5α还原酶抑制剂是一种主要用于治疗前列腺增生和男性脱发的药物。已经上市的该类药物有两种：非那雄胺（商品名：保列治，5α还原酶２型抑制剂）和度他雄安（5α还原酶１型和２型抑制剂）。关于这类治疗良性疾病的药物是否能预防癌症，学界一直充满争论。

前列腺增生和前列腺癌是两种截然不同的疾病。两者从自然病程到好发部位都有显著的不同。没有任何证据表明，前列腺增生会导致前列腺癌。5α还原酶抑制剂可以预防前列腺癌的证据主要来自PCPT和REDUCE两项大型临床研究（两研究的初期结果都在NEJM上发表过）。两项研究都证实，此类药物可以从总体上减少23至25%的前列腺癌诊断率，从而似乎可以使更多的患者远离前列腺癌。但是分层来看，两药只降低了低级别前列腺癌（Gleason评分≤６分）的发病率，却显著增加了高级别前列腺癌（Gleason评分8-10分）的发病率。其中非那雄胺组增加了0.5%，度他雄安组增加了0.7%。

    这意味着，每150-200个长期接受5α还原酶抑制剂治疗的患者中，会有一位因此患有高级别前列腺癌。

这样看来，难道“5α还原酶抑制剂可以预防前列腺癌”的命题难道要变成“5α还原酶抑制剂会诱发前列腺癌”？药商不愿意看到，学界也无法解释此类现象。对于这种事实，最流行的解释来自两种检出偏倚：１、5α还原酶抑制剂使前列腺体积缩小，增加了通过穿刺（两试验都使用的经直肠6针穿刺法）发现前列腺癌的机率；２、5α还原酶抑制剂使PSA降低，改变了前列腺癌的筛查的敏感性和特异性。

    对于上面的两种解释，尤其示体积缩小对于检出率的影响，有人作了统计分析。他们将前列腺癌的检出率依据前列腺体积进行了调整，从而发现Gleason评分7-10分的发病率在5α还原酶抑制剂组并未明显升高。FDA重复了这个分析，而他们发现，对于Gleason评分8-10分的患者，5α还原酶抑制剂组的发病率还是要高于安慰剂组。

    所以，5还原酶抑制剂减少的是那些“不要命”的前列腺癌。而对于真正“要命”的前列腺癌，此类药物并没有起到预防的作用！

    文章最后提醒临床医师：5α还原酶抑制剂可以降低PSA水平。因为前列腺增生服用此药的患者，在考虑到前列腺癌筛查的时候，其PSA水平应该根据用药时间进行相应的调整。

译者按：这是一篇关于关于扩大5α还原酶抑制剂临床适应症的文章。前列腺癌在西方是男性中死亡率最高的疾病，在NEJM上时不时就会有一篇关于前列腺癌的文章。由此可见在西方，无论是学界、商界还是临床工作者对于此病的重视。关于5α还原酶抑制剂预防前列腺癌，其实是一个老生常谈的问题。在大概10年以前，PCPT和REDUCE问世之初就引起了轩然**。一方面，这确实给患者提供了吃药防癌的福音；另一方面，也为商家进一步开拓市场提供了大好机会。但是从整个事件的进展、以及本文的态度来看，学界对于此试验结果的看法是全面而客观的，FDA更是本着科学而谨慎的态度。这是值得所有人学习和借鉴的。

    其实，吃药防癌是所有患者，尤其是倡导“食疗”的中国民众孜孜以求的话题。在今年北大医院泌尿外科的前列腺癌学习班上，曾对这个问题有过一个相对全面的回顾，总体的结论就是：对于前列腺癌，医患双方都应该本着早发现、早治疗的态度。国外的临床试验证实，神马西红柿、硒、5α还原酶抑制剂等等都没有预防前列腺癌的作用！

时至今日，美国食品药品监督管理局（US FDA）仍是全球药品评价和监督的先行者。自1991年至2021年，美国FDA一共批准了1050种用于实体瘤治疗的药物许可申请，其中有228种药物被确定为癌症治疗药物，进一步细分，共计有120种药物可以被归类到实体瘤治疗药物。

