北京军事科学院研究生科院博士好毕业吗

有温度有灵感的高校人才真经为你解答。

真经在高校负责招聘工作,简历也收过上千份,像题主说到这样的学历结构,在我看来是非常亮眼的。即便没有海外学习经历,只要博士期间有2到3篇拿的出手的论文,去国内大多数高校和研究所问题都不大。如果去高校,应该去211以上的高校,最差也要是省属一本,不建议去更差的学校。而如果去科研院所,一定要去国家级的研究院,如中科院、国家部委下属研究院,最差也要去一线城市的省级研究院。那究竟去高校还是科研院所呢?这其中,考虑的因素并不只有待遇,我们一起来分析一下。

首先论工作环境,高校相对宽松自由,科研院所相对严格

高校教师最大的一个优势就是不用坐班,只要不是长期不上课,长期不出现,就没人能说你是离岗或者旷班。对以科研为主的青年教师而言,一般年均教学工作量也就64个学时(如果去差一点的高校从事教学工作那就不止了),差不多一周2个学时。除了这两个学时你必须出现在教室外,其余时间你可以在办公室,可以在实验室,可以在出差路上,也可以在家里处理私事。当然,大多数时间还是会在实验室,不过,来去非常自由。科研院所则相对会严格一些,原则上你应该在办公室,如果要出差或者出门办事,也都需要请假,虽然考勤相比一般企业没有那么严格,但自由程度比高校教师还是差很远。

可能有朋友会提到高校有寒暑假,而科研院所则只能是休年休假。其实实际的差距并没有那么大,现在的高校教师,假期根本放不了假,能抽出一两周时间陪孩子就属于比较奢侈的了。

其次论职业发展,两者速度应该差不多,但高校教师多一些崇高感

如果都是以科研这条路来比较的话,在高校和在科研院所的发展轨迹都差不多。目前,很多高校实行非升即走的聘用制度,青年教师进校后需要努力达到聘用条件才能予以续聘或者转入正式编制人员。相对来说,985高校的非升即走残酷一些,211高校即便有非升即走,留下来的也是多数,而省属高校,据了解,实行非升即走的很少。科研院所也并非进去了就一劳永逸,由于其体制更灵活,业绩考核也更单纯,完不成任务单位随时可以让你走人。所以对年轻科研工作者来说,都要做好拼一把的心理准备。

进入单位后,在高校和在科研院所的发展就比较相似了。普通人走职称。高校体量比较大,岗位多,而且高校教师有教学这项任务,科研不够可以用教学来弥补,但科研院所只能是拼科研,所以在高校晋升职称相对容易一些,特别是到了正高这一级。而优秀拔尖人才走人才计划,他们在高校和科研院所都一样了,都是会受到特殊的支持,比如中科院自己有百人计划,就是针对特别优秀的人才。在科研院所,优秀人才通常都是按着优青、杰青这个路子走,高校则多了青年长江和长江特聘(中科院因为成立了中科院大学,所以老师也可以评长江,其他科研院所则不行)。

但是,必须要说的是,当老师和当研究员是两种感觉,当你站在讲台上给几十个上百个学生讲课时,当你为学生答疑解惑时,当你指导学生参加学科竞赛时,当你给学生当班主任与学生促膝谈心时,当你把一份好工作介绍给学生时,你内心必定是充满成就感和崇高感的。这一点,科研院所的工作人员很难感受得到,他们即便有教育教学环节,也就是在研究生培养过程中,形式上也就是师傅带徒弟的感觉,跟在讲台上的感觉完全不一样。

最后来说说待遇,科研院所的待遇整体会高一些,但也要分人

坦白说,我这里没有科研院所的实际待遇的统计,但我跟很多科研院的人交流待遇的时候,他们对高校的待遇评价就是一般般。据我之前的了解,同一个城市内,科研院所的待遇要比高校高一个职务,也就是说助理研究员能拿到副教授的待遇,副研究员能拿到教授的水平。很多人说高校教师收入低,有的还晒工资条。确实,按工资条的工资来看的话,高校教师的工资确实不算高,不过我们这里探讨的是985、211和其他一本高校的教师,他们除了晒出来的月度工资条,年底还有一大笔绩效津贴,还有各种项目的劳务,以及一些报销等等,他们的实际收入并不低。我在高校做人事工作这么多年,除了刚来一两年的年轻教师,还真没有听人哭过穷。

如果论高层次人才,科研院所的研究员,如果是作为PI(项目负责人)的话,他掌握的资源就非常多了,因为他要负责团队成员的绩效津贴,要负责实验室场地费和实验开支等等,他实际上就是一个大boss,手里的钱就不太好估算了。而在大部分高校,教授即便是团队负责人,也不具有财务的自主权,不过这样的好处就是,教授们不用承担团队成员(除非是自己聘用的)的工资,实验室也由学校出钱建设、管理,项目的分成基本上都可以收入自己囊中。

整体来说,科研院所的收入要高于高校教师,但一些高校教师,特别是善于拿企业横向项目的老师,挣起钱来是毫不手软。我认识的一位青年老师,当他还是副教授的时候,3年内到账的项目经费就接近1000万,如果按40%提劳务,自己就能拿走400万,而据说,还有一些项目没有经过学校的财务,这挣钱速度可想而知。

综合来说,我更加推荐去高校,而且尽量去211以上高校。在选择高校时务必注意选择团队,研究方向一定要契合,这样可以更快融入,也可以确保能够留下。一旦留下了,后面的发展就不成问题了。其他网友回答:

985博士,非常吃香,至于去高校还是研究所,他本身应该心里有数,专业、论文是选择单位的首要条件,所学专业在国内应该清楚那里对口,对齐就业最好,也就是说容易出成果,接受方也更欢迎,论文质量是选择单位的法码,至于待遇高校和科研院所还是要看你的成果,都有好单位,不管去哪里,出了成绩还怕待遇不好?

