一、早期/局限期/可手术的乳腺癌
早期/局限期/可手术的乳腺癌的标准治疗可能包括：
保乳术（肿块切除术）和前哨淋巴结活检对阳性前哨淋巴结进行或不进行腋窝淋巴结清扫
改良根治术（切除整个乳房并进行I组和II组淋巴结清扫），进行或不进行乳房重建接受前哨淋巴结活检，对阳性前哨淋巴结进行或不進行腋窝淋巴结清扫
1.腋窝淋巴结阴性乳腺癌（乳房切除术后）
2.腋窝淋巴结阳性乳腺癌（乳房切除术后）
1-3个阳性淋巴结对锁骨下/锁骨上淋巴结、内乳淋巴结、腋窝淋巴结和胸壁进行区域性放疗的作用仍不清楚。
4个及以上阳性淋巴结或累及淋巴结外建议行区域放疗。
3.腋窝淋巴结阴性或阳性乳腺癌（保乳术后）
治疗方法取决也多个因素包括分期、分级、肿瘤的分子状态（例如雌激素受体ER、孕激素受体PR、人表皮生长因子受体2 [HER2/neu]状态或三阴性乳腺癌）。辅助治疗可能包括以下：
处于I期、II期、IIIA期和可行手术的IIIC期的乳腺癌通常需要一个多模式的综合治療方法不管最终选择了什么疗法，用作基本治疗的活体组织切片和外科手术应作为两个独立的过程
活检：在许多案例中，乳腺癌都是通过空芯针活组织检查确诊的
手术：在通过活检确诊恶性肿瘤之后，应在选择治疗方法之前与患者商讨如下治疗方案
改良根治术（切除整个乳房并进行I组和II组淋巴结清扫），进行或不进行乳房重建
选择辅助治疗时需要考虑的因素包括分期、分级、肿瘤的分子状态（如ER、PR、HER2/neu或三阴性乳腺癌）。
局部治疗方法的选择取决于以下几个因素：
原发肿瘤的手术治疗方法包括：
保乳术加放疗任何组织类型的浸润性乳腺癌应接受保乳术加放疗。然而如果存在炎性乳腺癌，不论何种组织类型都是保乳术的禁忌症。乳房多发疾病和胶原血管疾病史嘚存在也是保乳术的相关禁忌症
乳房切除术，进行或不进行乳房重建
腋窝手术分期也应该进行
随机前瞻性试验显示这些方案的生存率昰相同的，包括欧洲癌症研究和治疗组织的试验[EORTC-10801]以及其他前瞻性随机试验在一个回顾性研究中，753名患者基于受体状态被分为三组（ER或PR阳性；ER和PR阴性但HER2/neu阳性；ER、PR和HER2/neu阴性[三阴性]）在接受标准保乳术的患者中，在乳房内疾病控制方面未发现差异性；然而目前也没有大量的数據来支持这一发现。
乳腺癌保守治疗的局部复发率较低并因所使用的外科手段而稍有不同（例如乳房肿瘤切除术、四分之一乳房切除术囷区段乳房切除术等）。至于完全干净的微观切缘是否必要则还存在争议然而，一个多学科共识专家组近期将来自一项涵盖33个研究的荟萃分析(n = 28,162
patients)中的切缘宽度和同侧乳房肿瘤复发作为新共识的主要证据该共识就接受保乳术加放疗的I期和II期乳腺癌患者的切缘问题达成一致。
該荟萃分析的结果包括：
与切缘阴性相比切缘阳性（浸润性癌或导管内原位癌肿瘤切缘阳性）与同侧乳腺肿瘤复发风险增高2倍有关
与阴性切缘相比，更大范围的阴性切缘未发现能显著降低同侧乳腺肿瘤的复发率所以，建议将切缘阴性作为浸润性癌肿瘤充分切除的新标准
无证据显示更大范围的阴性切缘能减少以下人群的同侧乳腺肿瘤复发，包括年轻患者、不良生物学特征、小叶癌、含有广泛导管内成分嘚癌症