让我们一起回顾下这波澜壮阔的31年里，美国FDA批准上市的用于实体瘤治疗的新型治疗药物，以及上市开发过程中的经验教训和未来展望。

30年来实体瘤药物批准变迁

2020年，全球大约有1930万新发癌症病例和1000万癌症死亡病例，实体瘤是导致癌症患者死亡的主要原因，占总体死亡病例的90%以上。药物治疗一直是不可切除的局部晚期或转移性实体瘤患者的主流治疗策略。

从下图中可以看到，在近30年FDA批准的药物中，实体瘤相关治疗药物的获批比例有所增加，尤其是近10年来更为明显。

更加重要的是：随着治疗技术的发展，实体瘤治疗药物已经发展出更加精准的药物治疗类型，包括小分子靶向药物、单克隆抗体（mAbs）和抗体-药物偶联物（ADCs）；同时值得关注的是生物治疗药物的获批比例也有所上升。

自1991年开始美国FDA批准上市用于实体瘤治疗的药物总览

在这31年里，获批的120种实体瘤治疗药物主要集中在高发的多种实体瘤，包括肺癌、乳腺癌以及前列腺癌等。

主要癌种获批治疗药物情况

1. 肺癌治疗药物获批情况

2020年，全球癌症死亡病例中每10个死亡的癌症患者中就约有1个是因肺癌离世，肺癌是目前癌症死亡人数最高的癌种。

肺癌中发病率最高的亚型为非小细胞肺癌，约占所有肺癌病例的85%。

自1991年开始，肺癌获批治疗药物的年代分布情况

在获批的22种肺癌治疗药物（包括20种小分子药物和2种mAbs药物）中，有20种是针对非小细胞肺癌，仅有2种治疗药物是针对小细胞肺癌。

肺癌治疗中靶向治疗药物取得了不错的进展，但是旧需进一步发掘，找到新的治疗靶点和治疗策略。

2. 乳腺癌治疗药物获批情况

2020年，乳腺癌已经超过肺癌成为全球发病人数最多的癌症，每4位确诊癌症的患者就大约有1位是乳腺癌患者。

自1991年来，FDA共批准了24种用于乳腺癌治疗的实体瘤治疗药物，包括18种小分子治疗药物、3种mAbs药物和3种ADC药物，是所有实体肿瘤中获批治疗药物最多的癌症。

自1991年开始，乳腺癌获批治疗药物的年代分布情况

3. 妇科癌症治疗药物获批情况

除乳腺癌外，妇科癌症包括宫颈癌、卵巢癌、子宫癌、阴道癌、外阴癌以及输卵管癌。2020年妇科癌症占全球女性新发癌症病例的15.2%，死亡病例的15.3%。

但是遗憾的是：自1991年以来，仅有6款药物获得FDA批准用于妇科癌症的治疗。

自1991年开始，妇科癌症获批治疗药物的年代分布情况

4. 胃肠道癌症治疗药物获批情况

胃肠道癌症包括食道癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌、胆囊癌和肝癌（包括胆管癌），占2020 年全球癌症病例的26.4%和癌症相关死亡的36.3%。

自1991年开始，FDA共批准了17种胃肠道癌症的治疗药物，包括12种小分子治疗药物、4种mAbs药物和1种重组融合蛋白药物。

自1991年开始，胃肠道癌症获批治疗药物的年代分布情况.

5. 前列腺癌症治疗药物获批情况

在全球男性中，前列腺癌的发病率仅次于肺癌。2020年前列腺癌占全球男性癌症病例的14.1%，占癌症相关死亡的6.8%。

自1991年开始，FDA共计批准了12款用于前列腺癌的治疗药物。

自1991年开始，前列腺癌症获批治疗药物的年代分布情况.

6. 其余主要癌症获批情况

除前列腺癌外，肾癌和膀胱癌也是常见的泌尿系统癌症。

自1991年开始，获得FDA批准上市的治疗泌尿系统癌症的药物共计12种；黑色素瘤则共计有9种治疗药物获批。

自1991年开始，泌尿系统癌症和黑色素瘤获批治疗药物的年代分布情况.