如果手里没有过硬的论文,那就去高校教书,最好选211以上学校,当然如江苏很多省属一本也非常有竟争力。

感谢悟空问答小秘书/头条教育邀请。

我是一叶知秋有仙则名,我来回答。

题主家孩子本科985,清华工科直博,不得不说,题主家孩子很优秀,至少在就业时学历和学校属于最顶端的了,能超过的也就是本硕博全清北或本硕C9博士清北的了。

那么,在就业时如何选择呢?是选择高校还是选择科研院所?根据统计,43.9%的博士毕业后进了高校,10.8%的博士进了科研院所,高校和科研院所是博士就业的最爱,尤其是高校,几乎独霸一半天下。

清华的博士,他们都去哪了?和其它高校相比,清华博士更喜欢去企业,有44.6%去了企业,远超平均数16.8%,有22.2%去了高校,只占平均数的一半多一点,有17.5%的去了科研院所,看来,在清华学生心中,高校和科研院所差不多。

那如何选择呢,去高校还是科研院所?

如果想进高校,在博士期间最好能出国交流一年,因为现在很多高校都有出国留学经历要求,或者是出国读两年博后回来,也是个不错选择。其实,复旦女博士李敏规划的就非常好,国内刷好论文,出国读两年博后,既可以留在国外,回国进高校的话履历也非常完美,只可惜半路出事了。

进高校有个关键问题,那就是很多学校不直接给编制,有五年非升即走的考察期,这个能否留下没有明确要求,要求你在竞争者中足够优秀,毕竟是很多人竞争有限的几个名额,所以很残酷,而且,失败的话再找下家年龄已经失去优势了,更可恶的是,现在有些无良高校就靠这个来刷项目和论文,明明不需要进几个人,却引进好多,五年一到,直接要求博士们走人,平白得一批论文和项目!进一般高校有的可以直接给编制但平台可能不行,所以事先要做好抉择!

高校最注重的就是科研能力,也就是论文和项目,论文好说,按部就班的做下去即可,项目的话除了实力还要看运气,如果导师在圈内影响力大,国青希望很大,导师清华的国青申请下来应该没问题。总之,进高校就是拼项目和论文了。

高校待遇的话,地区和地区之间,高校和高校之间差别挺大。少的一年不到十万很正常,多的几十万也有可能,这既取决于高校和地区,又取决于个人实力,所以,如果觉得个人科研能力不错,那就选择发达地区的高校,待遇肯定不错。进高校还有个福利就是安家费,差不多几十万吧,有些高校可能提供周转房,更有的高校人才引进的时候有福利房,这也是一大福利。还有不菲的科研启动经费,虽然不是给个人的,但可以助力个人科研!进高校还有一个好处是可以组建自己的科研团队,想想和自己的硕士博士一起搞科研是不是很美。

进研究所的话,待遇可能比高校高,叶秋师兄弟博士毕业有的进高校有的进研究所,平均来看,研究所待遇更好一些,不过,研究所类似于企业,要看所里的效益,效益好就多些,差的时候就少些,研究所可能还要经常出差,叶秋有个硕士师妹在北京某研究所,有次专门从北京到南京出差,就是为了拿个文件!

进高校初期可能压力较大,待遇一般,不过随着个人发展,待遇会越来越好,而且总体来看,工作比较自由,所以选择高校是个不错选择。

你孩子成绩这么骄人,我看毕业后去211大学上海大学任教最理想。上海大学领导开明,视野开阔,锐意改革,还能不拘一格招揽人才,如著名歌星张杰虽然只是四川师范大学毕业,但上海大学就凭张杰的名气特聘入校任教,具有这样的魄力大学就是令人尊敬。你的孩子如真的有幸进入上海大学任教,那真的是前途无可限量。如还有幸能与张杰老师做同事,那更加是锦上添花,让人羡慕忌妒恨啊。

上海大学不但是211大学,而且教师福利待遇十分不错,令人非常满意。再加上上海大学的领导班子很有闯劲和敢想敢干,上海大学的明天一定会更好。还有一个选择就是去中电研究所,中电研究所虽然分布很广,但各个研究所普遍收入都非常高,福利待遇也不错。如你能进入中电28所,只要你是985的,进去的年薪不低于15万,还提供住宿,并包住,这么好的待遇那里去找。另还可以找中科院长春光机研究所,硕士研究生税前不低于9000元/月+绩效奖金;博士研究生税前不低于10000元/月+绩效奖金,还可提供单身公寓。

综上所述,你的孩子这么厉害可以说可提供的选择很多,但我认为作为家长还是要尊重孩子自己的选择,在工作和婚姻选择尤其要这样。让孩子自行选择,培养孩子的独立人格。还孩子一个美好的未来。祝你孩子找到一份称心满意的工作!

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首先恭喜你啊,你孩子厉害啊,本科985,这已经超过了98%的同龄人,又清华工科直博,又超过了99%的985同龄人,实在是羡慕羡慕,这个成绩应该是非常优秀的。那博士毕业是去高校当老师呢,还是去研究所呢?

先说结论:一定要去高校,千万不要去研究所,尤其企业类研究所

我个人建议,博士毕业找工作,第一选择高校,第二选择中科院类研究所,第三选择央企类研究所,最后是私企。

另外也有一种单位非常好,比如各类政/府类研究所,军/队研究所,里面权利极大,工作轻松,福利待遇非常好,油水也是非常的多,而且社会地位极高,这些单位比如原来的总参各类研究所,空军/海军等兵种的各类总体研究所,以及各类部委研究所不过这些单位必须关系特别硬,虽然是清华博士,没有特别硬的关系也是进不去额。

首先博士比硕士强到哪里了?博士锻炼的是论文写作能力,博士最擅长的就算论文灌水,比如各类SCI,各类顶级期刊。当然其他能力也比较突出,但是和本科生,硕士生比,最擅长的就算论文灌水,而高校最喜欢的就算论文灌水,而不是搞什么一个发明,或者具体的技术。高校排名最重要的就是论文,一切都是围绕着论文赚。最终的成果仍然是论文,其他一切都是次要的。所以去高校能最大的挖掘博士的能力。