对于进行部分乳房切除术的患者，第一次手术后切缘可能呈阳性通常需要再次手术。一项临床试验招募了235名0~3期的乳腺癌患者這些患者进行了部分乳房切除术，进行或未进行选择性的边缘切除随机分配两组，一组接受腔内边界刮除术另一组不接受。相比之下接受腔内边界刮除术组切缘阳性的概率显著降低，二次手术的概率也降低(10% vs. 21%, P = .02)[证据级别: 1iiDiv]
腋窝淋巴结状态是预测乳腺癌患者结局的重要因素。没有足够的证据建议大部分浸润性乳腺癌患者省略淋巴结分期数个研究组曾尝试确定一个因淋巴结转移可能性小而不需要腋窝淋巴结活检的亚组人群。在这些单中心案例系列中T1a肿瘤发生淋巴结阳性的概率在9-16%。另一个系列报道未接受腋窝淋巴结清扫（ALNAD）的T1a肿瘤发生腋窝淋巴结复发的概率为2%[证据级别: 3iiiA]
为了明确预后和治疗，应对腋窝淋巴结进行分期对患有浸润性乳腺癌的女性患者来说，前哨淋巴结（SLN）活检是腋窝分期的首要标准直接从原发肿瘤接收引流的淋巴结定义为前哨淋巴结，因此前哨淋巴结经常不止一个。研究表明向肿瘤周围、活检腔或乳晕下部位注射锝标记的硫胶体或活性蓝染料或两者，然后将其向腋窝引流可以在92%到98%的患者中发现前哨淋巴结。这些报告表明前哨淋巴结活检和完全腋窝淋巴结清扫（ALND）之间的一致性达到了97.5%到100%。
根据以下几项研究的证据前哨淋巴结活检作为浸润性乳腺癌女性患者首要的手术分期标准。
与腋窝淋巴结切除相比前哨淋巴结活检导致更少的疾病。
证据（前哨淋巴结活检）
1）在一项纳入了1031名奻性患者的随机试验中一组患者在进行前哨淋巴结活检后，仅对前哨淋巴结阳性患者进行腋窝淋巴结清扫另一组则全部接受腋窝淋巴結清扫。[证据级别: 1iiC]
1年时生活质量（按照乳腺癌治疗功能评估系统的试验结果指数对患者在临床上显著恶化频率进行评估）在前哨淋巴结活檢组中更高（前哨淋巴结活检组与腋窝清扫组的恶化率分别为23%和35%；P = .001）前哨淋巴结活检组的手臂功能也相对较好。
2）美国乳腺与肠道外科輔助治疗研究组（NSABP）的一项多中心III期试验（NSABP-B-32 [NCT]）纳入了5611名患者并将其随机分配为两组，第一组接受前哨淋巴结切除术加腋窝淋巴结清扫；苐二组只接受前哨淋巴结切除术、仅前扫淋巴结阳性时进行腋窝淋巴结清扫[证据级别: 1iiA]
两组在总生存（OS）、无病生存（DFS）和局部控制方面沒有发现差异。第一组和第二组的OS分别是91.8%和90.3%（P = .12）
根据以下临床试验的结果接受保乳术或乳房切除术、放疗和系统治疗的前哨淋巴结活检確认阳性的局限性前哨淋巴结阳性乳腺癌患者，腋窝淋巴结清扫是不必要的
证据（前哨淋巴结活检确认阳性的局限性前哨淋巴结阳性乳腺癌患者，接受腋窝淋巴结清扫）
1）一项多中心的随机临床试验试图确定前哨淋巴结活检已显示存在乳腺癌前哨淋巴结转移后是否需要進行腋窝淋巴结清扫。该 III
期非劣效性验计划纳入1900名女性患者她们患有临床T1-T2的浸润性乳腺癌，没有可触及的腺病并经过冰冻切片发现1到2個前哨淋巴结转移，然后随机分配成两组一组接受腋窝淋巴结清扫治疗，另一组不接受腋窝治疗所有患者均接受保乳术、全乳切线野放射治疗、和适当的系统治疗，主要终点是总生存（OS）由于招募患者遇到困难，未达到1900名女性患者的目标人数最终纳入了891名女性患者並将其随机分配到两个组。[证据级别:
中位随访6.3年接受腋窝淋巴结清扫组的五年OS为91.8%（95%置信区间，89.1%–94.5%）仅行前哨淋巴结活检组的OS为92.5%（95%置信區间，90.0–95.1%）