当前抗肿瘤策略的成功与挑战

自1991年至2021年，诞生了2类最成功的癌症治疗药物，它们就是受体酪氨酸激酶抑制剂（RTK抑制剂）和免疫检查点抑制剂。

人类RTK家族包含58个RTK蛋白，分属于20个不同的亚族，RTK的异常表达会导致包括癌症、以及炎症等疾病的发生，因此以RTK为靶点可以治疗多种疾病。

其中曲妥珠单抗的上市无疑是一个里程碑事件，在这31年的发展历史中，一共有48种RTK抑制剂和13种RTK下游机制抑制剂获得FDA批准上市，占所有上市的实体瘤治疗药物的一半以上。

针对不同靶点的获批上市用于治疗实体瘤的药物年份表。

而另一类相当成功的实体瘤治疗药物则是免疫检查点抑制剂。和此前的手术、放化疗和靶向药物不同，免疫检查点抑制剂可以重新激活一系列的CD4+T细胞和CD8+T细胞，使其重新恢复活力重新对抗癌症，毫不夸张地说：免疫检查点抑制剂是近十年来最成功的抗癌策略，它让很多转移性或者晚期癌症患者迎来了长期生存的机会。

近十年来实体肿瘤治疗迎来了一个新的繁荣时期，获批的治疗性药物就有74个。但是不管是RTK抑制剂还是免疫检查点抑制剂仍旧面临诸多挑战：

RTK抑制剂面临靶向基因的二次突变导致耐药的问题；

免疫检查点抑制剂面临持久反应率的难题，同时需要考虑到免疫排斥、不良反应和治疗后超进展等问题。

尽管有着诸多挑战，但是相信随着我们对癌症脆弱性研究的深入，将发现越来越多新的治疗方法和新的治疗机会。

实体瘤治疗药物的未来展望

在过去几十年，针对靶点的识别和肿瘤的药物设计一直是整个抗肿瘤药物历史发展的核心，我们可以以十年为一个维度进行分析：

第一个十年中：药理学家们主要致力于开发抗内分泌药物、微管抑制剂、DNA烷化剂和DNA 拓扑异构酶抑制剂等药物，这一时期人们并没有过多关注靶向药物，尽管曲妥珠单抗的问世开启了RTK靶向治疗的新时代；

第二个十年中：靶向治疗药物正式登上历史舞台，人们将RTK靶向抑制剂扩展到包括RTK在内的下游相关抑制剂，并促进了靶向药物的开发，这使得RTK靶向治疗药物成为近几十年实体瘤治疗药物和获批最多的一类药物；值得注意的是，易普利姆玛（Ipilimumab）的获批也预示着另一个治疗时代的到来，即人们开始将免疫治疗从积极刺激转向到免疫检查点抑制，开启了转移性或晚期实体肿瘤治疗的新范式；

第三个十年中：人们已经广泛开发了RTK相关通路的抑制剂并且有多款免疫检查点抑制剂获批上市，实体肿瘤治疗进入到一个崭新的时代，即更加精准靶向的时代。

过去30年的成就和未来展望。 a为过去30年的成就，b为肿瘤药物开发的未来前景.

目前RTK相关通路抑制剂、ADC药物和免疫检查点抑制剂药物仍然是实体瘤治疗的主要支柱，但是新的治疗潮水已经涌来：

双特异性T细胞接合剂 (BiTE， Blinatumomab）和Amivantamab的获批，意味着多特异性抗体（msAbs）治疗药物或将成为未来几十年的关键抗肿瘤策略之一；

CAR-T细胞疗法来势汹汹，已经在血液恶性肿瘤中取得了非常好的治疗成绩，相信在未来也将成为癌症治疗的另一个重要支柱；

HPV疫苗的成功促使人们愈发重视起癌症疫苗的开发，预防性癌症和治疗性癌症疫苗开始突围，从成本效应的角度来看，预防性疫苗和其他治疗药物比起来显然具有巨大的经济和生理优势；