另外大家最关心的就算博士去高校待遇,很多人说博士去高校待遇不如研究所,我告诉你,这句话是百分百的错误。一般的年轻老师收入不高,因为高校老师的主要收入不是工资,如果靠工资的话,高校老师都得饿死。老师的工资收入至少很少一部分,当然你要是当三和大神式的老师,教教课,其他无所追求的话,那收入估计是超不过十万的,如果你有能力,搞科研,发论文,带研究生,这样一年搞个几十万是完全没有问题的,能力强的几百万小意思。而且全靠是自己。我的几个大学同学现在当了大学教授,一年轻松20万。

我首先告诉你,研究所就是一个企业,和高校里面老师都是博士相比,研究生里面有专科生,本科生,硕士,博士,而且里面全是关系后台。没有关系背景进去就是永远的炮灰。啥好事都没你的机会,你一个博士发现你领导可能是三本,升官的永远是关系户,干活的永远是没关系的。很多人进去就是奔着当官的,而没关系的进去永远当不了官。

研究所里面想拿高工资就一招:当官,当领导,否则就别想那么多了。

最重要的是,博士学的东西到了到了研究所无用武之地,比如最擅长的写论文,到了研究所,从来不看论文,论文就是废纸。研究所最重要的是关系、喝酒、拍马屁、吹牛,而会干活却排在最后。

高校里面,如果你自己能发nature、scienc,cell这类高级期刊,就是领导看你在不顺眼也得对你重用,也得给你教授资格,就是这个高校干不下去了,只要有高级期刊,其任何高校都易如反掌。据说发一篇,奖励百万。各类一区、二区、和各类高影响因子论文,真金白银的奖励。普通的sci,ei都是明码标价。基本sci在8000,ei5000。

结论,要去高校,不能去研究所

当然去高校难度比较大,尤其是当老师,查三代,这也是为啥选择高校不选择研究所的原因。那个难进,说明那个岗位好。

而研究所,基本是个硕士就进去了,查三代的事很少

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你孩子已经是清华工科直博了,自己应该能作出合乎自身的选择了,其实不需要父母再去操心了。如果一定要回答这个问题,从我在高校从教的经验来看,还是选择到研究所好,可以集中精力,专心致志地做科研。到高校就不同了,既然做好教学,又要做好科研,两面作战,分身乏术,劳累不堪。而且,现在高校的决策者的招术,无非两招,理想的一招是既要马儿跑得快,又要马儿不吃草;其次的一招,给你很多草,但你必须拚命跑。决策者的管理方法,也无非是一个加减法,项目若干,论文几篇,小学生都会算。当然,研究所没待过,没有切身经验,但至少可以让人致力于一项本职工作:科研。而且理工科的学生,一般来说,对到大学教书不应该特别向往吧?不过,说到底,仁者见仁,智者见智。最好的决定者还是自己,跟着生活感觉走也不错,一切随缘,机会总是会留给那些有准备的人。

首先,您说的高校是什么概念?是双一流A类高校?是原来的211?是普通本科?还是高等职业学校?这都是高校。

这些学校的招人门槛不一样,待遇也千差万别。目前,双一流A类、沿海211以上的学校,基本上不招博士毕业生了,都要求是海外博士或者博士后,所以您说的清华工科直博,毕业以后,目前来看,是进不了高校的,有些偏远地区的普通本科和职业学校应该可以,但是4-5年后什么情况,难说。

研究所的话,博士毕业应该可以进去,还是看您的定义,是中科院?省科学院?还是航天?军工?行业研究院?这都要求不一样,但是整体比高校门槛低一些,博士毕业应该可以进去。

待遇的话,不好一概而论,如果是事业单位,整体工资待遇每个单位不会相差太大,年终奖是主要区别因素,这个很难说,只能问单位内部人员,每个月的工资、公积金、职业年金这些应该没有本质区别。总体来看,科研院所的收入可能会“略高”,但是高校有一些隐性福利,比如食堂、幼儿园、中小学等等,还有时间上面富裕一些,可支配时间多,一般不打卡。

这要根据孩子的自身情况具体分析。

清华工科博士,进入科学院体系,以科研为主,也会带学生,但大多是硕士、博士研究生。科学院系统一般不招本科生。以北京为例,中科院、社科院、农科院、医科院,还有军科院等,除了中科院有几所自己的大学、医科院有协和医学院(两块牌子一套班子),其他科学院均不招收本科生。因此,进入科学院体系,不需要花太多时间在教学上。并不是说教学不好,而是可以更加专注自己的专业。此外科学院工作人员职称晋升是助理研究员、副研究员、研究员,这个体系。

进入高校,不可避免的就是必须参与教学,而且博士毕业一般要从本科教学开始。高校中教学的工作量占了青年教师的一大部分时间。在参加工作之初,能有时间专注科研,估计只有暑假和寒假了。我不想说自己大年三十还在写项目书(泪…)。教学工作有苦有甜,不可否认的是,非常耗心力和时间。高校的晋升是讲师、副教授、教授。不过,研究员和教授的评定基本都是看学术成果、课题和专著,所以在这方面可以视为无差别。

综上所述,如果您的儿子喜欢科研,最好进入科学院体系,科研院所工作更为专注。如果喜欢大学的氛围,并且热爱教书,那再进高校。另:有些强势的、顶尖的科研机构,课题、经费、交流机会、培养体系都高于一般高校。当然,最终的选择还是由尊重孩子自己的意见。希望能帮助到您。

哎呀妈呀,恕我直言,你这当父母的多此一举了。是你控制欲太强了还是孩子有择业恐惧症还是有的显摆的成分啊!?看到你在这里提这个问题,就倍感惊讶,你的决定孩子听?