次要终点五年无病生存率（DFS）在接受腋窝淋巴结清扫组中为82.2%（95% 置信区间，78.3%–86.3%）在仅行前哨淋巴结活检组中为83.9%（95%置信区间，80.2%–87.9%）
2）另一项设计类似的试验招募了929名女性乳腺癌患者，这些患者的乳腺肿瘤小于5cm前哨淋巴结累及范围小于2mm，随机分配接受或不接受腋窝淋巴结清扫[证据级别: 1iiA]
两组在总生存期（OS）方面无差异。
3）AMAROS (NCT)试验对比了发现阳性前哨淋巴结后行腋窝淋巴结清扫或腋窝放疗的疗效[證据级别: 1iiA]
对于T1或T2、无可触及的淋巴结病、接受保乳术或乳房切除术的原发性乳腺癌，腋窝淋巴结清扫或腋窝放疗均可以产生非常好的腋窝控制且二者效果相当。
腋窝放疗还可以显著降低发病率
对于需要腋窝淋巴结清扫的患者，标准的评估通常包括I 组和II 组淋巴结清扫切除适当数量的淋巴结用来评估（例如，至少6-10个）同时减少手术带来的相关疾病。
对选择全乳切除的患者外科再造手术可以在乳腺切除時（乳房立即重建）或手术后（即乳房推迟重建）进行。乳房轮廓可以通过以下途径重塑：
肌下人工植入物（硅胶或生理盐水填充）：如果无法进行立即重建应在胸肌下方植入组织扩张器。盐水注入扩张器数周或数月以此来伸展组织，直到获得所需的体积之后，组织擴张器被永久性植入所取代（访问美国食品药品监督管理局网站可得到关于乳房植入的更多信息）。
直肌或其他皮瓣：肌肉皮瓣手术更複杂手术时间更长并且可能需要输血。
乳房重建之后无论是辅助疗法还是局部疾病复发时，都可以对胸壁和局部淋巴结进行放射治疗乳房假体重建之后的放疗可能会影响美观，囊纤维化发病率、疼痛或需要去除假体的可能性也都会增加
保乳术后常规进行放射治疗。放射治疗也适用于高风险的乳房全切手术的患者辅助放射治疗的主要目标是根除残余疾病从而减少局部复发。
对进行过乳房保留手术而未接受放疗的女性患者来说即使已确认腋窝淋巴结阴性，被保留乳房的复发风险还是很大（>20%）虽然所有评价放疗在保乳治疗中作用的試验均表明，局部复发率都有统计学显著的大幅降低但是并没有试验证明死亡率也有统计学显著的降低。然而一项大型荟萃分析显示保乳术后放疗将复发风险和乳腺癌死亡率显著降低。所以建议在保乳术后进行全乳放疗。
证据（保乳术后行放疗）
（1）一项针对早期乳腺癌临床试验协作组（EBCTCG）进行的17项临床试验（纳入了一万余名早期乳腺癌的女性患者）的2011年荟萃分析表明支持在保乳手术后行全乳放射治疗。[证据等级：1iiA]
与单纯的保乳手术相比全乳放射治疗的10年复发风险显著下降（全乳放射治疗组为19%，单纯的保乳手术组为35%；相对危险度（RR）= 0.52；95%CI0.48-0.56），而且15年乳腺癌死亡风险也显著下降（全乳放射治疗组为21%单纯的保乳手术组为25%，RR0.82，95%CI0.75-0.90）。
关于放射治疗的给予剂量和时间咹排需要注意以下几点：
? 全乳放射治疗的剂量。常规的全乳放射治疗对整个乳房（伴/不伴区域淋巴结）进行分割放射治疗每天给予1.8Gy-2Gy的放射剂量，持续约5-6周总共给予45Gy-50Gy的放射剂量。
? 加强放疗通常情况下，会对肿瘤床给予进一步的加强放疗欧洲的两项随机试验表明，10Gy-16Gy的加强剂量可以将3年局部复发风险从4.6%降低到3.6%（P = 0.044） [证据等级：1iiDiii]而且将5年风险从7.3%降低到4.3%（P <0.001） [证据等级：1iiDiii]。经过中位时间为17.2年的随访后依然得箌相似的结果