癌细胞死亡诱导剂也是热门的治疗领域，这些药物可以诱导癌细胞细胞周期停滞或细胞死亡，比如细胞自噬相关的死亡诱导剂mTOR 抑制剂（如西罗莫司和依维莫司），已经进入实体瘤临床试验阶段的肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体 (TRAIL) 激动剂eftozanermin alfa，这些有望会实体瘤治疗带来新的希望。

除了上面提到这些因素之外，人工智能的加入也将使得人们对于肿瘤的解析能力大大提升，我们有理由相信这将成为对抗癌症的一大重要助力。

过往30年，实体瘤治疗药物的获批使得很多癌症患者迎来新的生存希望。随着对肿瘤发生机制的研究不断深入，抗肿瘤治疗药物的研发速度也正在不断加快，在接下来的几十年里，相信我们将会迎来更多安全性更好、治疗效果更优、副作用更低的治疗药物。  

2022年是我国进入全面建设社会主义现代化国家、向第二个百年奋斗目标进军新征程的重要一年，新一代青年科技工作者始终坚持在科研报国的路上。科协频道、《科研成果与传播》杂志共同推出

“‘青’诉心声”专栏，讲述青年托举人才的成长故事与心路历程。

今天为大家带来入选北京市科协青年人才托举工程的庞晓丛（北京药理学会推荐）的科研故事。

药理学博士，毕业于北京协和医学院药物研究所，现任北京大学第一医院副研究员，硕士生导师，生物医学研究伦理委员会秘书，从事临床药理及新药研发。2019年入选中国科协和北京市科协青年人才托举工程，担任国际基础与临床药理学联合会（IUPHAR）青年学者委员、北京药理学会理事、北京药学会抗肿瘤药物专委会委员、《中国临床药理学杂志》编委等。目前以第一作者或并列第一作者累计发表SCI论文19篇，其中IF>10的SCI文章5篇，申请专利9项，软件著作权3项，其中授权国内专利2项，国际PCT专利1项。以sub-PI负责多项早期临床试验，目前主持10余项国家级、省部级及院级科研项目，包括国自然面上基金、青年基金，北京市自然青年基金，中央高水平医院临床科研业务费资助等。

前列腺癌发病率占全球男性肿瘤的第二位，仅次于肺癌，约为男性癌症全部发病率的14%。根据我国国家癌症中心的数据，前列腺癌自2008年起成为男性泌尿系统中发病率最高的肿瘤，2020年我国前列腺癌死亡人数超过5万，是美国的两倍，并且超过70%的前列腺癌患者确诊时已属于中晚期。目前，抗雄激素药物治疗是中晚期前列腺癌的首选治疗方式，但在治疗过程中大部分患者会逐渐发展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），而90%的CRPC患者会发生骨转移。发生骨转移后，患者的生存率将明显下降。

“十四五”时期是应对人口老龄化的重要窗口期，前列腺癌作为中老年男性高发的恶性肿瘤，对其开展基于临床需求的基础研究与创新药物转化应用研究，关乎民生、国家重大科技创新。

基于临床价值的前列腺癌新药发现

重点研发原创性新药是《中华人民共和国国民经济和社会发展第十四个五年规划和2035年远景目标纲要》《“健康中国2030”规划纲要》的重要任务之一。“以患者为核心，以临床价值为导向”是新药研发的根本。庞晓丛所在北京大学临床药理研究所所长、北京大学第一医院临床试验中心主任崔一民教授研究团队基于对临床治疗需求的精准把握及对创新药物药效学和临床评价关键指标的深刻理解，开展源于临床需求的新药研发，建立从靶点发现与确认、候选药物设计、成药性评价、新递送系统开发、临床评价等关键环节的创新药全生命周期研发与评价体系。在崔一民教授支持下，结合北京大学第一医院特色学科，庞晓丛开展前列腺癌耐药与骨转移机制研究及其靶向新药研发。