一、不要让孩子成为高学历的低能儿高学历不等于高能力,清华直博毕业应该是28岁左右了吧?!是你厉害还是他厉害?你今天提问,我感觉孩子不适合做高校教师,教师传道受业解惑也!正确的人生观,价值观,世界观都是一个教师的引领职责。踏踏实实做个科研人员,应该是不错的选择。

二、关于待遇问题。应聘投简历时,你所拿到的offer已经告诉你入职待遇了,至于隐形的后续待遇,那就要看自己能力和研究成果了。高校教师也是一步步晋升级别的,也会有学术论文各种成就提升。研究所当然更是需要搞科研的地方。是金子总会发光的。

三、父母该放手了。择业意向孩子完全有能力决定了。选择待遇高的还是选择喜欢的工作,孩子应该有能力抉择了!清华的博士生,今天让父母在此寻找择业答案,已经是失败的第一步了。孩子那么多学长,那么多就业参考,已经会分析了。

四、就主题我给你一点真诚建议吧!清华博士在北京就业一般有户口,那么就要考虑北京生存压力,那么待遇高是第一选择。但是去高校当老师,就要选择学区以后孩子上学等问题。当然也可以去北京外的名牌大学,待遇也是相当高的,现在各地各校为了吸引人才甚至会给房子。这些让孩子多了解一下。

五、我家两个孩子的就业。看见你这个问题,是想到我家女儿女婿了,他们毕业就业我们根本没有过问过,连他们的想法都不知道,我家女儿研究生前年就业,女婿是今年就业。女儿放弃了户口选择了高薪。女婿既有户口也有高薪。当然他们待遇相当好了!

最后祝孩子工作事业顺利,也祝福你轻松享受孩子给你带来的荣誉幸福感吧!感恩我们的孩子吧,不管他们以后怎么样,我们都无条件支持和赞许!

去高校!去了高校不耽误搞科研!要是去了科研所,讲课机会少多了!

我孩子本科985,清华工科直博,毕业后是去高校当老师,还是去研究所?哪个待遇好?相关文章:


作者:谢雨礼博士 创作于2021年1月1日

2020年人类遭遇了百年难遇的新冠疫情,全球动用了几乎所有的医疗和科技资源,与时间赛跑,抢救生命,研发抗病毒药物和疫苗。疫情让人们重新意识到生命的无价,或将带来生物医药的索罗斯时刻
索罗斯时刻这个概念来自投资,意思是一个大的趋势即将发生的关键点,类似于雷军所说的“当风来的时候,连猪都会飞起来”。投资大师索罗斯是把握趋势的绝顶高手。他的投资理念来源于证伪主义,他认为所有的经济学都是错误的,人的认知总是片面的。在这个基础上,索罗斯提出了投资的反身性原理,即事物的基本面影响人的认知,而人的认知又反过来可以影响事物的基本面。因此,趋势一旦建立起来,就会自我加强,基本面和认知互相叠加增强,使得行业的成长空间和长期价值完全被打开,出现重大投资机会,这就是索罗斯时刻。
生物医药的基本面主要由政策和技术双轮驱动。医药是一个高度监管的行业,政策的影响最为直接,包括审评、监管和保险报销等。然而各个国家的医药政策都是适时调整的,中国处于改革期,表现尤为明显。另外,人体生物无比复杂,我们对生命科技的认知也总是片面的。从这个角度上看,生物医药虽然大势向好,但细分到具体子行业,某个公司或技术都有其自身的、或涨或跌的素罗斯时刻。需要记住的是,不要和趋势对抗,顺势而为才能大涨
下面主要从政策和科技出发,盘点中国生物医药的一些“索罗斯时刻”。
宏观上,疫情之后各国政府必将大力建设公共卫生体系,更加重视生命科技,长期支持生物医药行业的发展。2020年,中国继续稳步推进有利于创新的药政改革:1)优先审评成为常态;2)有条件上市的范围扩大;3)突破性疗法的通道开通;4)设立审评地域分中心。10月份,中国正式通过生物安全法,行业比较关注的遗传资源的管制更加规范。另外,临床申报拥挤,新技术监管政策不明确,以及临床资源短缺等一定程度上影响了新药研发的效率。令人高兴的是,政府也已注意到这些制约因素。12月30日北京市发布《加快科技创新发展医药健康产业的指导意见》,提出伦理和遗传办审批平行进行,旨在提高临床研究的效率。
相对于监管政策,新一轮医保谈判更受关注,可以说是倒逼中国药企创新转型的一个“索罗斯时刻”。国产PD-1单抗全部进入医保,代价是年费用降到5万左右。医疗器械也没能幸免,心脏支架从1.3万降到700元每支。这些举措无疑让广大患者得到了实惠。然而,这也告诉我们一个事实:中国新药如果没有门槛和差异化,产品必然同质化。即使是PD-1这样的革命性药物,当前形势下其商业属性与仿制药并无二致。跟随创新的商业逻辑还是速度制胜和渠道为王,有利于传统药企和发展壮大的明星公司。生物科技公司,特别是初创公司转向风险更大的、具有全球价值的原创或者差异化产品势在必行
FDA今年批准53个新药,其中小分子38个,占到72%,仍是最主要的药物形式。在新批准的药物中,EZH2抑制剂tazemetostat是表观遗传领域继HDACi后的重要进展。阿片受体偏向性激动剂oliceridine获批也有象征意义。基于同一个靶点开发功能选择性药物是药物化学深度发展的方向之一。罗氏的脊髓性肌萎缩症(SMA)治疗药物risdiplam是调节RNA剪接的小分子药物,也是当前的热门方向。“人民的希望“瑞德西韦虽然疗效一般,但是新冠疫情形势逼人,成为FDA批准的第一个新冠药物。随后,FDA还批准了礼来的中和抗体。目前来看,药物在抗疫方面所起的作用非常有限。
2020年,中国批准48个新药,其中包括13个国产小分子新药。诺诚建华的BTK抑制剂以创纪录的开发速度成功获批,是继百济神州之后的第二个国产BTK抑制剂。其他还有恒瑞的PARP抑制剂、贝达的ALK抑制剂、和记黄埔的VEGFR抑制剂、歌礼和东阳光的抗丙肝NS5A抑制剂、海思科和人福的麻醉药物等。
靶向药物仍是肿瘤的主要方向。德国默克的tepotinib和诺华的capmatinb获批治疗携带MET外显子14跳跃突变的NSCLC患者。今年,第三代EGFR抑制剂奥希替尼用于手术后辅助治疗降低83%的死亡风险,获得FDA批准。豪森的阿美替尼在国内获批并进入医保,艾力斯的艾氟替尼也即将获批上市。第三代EGFR抑制剂全面进入一线和维持治疗后,耐药谱将发生变化,C797S三重突变的比例减少。第四代EGFR抑制剂变得没有主要或者明确的靶标,研发难度和风险增加。好处是也没有同质化竞争,每一家的分子都不太一样。礼来的abemaciclib临床取得重要进展,成为目前唯一在3期临床试验中显著降低早期HR+乳腺癌患者复发风险的CDK4/6抑制剂,有望将适用患者人数提高50%。这就是小分子的特点,即使是同一靶点,临床效果可能大不一样
变构抑制剂是解决耐药,调节不可成药靶点和蛋白相互作用的小分子新技术。8月份诺华宣布ABL1变构抑制剂asciminib(ABL001)治疗耐药的慢性髓系白血病(CML)三期成功,获得FDA授予的快速通道资格。国内加科思的SHP2变构抑制剂成功授权艾伯维,达成8.1亿美元的交易。
G12C抑制剂AMG510治疗非小细胞肺癌临床成功,ORR达到33.2%,已向FDA提交NDA,即将成为突破不可成药靶点KRAS的第一个药物。KRAS的概念在国内被热炒,跟进的公司不下20家,重现PD-1大战的不理性。实际上,G12C突变的比例在东亚人中比例并不高,而且药物只在非小细胞肺癌中效果较好,是一个3-5万人的小众市场。因为局限于G12C变异,与PD-1、SHP2、MEK等药物联用只是提高疗效,而不是扩展新适应症。另外,RAS是令人生畏的狡猾靶点,特别善于逃逸。G12C抑制剂AMG510和MRTX849 临床有效剂量达到克级,这是充分利用了G12C变异的特异性和不可逆抑制剂带来的治疗窗口。这样的成功是否能够复制到其他广谱或可逆的KRAS抑制剂如SOS1,让人担忧
6月份FDA意外拒绝了FXR激动剂奥贝胆酸(OCA),成了NASH领域骤然降温的索罗斯时刻。10月份,Inventiva公司的泛PPAR激动剂lanifibranor获得FDA突破性疗法认定。考虑到类似机制的elafibranor三期临床刚刚失败,这一消息未能重燃业界的热情。现在GLP-1和FGF21等大分子药物表现突出,给小分子NASH药物带来潜在威胁。GLP-1激动剂这样的,安全性得到验证且价格便宜的老药一旦获批,整个领域研发的门槛会陡然升高。