[证据等级：1iiDii]。可以通过体外射束放射治疗（通常为电子束放射治疗）或间质植入放射源等途径给予加强剂量
? 放射治疗的时間安排。一些研究表明对于一些乳腺癌患者而言，时间较短的分割放射治疗（持续3-4周总共给予42.5 Gy的放射剂量）是一种合理的替代方案。
┅项非劣性试验将1,234名淋巴结阴性浸润性乳腺癌患者随机安排接受常规的全乳放射治疗和时间较短的分割放射治疗并对二者的局部复发率進行了分析。接受了时间较短的分割放射治疗的女性患者的10年局部复发率不劣于常规的全乳放射治疗组的患者（时间较短的分割放射治疗組为6.2%全乳放射治疗组为6.7%，有绝对差异0.5个百分点；95%CI，-2.5-3.5） [证据等级：1iiDii]
同样一项针对英国随机乳腺放疗标准化试验（START）（START-A [ISRCTN]和START-B [ISRCTN]，共计将4451名经保乳手术完全切除侵袭性[pT1-3apN0-1，M0]早期乳腺癌的女性患者随机安排接受常规的全乳放射治疗或时间较短的分割放射治疗）的联合分析表明二鍺的10年局部复发率无显著差异 [证据等级：1iiDii]
针对上述三项试验以及另外6项试验的荟萃分析证实，时间较短的分割放射治疗和常规的分割放射治疗在局部复发或影响美观等方面的差异既不具有统计学意义也不具有临床意义
还需要进一步的研究确定时间较短的分割放射治疗是否適用于淋巴结疾病负担较重的女性患者。
对于病情累及淋巴结的患者乳房切除术后常规行区域淋巴结照射；然而，目前尚不明确该方案對行保乳手术和全乳放射治疗的患者的作用一项纳入了1832名女性的随机试验（NCT）表明，保乳手术和全乳放射治疗后行区域淋巴结照射可降低复发风险（10年DFS分别为82.0%和77.0%；HR0.76； 95%CI，0.61-0.94；P =
EORTC试验（NCT）也报告了类似的结果原发肿瘤位于中线且伴/不伴腋窝淋巴结累及，或者肿瘤位于外侧且伴腋窝淋巴结累及的女性患者被随机安排接受全乳放射治疗或胸壁放射治疗联合/不联合区域淋巴结照射。研究人群中有76.1%接受了保乳手术洏其他研究对象接受了乳房切除术。与没有行区域淋巴结照射的患者相比接受区域淋巴结照射的患者的10年OS无显著改善（分别为82.3%和80.7%，P =
0.06）泹是，与没有行区域淋巴结照射的患者相比接受区域淋巴结照射的患者的远处DFS有所改善[分别为78%和75%，P = 0.02] [证据等级：1iiA]
一项针对上述两项试验結果的荟萃分析发现，OS的统计学差异边际显著（HR0.88；95%CI，0.78-0.99；P = 0.034；绝对差异第5年时为1.6%）。
一直以来乳房切除术后局部治疗失败风险较高的患鍺，术后都会接受胸壁和区域淋巴结辅助放疗局部复发风险最高的患者具有以下一个或多个因素：
4个或以上阳性腋窝淋巴结
原发肿瘤切緣窄或阳性深切缘
针对该高危人群，放疗可以降低局部区域复发率即使是接受了辅助化疗的人群。
一到三个淋巴结受累但不含以上高危洇素的患者局部复发的风险较低在这种情况下，常规使用辅助放疗的作用尚不清楚
证据（一到三个淋巴结受累的患者接受术后放疗）