庞晓丛前期研究发现细胞外基质微环境在抗雄激素药物耐药及骨转移中具有重要作用，阻断整合素受体与细胞外基质相互作用能够抑制CRPC恶性进展，因此，基于虚拟筛选、表面等离子共振、微量热泳动等技术发现了结构新颖、高亲和力、高效抗肿瘤活性的整合素受体αvβ3抑制剂，并进行了成药性、药效学、安全性等一系列评价，拟用于CRPC患者的治疗。

科研是场马拉松，新药研发并非一蹴而就

新药研发不易，需要长时间的坚持。在庞晓丛看来，科研不是短跑，而是场马拉松。她坚持长跑已有5年多，参加过6个全程马拉松，跑步不仅给予了她坚强的意志和耐力，还让她明白在科研路上，要“坚定信念、敢于尝试”“不抛弃、不放弃”。新药研发不是一蹴而就的，过程中会不断出现新的问题，但随着问题一个个被解决，就慢慢地接近真理。“‘路漫漫其修远兮，吾将上下而求索’，虽然新药研发很艰难，但是利国利民，我们会一直坚持下去。面向人民生命健康是科技创新始终如一的奋斗目标，未来，我们将致力于推动新药研发与成果转化。”庞晓丛说。

庞晓丛（中）在北京大学第一医院创新转化大赛获得一等奖

谈及未来努力的方向，庞晓丛表示：“我国大部分前列腺癌患者在确诊时已经处于中晚期，我们团队希望能开发前列腺癌早诊试剂盒，实现早诊早治，降低中国前列腺癌死亡率。”加强基础研究是科技自立自强的必然要求，基础研究要勇于探索、突出原创。她希望能够坚持做基于临床价值的基础研究、临床研究、转化研究，为健康中国贡献力量。她还将积极参与国内外学术交流，不断学习、扩展视野，承担IUPHAR青年学者委员责任，积极促进国内基础和临床药理学青年学者参与国际学术交流与合作。

庞晓丛（中）在中国药理学会全国学术大会作青年英文报告获得一等奖

人生价值的选择要和国家需求、时代进步结合

导师常常是科研工作者的领路人，对庞晓丛来说同样如此。研途求知，幸有良师，启行明智。在研究生阶段，她在中国医学科学院药物研究所国家药物筛选中心学习，在杜冠华教授和刘艾林教授指导下，培养了科研思维与能力，并埋下了新药研发的种子。在参加工作后，入职后的“导师”——崔一民教授对她的科研道路产生深远的影响。庞晓丛介绍，崔一民教授秉持着“‘知事聚人’，以项目带人才；‘知人举事’，以人才带学科”的理念，一直在临床药学和临床药理的学科发展和人才培养领域进行探索，打造临床服务、基础研究、成果转化三位一体学科体系和进行有组织、多维度的人才培养，并将人才培养与重大科研项目攻关相结合，人才计划和重大研发计划相结合，让人才在重大项目攻关中成长，培养一批临床与基础研究、生物医学工程、审评监管、药械研发和转化型复合人才，打造“懂医精药，善研善成”的服务国家创新驱动战略的医药科技人才队伍。

“崔老师是我成长道路上的引路人，他让我牢记‘仰望星空，脚踏实地。看宏观知方向，聚微观显深度’。不仅要专攻自己的科研领域，还要关注国家战略。对自己人生价值的选择一定要和国家的需求，跟时代的进步相结合。”庞晓丛表示。

推介单位：北京药理学会

审核 | 六朵 苍翼蝴蝶 竹子

正文图片由庞晓丛提供，封面图片来源于网络

文章未经授权，请勿转载。

免责声明：本文内容仅代表作者个人观点，不代表平台立场，欢迎大家在评论区讨论。

- 《科研成果与传播》-

期刊旨在以创新的理念、科技的思维传递有价值的内容，激发创新潜能，服务广大科技工作者和科学传播工作者的信息采撷需求，推动跨界科研创新和科学传播发展。

本刊诚挚征稿，来稿可以科技信息、科技人物、科技产品、科学事件、科研成果为切入点进行介绍，可以科学传播的实践经验为内核展开论述，也可着眼科学传播研究进行探讨与辨析。