阿尔兹海默病(AD)领域一直是新药研发的坟墓,2020年延续了悲剧。今年Biogen宣布A-beta单抗aducanumab三期临床成功,却随后被FDA专家组拒绝推荐。第一个Tau单抗Semorinemab也宣告二期临床失败。让人意外的是,调节免疫的多靶点小分子激酶抑制剂Masatinib AD二期临床达到终点。对于机制复杂的顽疾,多靶点小分子也许是正确的方向。另外,AD被认为是III型糖尿病,诺和诺德的神药GLP-1激动剂索马鲁肽挺进AD三期临床,带来新的希望。
自身免疫疾病领域,Pfizer的JAK抑制剂托法替尼(tofacitinib)强直性脊柱炎三期临床达到终点,另外一款选择性JAK1抑制剂Abrocitinib 皮炎申报NDA。BMS的TYK2抑制剂deucravacitinib银屑病三期临床结果积极,其S1P受体调节剂ozanimod溃疡性结肠炎3期临床也达到终点。艾伯维的JAK抑制剂upadacitinib与外用皮质类固醇(TCS)联用,在治疗特应性皮炎的关键性三期临床取得积极结果。肿瘤免疫在国内有点过热,自身免疫疾病相当于肿瘤免疫的反方向,竞争更少,小分子机会更多
PROTAC实际上是合理设计的、诱导蛋白降解的小分子。PROTAC一头靶向目标蛋白,另一头结合可以诱导蛋白降解的酶如泛素连接酶E3,中间是长短合适的连接子(linker)。合理设计的PROTAC分子量较大,一般在800-1500范围内,带来成药性的挑战。传统小分子有时也能通过相同的机制降解蛋白,比如治疗多发性骨髓瘤的来那多胺,这样的分子又叫分子胶
PROTAC和分子胶直接降解靶点,在克服耐药和靶向不可成药靶点方面非常有潜力,这两年成为生物医药领域的热门赛道。12月份,领先公司Arvinas公布其靶向雌激素的PROTAC药物ARV-471的一项I期临床数据:21个经过多轮治疗的病人中,观察到1个确认的PR,两个未确认PR,2例SD,没有三级及以上副作用。这个数据达到预期,Arvinas股票应声大涨,也许会成为PROTAC技术的“索罗斯时刻”
热门领域进行一些冷思考也是必要的药物的本质是对疾病背后的人体生物进行有效干预。不管新技术有多先进,只是招数,背后的生物学才是内功。新技术难免带来CMC难度和成药性的问题,如果不能“创造新的生物”就没有任何优势。ARV-471降解雌激素治疗乳腺癌的生物学是被上市药物氟维司群验证过的。Arvinas靶向雄激素的PROTAC临床效果就很一般。PROTAC能否普适性地带来新的生物调控,还有待观察。
另外,解决PROTAC生物利用度和成药性问题似乎没有普遍规律,给药物开发带来较大的不确定性。从商业的角度上看,PROTAC分子包含三个部分,专利保护的难度大,一旦分子结构公布,容易被人me-too。中国之所以出现100多家PD-1单抗,就是因为专利不保护结合表位,几个氨基酸系列的变化就可以突破专利。
当然,根据索罗斯的反身性原理,更多的资源投入到PROTAC领域后,这些问题也许会被逐步解决。PROTAC生产和成药性的经验显然会不断增加。另外,人们开始有意识利用PROTAC原理创造新的生物调控。比如,有的靶点在肿瘤和正常组织中都表达,传统小分子难以区分。利用肿瘤细胞高表达的泛素连接酶设计PROTAC,理论上可以解决选择性的问题。利用DNA编码库等技术发现全新的binder,挖掘新的E3连接酶或新的降解机制,或者设计全新的分子胶,都可以增强分子的专利位置。
PD-1大战让中国在几年内迅速填补了单抗技术的空白。由于靶点稀缺,发现门槛低,单抗的竞争日趋激烈。新的热门靶点包括Claudin18.2、TIGIT和CD47,据说国内在研的Claudin18.2单抗已超过18家。值得一提的是,中国生物科技公司开始展示原创和差异化的能力。比如,君实的first-in-class BTLA单抗在美国进入临床研究,其国内最早上市的PD-1单抗治疗鼻咽癌在美国获突破性疗法认定。荣昌生物原创的TACI-Fc融合蛋白泰它西普治疗红斑狼疮获FDA快速通道认定。康宁杰瑞的差异化PD-L1单抗有望带来皮下给药的便利性。天镜生物的CD47单抗利用肿瘤细胞和红细胞CD47蛋白糖修饰的差异,巧妙地解决了贫血的缺点,获得跨国公司认可,与艾伯维达成将近20亿美元的交易。
双抗技术门槛更高,靶点组合需要“动脑筋”2020年国内外双抗的研发热闹非凡。令人印象深刻的包括强生在研的EGFR/MET双抗amivantamab,靶向EGFR突变以及MET扩增,治疗EGFR突变NSCLC患者的客观缓解率达到100%。该药对外显子20插入和奥希替尼耐药也显示了很好的疗效。PD-L1/TGF-beta、Her2双表位等也显示了一定的潜力。信达基于CrossMAb技术构建的CD3/TAA双抗与罗氏达成合作,显示了非凡的实力。复宏汉霖的EGFR/4-1BB双抗与Binacea达成6.7亿美元的合作。岸迈生物拥有FIT-Ig(Fabs-In-Tandem)双抗技术,开发的EGFR/MET双抗进度落后强生并不多。激烈竞争下,国内双抗的研发也有缺乏理性的地方。靶点组合缺乏科学依据,肿瘤免疫的靶点几乎被随机组合了一遍。双抗如果没有新的生物学,或者很容易被两个单抗联用所替代,就有画蛇添足之嫌
ADC不算是新概念,2000年至今FDA已批准10个产品上市。今年ADC突然发力,成为跨国公司收购资产最为活跃的领域。ADC急剧回暖的最大催化剂是阿斯利康69亿美元收购的、由第一三共开发的her2 ADC药物DS-8201。该药在乳腺癌中显现革命性疗效:经历6轮治疗无药可治的Her2阳性乳腺癌病人中客观缓解率仍大于60%。
DS-8201的成功显然是ADC技术的索罗斯时刻。然而,其背后的逻辑需要深度思考,才能更好地把握未来的趋势。DS-8201选用可切割的多肽连接Her2单抗赫赛汀与喜树碱类Ⅰ型拓扑异构酶抑制剂Deruxtecan(Dxd),药物抗体比(DAR)约为7.7。DS-8201首先打破了ADC领域的一个思维定势:单抗分子进入肿瘤组织太少,需要极高活性的毒素(抑制活性在pM级别)。事实证明,中等活性的毒素如Dxd(nM级别),通过高DAR和旁观者效应,也能达到足够的疗效。第二,DS-8201颠覆了传统小分子药物的研发思路。小分子药物吸收后由血输送到肿瘤组织,一般需要良好的血浆稳定性。而ADC则相反,先通过抗体将小分子毒素带到肿瘤细胞,由里往外扩散,分子离开肿瘤进入血液后最好迅速代谢以减少副作用。Dxd在血浆中容易水解开环,因此单独不能成药,却刚好适合ADC。第三,DS-8201的linker中使用了最为简洁的自裂解结构,提高了毒素释放效率,并减少了毒素卡在内吞体里的可能性。最后,也是最重要的一点是,DS-8201创造了不同的生物学。
