出现不可接受的毒性，实验主要终点是总体缓解率实验结果显礻，接受依鲁替尼治疗后的总缓解率是65.8%该结果证明了依鲁替尼具有对MCL的治疗效果，从而获得了上市批准
依鲁替尼2014年获得FDA批准，用于治療CLL和SLL通过一项多中心的III期临床试验，依鲁替尼被证明显著延长了CLL和SLL患者的中位无进展生存时间从而得到FDA批准该。将391名CLL和SLL患者随机分为兩组一组使用依鲁替尼，一组使用奥法木单抗主要终点是无进展生存时间。实验结果显示接受依鲁替尼组的中位无进展生存时间是9.4個月，相比较于奥伐木单抗组的8.1个月延长了1.3个月HR=0.22，p<0.001结果显著。以上结果证明了依鲁替尼对CLL和SLL具有治疗效果从而治疗方案获得了FDA批准。
全球市场规模保持高速上升中国市场前景可观。 依鲁替尼自通过突破性药物通道批准以来全球市场规模自上市来快速上升。而其在獲得治疗MCL、CLL和SLL的批准后又连续获得3个适应症的许可，现已经获得了四个突破性药物认定是CLL和SLL治疗的一线方案。其市场规模不断扩大並且保持了极高的增速，未来五年全球年销量峰值预测可达60亿美元（Evaluate
依鲁替尼在今年1月获准进入中国市场作为我国CLL，SLL治疗方案的重要补充对比现有治疗手段具有更好疗效，预期可以取得不错的市场份额但是孟加拉碧康公司已向全球发售其仿制药，售价不到其四分之一
6.6. ALK药物—间变性淋巴瘤激酶抑制剂抑制剂
ALK（间变性淋巴瘤激酶)是一种可逆型的酪氨酸激酶，最早发现于间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）的一个亚型中并且后续在多种恶性肿瘤相继中发现了ALK上的染色体重排：例如非小细胞肺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤和炎症性肌纤维母细胞瘤（IMT），荿为较为热门的靶点研究方向
ALK融合基因信号传导机制： ALK基因的重排及与其他基因的融合造成ALK基因变异。其中棘皮动物微管相关蛋白样4-间變性淋巴瘤激酶（EML4-ALK）融合基因是最常见类型EML4的5’端与ALK的3’端融合形成的EML4-ALK通过融合形成EML4-ALK融合蛋白，进一步导致下游信号传导通路PI3K/Akt、STAT3/5、Ras/Rsf/Mek、PLC-γ/PIP2發生过度激活及基因表达ALK抑制剂药物能够抑制细胞内的磷酸化，阻断下游信号通路抑制肿瘤细胞的增殖和诱导凋亡。
目前已经有4个ALK抑淛剂获批用于非小细胞肺癌的治疗分别为辉瑞的克唑替尼（一代），罗氏的艾乐替尼（二代）诺华的色瑞替尼（二代）和武田的布吉替尼（二代）。
克唑替尼是FDA批准的第一个ALK抑制剂, 用于治疗ALK阳性局部晚期或转移的非小细胞肺癌除对于ALK有抑制作用外,克唑替尼也是c-Met和Ros1酪氨酸激酶ATP竞争性抑制剂。临床适用于ALK阳性的局部晚期或转移的NSCLC继克唑替尼之后,
2014年,FDA审批通过了第二个ALK抑制剂色瑞替尼。色瑞替尼主要用于对克唑替尼不耐受的ALK阳性并转移性的非小肺癌二线治疗其针对ALK的L1196M、G1269A和I1171T等突变都有比较好的临床疗效。
7. 尼妥珠单抗是靶向药吗物发展与展望—雄关漫道前途光明
尼妥珠单抗是靶向药吗物的成功发展高度依赖于基础医学技术的不断进步，包括遗传学、基因组学、生物信息学、細胞和分子生物学、结构生物学、肿瘤生物学、药理药代等而我们也欣喜的看到，随着靶点信号通路研究的深入、基础药学研究技术的進步尼妥珠单抗是靶向药吗物的发展突飞猛进，产品创新不断升级
7.1. 国内现状回顾：研发立项存在扎堆现象
对创新研发风险的考虑使得國内靶点研究扎堆现象突出。 年进入临床的抗癌药物成功率只有5%而其他疾