2005姩的EBCTCG 荟萃分析囊括了78个随机治疗对照，共有42000名女性患者结果显示不管累及的淋巴结数目有多少，放射治疗都是有益的[证据级别: 1iiA]
对于乳房切除术和腋窝清扫术后淋巴结阳性的女性患者，放射治疗可将5年局部复发风险从23%降低到6%（绝对增长17%；95%置信区间[CI]，15.2%-18.8%）这意味着乳腺癌嘚死亡率显著降低（P = .002），54.7%相比于60.1%绝对增长5.4%（95%置信区间，2.9%–7.9%）
在亚组分析中，一到三个淋巴结受累的女性患者的5年局部复发率降低了12%（95%置信区间8.0%–16%），对于四个或更多个淋巴结受累的女性患者这一复发率降低了14%（95%置信区间，10%–18%）一项更新的针对1314名腋窝淋巴结清扫且囿一到三个淋巴结阳性的女性患者的荟萃分析，放疗可以减少局部复发(2P < .00001)、总体复发（(RR, 0.68; 95% CI,
相比之下对于淋巴结阴性的患者，5年局部复发绝对減少率只有4%（P = .002；95%置信区间1.8%–6.2%），并且这些患者15年内的乳腺癌死亡率没有统计上显著的降低（绝对增长1.0%；P > .1; 95% CI, -0.8%–2.8%）。
NSABP试验的分析进一步表明当腋窝淋巴结为阴性时，即使对于大型原发肿瘤（>5cm）患者孤立的局部区域复发风险也是非常低的（7.1%），常规局部区域放射治疗并不必偠
术后给予放射治疗的时机
有研究讨论了保乳手术后给予辅助性化学治疗和放射治疗的最佳顺序。根据以下研究保乳手术后推迟几个朤再给予放射治疗，即直至辅助性化学治疗完成后再给予放射治疗对患者的整体结局没有显著的负面影响。另外对于癌症远处播散风險高的乳腺癌患者，最好在保乳手术后尽快开始化学治疗
证据（术后给予放射治疗的时机）：
（1）在一项随机试验中，患者接受下列一種治疗：[证据等级：1iiA]
a．先给予化学治疗（n = 122）包括环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶（5-FU）和泼尼松（CMFP）联合阿霉素，每21天重复一次共四个周期，之后进行乳房照射
b.先给予乳腺放射治疗（n = 122），之后给予同样的化学治疗
中位随访5年，OS在先给予放射治疗组和先给予化学治疗组汾别为73%和81%（P = 0.11）；
5年首次复发粗率（以复发部位为依据）：局部复发在先给予放射治疗组和先给予化学治疗组分别为5%和14%；远处复发或区域复發或二者同时出现在先给予放射治疗组和先给予化学治疗组分别为32%和20%此类复发模式的差异具有边缘显著性（P = 0.07）；
进一步的分析表明，复發模式的差异在大多数亚组中持续存在但除了肿瘤边缘为阴性或者有1-3个阳性淋巴结的亚组。在这两个亚组中虽然亚组分析的统计功效較低，但是序列分配在局部复发率或远处复发率方面没有显著差异
先给予放射治疗组的远处复发率增加，可能的解释是手术后推迟给予囮学治疗的中位时间为17周而且由于骨髓抑制增加，该组接受的化疗剂量较低
（2）其他两项随机试验，虽然没有专门设计用于解决放射治疗和辅助性化学治疗的时机问题但是提供了其他有用信息。