常用的ADC毒素很多是高活性的微管抑制剂,比如第一代her2 ADC 赫赛莱(T-DM1)连接的emtansine而临床上最常见的一线化疗药物紫杉醇也作用于微管,T-DM1疗效欠佳的原因也许不只是技术的原因,可能是经紫杉醇治疗的病人本来就对微管抑制剂不敏感。DS-8201疗效显著得益于Dxd的独特药理作用,不但对微管抑制剂治疗过的病人更敏感,而且有文献报道Ⅰ型拓扑异构酶抑制剂改变免疫微环境,增加单抗的ADCC作用,与her2单抗具有协同作用。
DS-8201的单抗、多肽linker和小分子毒素,以及半胱氨酸偶联技术都非常普通,但组合在一起创造了全新的生物学。这就是前面提到的,重要的不是招数,而是内功ADC研发不能只局限在定点偶联等新技术。发现新靶点和新毒素,基于生物学原理的组合是将来最重要的方向。最近,免疫小分子如TLR激动剂ADC的设计也是基于这样的思路。偶联小分子的活性和PK指标要求降低,作用机制多样化,可选范围极度扩大,为此提供了无限可能。这是ADC蓬勃发展的背后逻辑,也将进一步带动抗体和小分子的创新升级。
有人说2020年始于RNA病毒,终于mRNA疫苗。RNA药物经历几起几落,在GalNac等革命性递送技术推动下王者归来,有望成为继小分子、单抗之后的第三大药物形式(谢雨礼博士:RNA药物王者归来——生物科技的下个十年)。近年来,反义核酸和干扰小核酸等多款RNA药物获批上市,预计2025年市场会超过百亿美元。2020年,靶向PCSK9的干扰小核酸降脂药物inclisiran在欧洲获批上市(美国因生产问题被推迟)。Inclisiran的成功是RNA药物发展史上的一个索罗斯时刻。先前获批的RNA药物都是孤儿药,安全性要求低,市场前景有限。GalNac偶联递送技术让Inclisiran可以每半年一次皮下给药,安全性和有效性达到慢病要求。目前全球临床在研的RNA药物超过200个,跨国公司纷纷布局,俨然已成燎原之势
mRNA还没有药物上市,但理论上可以替代传统的蛋白分子,潜力巨大。比如,国内血拼Claudin18.2单抗的同时,BioNtech的Claudin18.2 mRNA已经进入临床研究。2020年的新冠疫情最大的赢家是mRNA代表性公司BioNtech和Moderna。两家公司的mRNA疫苗先后在美国上市,这既是疫苗史上的第一次,也是mRNA技术的里程碑。BioNtech的mRNA被复星引进中国,已进入临床研究。最新消息,中国12月30日批准了中生公司的新冠灭活疫苗上市。人类历史上从没有使用过mRNA疫苗,也有一定的风险。比如,最近美国不断报出mRNA疫苗过敏的消息。从这个角度上看,中国率先上市传统疫苗,跟进探索mRNA疫苗,更为妥善安全。
RNA领域最关键的技术壁垒是药物递送,而复杂制剂和药物递送是国内的短板。今后5-10年将是填补空白期,引进国外成熟技术平台是快捷路径,这给创业和投资带来机会。解决RNA递送主要分为三个方向:化学修饰增加稳定性和减少免疫原性、LNP包裹递送系统以及偶联递送系统。这三方面欧美公司都做了大量的专利布局,如果国内公司自主研发,突破专利是第一步。
RNA药物是基于基因系列程序化设计的,比较简单直观。如果递送技术成熟,生产成本也不高。RNA药物的发展可能真正推动“单病人时代”的来临。2019年,FDA历史上第一次批准了波士顿儿童医院为一个病人设计开发的反义核酸药物。消息公布后,又有至少两名罕见病患者找到波士顿儿童医院,要求为自己量身定做RNA药物。单病人时代是个性化医疗的极致,制药行业的研发、生产、监管、市场和支付模式将发生颠覆性改变。虽然不明朗,这里面孕育着巨大的商机和投资机会。
细胞治疗是肿瘤免疫疗法的重要方向,特别是针对白血病的 CD19 CART取得了接近治愈的巨大成功,已有两款产品上市。通过合作,药明巨诺和复星凯特分别将两款产品引入中国,其中复星凯特的产品已率先报产,有望成为中国上市的第一个CART。BCMA CART治疗多发性骨髓瘤显示100%的客观缓解率,南京传奇的产品处于全球领先地位,与强生合作已在美国申报NDA。细胞治疗发展很快,新技术和新产品层出不穷,包括各种复杂设计的CART(双靶点,通用,安全开关)、TCR-T、TILs 和CAR-NK等。令人印象深刻的是,Fate公司iPCS衍生的通用型NK细胞疗法一期临床显示疗效。11月,Immunocore宣布其双面胶技术开发的、靶向gp100的TCR-T治疗黑色素瘤III期临床达到终点。
细胞作为活体个性化药物,研发生产均与传统药品有所不同。细胞进入体内是可以自我复制的,带来高疗效的同时也会出现炎症因子风暴这种可怕的副作用,药物剂量和代谢的概念发生根本改变。当前,细胞治疗还是个性化的,生产从抽取病人免疫细胞开始,经基因改造后复制纯化,最后回输到病人体内。这样的流程给CMC带来巨大挑战,生产成本居高不下。高成本必然导致高价格,高价格必须靠高临床价值来合理化。当前态势下,动则几十万的价格,要进入医保报销谈何容易,CAR-T在中国的商业化前景并不明朗。另外,细胞治疗在市场前景更广阔的实体瘤上还没有看到扎实的临床数据,能否突破还有待观察。综上所述,细胞治疗的创新主要围绕三个主题:降低成本、提升安全有效性和突破实体瘤。值得一提的是,亘喜生物FasT CAR技术可以将CAR-T细胞的制备时间缩短至24小时,有望大幅降低生产成本。
讨论CART,离不开肿瘤免疫这个话题。2020年肿瘤免疫基础研究取得许多进展,但诸如PD-1作用机制等重大问题仍没有答案。12月份,欧美科学家在权威杂志《Cell》上发表一项与细胞治疗高度相关的基础研究(1)。他们发现杀伤性T细胞的生物学特征决定他们难以进入器官和组织,只能滞留在血液中。因此,从病人血液抽取的T细胞改造的CAR-T缺乏进入实体瘤的生物学特征。也就是说,不是敌人太狡猾,而是自己不行。当前CAR-T领域突破实体瘤多数是尝试从肿瘤着手,可能面临较大挑战。当然,如果我们搞清楚了杀伤性T细胞滞留血液的机制,就可以设计解除刹车的新一代CAR-T。但免疫系统总是矛盾的,一阴一阳之谓道。这样做是否带来不可接受的副作用,难以预料
CRISPR-Cas9技术获得2020年诺贝尔奖,基因编辑的潜力不容置疑。体外编辑的应用包括编辑免疫细胞和造血干细胞等。体内编辑可以用来治疗肿瘤、传染病、中枢神经系统疾病、遗传病等。2020年3月4日,Editas和Allergan宣布CRISPR药物AGN-151587 的股价齐飞。任何新技术都会经历高峰和低谷,基因编辑带来突变和安全性隐患也时有报道。作为靶向生命中心法则源头的革命性技术,基因编辑后续走向如何,让我们拭目以待
自从分子生物学兴起,生物研究可以用一句话概括:研究生命分子的化学反应和相互作用。然而,生命分子的物理学,比如存在状态是液相还是固相,必然是生物学的基本问题。最近,相分离成为生物基础研究的热门领域。科学家发现许多生命分子的化学反应和相互作用是在一种没有膜的小液滴中完成的。产生这种临时搭建的小液滴是一个主动调控的相变过程,它几乎涉及所有重要的信号通路和调控机制。调控相变可能给药物发现带来巨大机会
2020年6月份《科学》杂志发表的一项研究显示,小分子抗癌药物会因为理化性质的不同,不依赖靶点地在肿瘤细胞小液滴中聚集(2)。据此,该项研究还揭示了乳腺癌药物他莫昔芬耐药的新机制。原来,他莫昔芬必须进入相关小液滴才能发挥调节雌激素受体的作用。药物刺激下,肿瘤细胞适应性地增加小液滴的体积,造成他莫昔芬相对浓度下降而失去效果。这项发现让人感叹生物学的神奇,我们的认识永远是冰山一角。DMPK研究药物在组织器官中的分布,是药物发现中的重要一环。这项发现告诉我们药物在单个细胞中的分布也可能影响疗效,DMPK的研究或许需要深入到单细胞水平。
值得注意的是,顶尖的投资机构已开始布局生物相变赛道。2019年底成立的第一家生物相变公司Dewpoint Therapeutic已完成1.4亿美元的融资。2020年11月第二家 Nereid Therapeutics完成5000万美元A轮融资,12月Faze
AI技术无所不在,生物医药领域也不例外。2020年7月份,日本科学家研制的化学机器人登上《自然》杂志封面(3)。一个有经验的化学家一周大概能完成10个化学反应,而这款智能机器人8天完成了688个化学反应,并独立发现了一个新的催化剂。年末,开发围棋阿尔法狗(AlphaGo)的谷歌团队开发了一款AI软件AlphaFold,可以预测蛋白质的三维结构,精确度达到冷冻电镜水平,引发巨大反响。与AI技术紧密相关的数字化医疗国内也有长足的进步。过去四年,中国医疗数据公司筹资总额达20亿美元。2020年新注册的互联网医院达到200家,而2018年仅有25家。这些进展预示,AI技术虽不可能替代人,但会推动化学、生物和数字医疗等相关领域快速发展,给生物医药行业带来颠覆性改变
2020年,肠道菌、溶瘤病毒和治疗性疫苗等新技术也有令人振奋的进展。Rebiotix、Finch和Sere等公司治疗复发性艰难梭菌感染的肠道菌药物都取得了积极临床结果。基础研究方面,科学杂志报道肠道菌可以通过代谢产物肌苷将肿瘤免疫药物的疗效提升4倍(4)。8月份,上海医药11.5亿人民币引进亦诺微开发的溶瘤病毒药物T3011。11月份美国科学家报道,他们通过多重改造,成功地获得了能够躲避免先天免疫系统的人类腺病毒,从而使通过系统递送溶瘤病毒来治疗癌症成为可能(5)。Greenwich生命科学最近公布了旗下GP2疫苗二期临床结果,5年随访乳腺癌复发率为0%,公司股价大幅飙升。
2020年疫情带来了医药行业价值的上涨,生物医药风投私募出现反弹,投资机构加快布局生物医药行业,中国生物科技公司的融资环境依然向好。高瓴资本今年7月股权投资百济神州超10亿美元,据说是全球生物医药史上最大的一笔股权投资。一级市场投资回报也不错,2020年18家中国生物科技公司在美国,香港和国内科创板上市,融资总额47.93亿美元,总体估值达405亿美元。令人担心的是,许多新科上市公司二级市场表现乏力,上市即破发。说明投资者,特别是专业的投资机构对于这些公司的管线和创新能力还未能完全认可
大量资本涌入生物医药领域,也有声音说“产生了泡沫”。按照索罗斯的理论,有点泡沫也不一定是坏事,泡沫意味着更多资源创新。而创新可以让生物科技公司内在价值发生指数级的提升。比如,一个重磅炸弹丙肝药物可以让吉利德成为了全球Top10的制药公司。长远来看,中国生物科技公司的创新生态必将逐步改善。首先是中国促进创新的监管改革不断推进。其次,中国研发能力的逐步提升,特别是在人才、基础研究、CDMO和临床4个方面。中国基础研究水平日益提升,临床中心、研究者数量和国际多中心试验持续增加。另外,中国生物科技公司的研发支出屡创新高,2020年24家中国IPO 生物科技公司研发支出达26亿美元。最后,中国创新药的商业保险未来可期。麦肯锡的分析报告显示中国商业健康保险的保费收入快速增长,预计2025年将达到约3000亿美元。
并购是药企扩展管线的有效路径,肿瘤和罕见病一直是跨国公司并购布局的重点领域。9月14日,吉利德以约210亿美元收购收购Immunomedics,获得其刚刚上市的ADC乳腺癌药物Trodelvy,这已经是吉利德今年在肿瘤领域收购或合作的第7个项目。12月12日,阿斯利康390亿美元收购亚力兄制药,借此进入此前未涉足的罕见病领域。2020中国生物医药交易也创造了新纪元,产生60多个海外引进和20多个对外授权。跨国公司与中国生物科技公司的合作多样化,包括基于股权投资的战略合作(安进与百济;礼来与基石等)、与中国基金合作(Merck与百度;赛诺菲与凯辉基金)、向中国公司开放技术平台(罗氏与信达CART合作)、中国市场的产品合作(拜尔和华领糖尿病药物)以及收购中国的创新产品(加科思的SHP2抑制剂和天镜的CD47单抗等)。跨国公司对中国创新的认可意义重大,让中国生物科技公司多了一条退出途径
中国生物医药行业处于创新转型的关键时期。传统药企必须提高药品质量、降低生产成本和加快跟随创新的速度才能打造具有竞争力的产品管线,在集采和国谈的大潮中留有一席之地。生物科技公司则需转向具有全球价值的原创发现和差异化。新形式下我们如何把握中国生物医药创新转型的大势,一位伟人早已为我们指明了方向,那就是“科学技术是第一生产力”。

(致谢:特别感谢正心谷林利军老师《投资大师与投资哲学》课程对本文的帮助)

(备注:原文首发于同写意。目前内容为最新版本)

谢雨礼博士,微境生物医药科技(上海)有限公司和苏州偶领生物医药有限公司创始人、总经理,中国NASH新药联盟委员,毕业于南开大学化学系,获得中国科学院上海药物研究所的博士学位,在哥伦比亚大学从事博士后研究工作。在美期间,谢博士曾在哥伦比亚大学医学院与默沙东公司合作的联合实验室从事新药研发工作。回国后先后在扬子江药业、日本大冢和药明康德任职,从事立项、研发和项目管理以及运营和市场情报工作。2017年4月份起创业,创办苏州偶领生物医药有限公司,致力于创新化药的研究和开发。



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