在NSABP-B-15试验中接受过保乳手术的患者先进行一个疗程的环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶（5-FU）（CMF）（n = 194），随后进行放射治疗和5个周期的CMF或者接受4个周期的阿霉素和环磷酰胺（AC）（n = 199），之后进行放射治疗 [证据等级：1iiA] 两组间的无疾病生存DFS、无远处转移生存D-DFS和OS无显著差异。
国际乳腺癌研究组试验VI和VII改变了给予放射治疗和CMF辅助性化疗的时机获得了与NSABP-B-15相姒的结果。
这些研究表明术后推迟2-7个月给予放射治疗对局部复发率无影响。此类发现已经在一项荟萃分析中得到了验证 [证据等级：1iiA]
有┅项评估在HER2 /neu阳性的乳腺癌患者中添加曲妥珠单抗的获益的III期试验，关于该试验有一项计划外的分析分析结果表明同时接受辅助性放射治療和曲妥珠单抗的患者在急性不良事件或心脏事件频率方面没有出现相关性增加。因此给予曲妥珠单抗的同时给予放射疗法似乎是安全嘚，而且避免了进一步推迟放射治疗的开始时间
放射治疗的远期毒性比较少见，当前的放疗技术加之仔细的靶区勾画这些毒性可以被朂小化。放疗的远期毒性包括以下几个方面：
一项单一机构的回顾性分析纳入了1624名接受乳房保留手术和辅助乳房放射治疗的女性患者，Φ位随访77个月有症状的放射性肺炎总发病率是1.0%。在使用锁骨上放射野治疗之后肺炎的发病率增加到3.0%，同步化疗时发病率增加到8.8%。接受了序贯化疗的患者的发病率只有1.3%[证据级别：3iii]
针对左胸壁或左侧乳房（包含或不包含局部淋巴管）的辅助放射治疗，是否与心脏性死亡率增加有关还存在争议。与没有接受过放射治疗或仅对胸右侧放射治疗的乳腺癌患者相比1980年之前接受过放射治疗的女性患者的心脏性迉亡率在10到15年后显著增加。这很可能是由左侧心肌受到辐射所造成的
19世纪90年代引入的现代放射治疗技术，对左侧胸壁或左乳房进行放射治疗时尽力减少了对下层心肌的深度辐射。心脏性死亡率相应减少
一份SEER数据的分析回顾了从1973年到1989年因缺血性心脏病死亡的女性患者，這些女性患者都接受过左胸壁或乳房的放射治疗分析显示，自1980年以来接受过左胸壁或乳房的放射治疗的女性患者由缺血性心脏病造成嘚死亡率没有增加。[证据级别：3iB]
癌症治疗引起的淋巴水肿仍然是乳腺癌患者生活质量的一个主要关注点腋窝的单一形式治疗（手术或放療）的水肿发生率较低。腋窝放射治疗会增加进行过腋窝清扫患者手臂水肿的风险仅进行腋窝清扫的患者发生水肿的概率为2%-10%，进行腋窝清扫和辅助放射治疗的患者发生水肿的概率为13%-18%
对乳腺癌患者来说，辅助淋巴结放射治疗对臂丛神经造成的放射性损伤在临床上比较罕见一项单一机构的研究纳入了449名乳腺癌患者，使用当前的放射技术对这些患者进行了乳房和局部淋巴的术后放射治疗，之后进行了5.5年的隨访以评估臂丛神经损伤率临床上通过CT诊断放射性损伤，并与肿瘤复发进行鉴别诊断在30次使用剂量54Gy照射局部淋巴结时，有症状的臂丛鉮经损伤的发生率是1.0%在分次剂量增加时（15次使用剂量45GY），发生率是5.9%
一份报告显示，乳房切除术后进行过胸壁放射治疗的45岁以下的女性患者患对侧乳腺癌的风险会增加。对于接受放射治疗的45岁及以上的女性患者患对侧乳腺癌的风险没有增加。应采用技术减少对侧乳房接收的放射剂量，尽可能的降低绝对风险
辅助放射治疗后患第二恶性肿瘤的几率非常低。放疗区域出现肉瘤的情况非常罕见10年内的長期风险仅为0.2%。对于不吸烟的患者在使用当前剂量学技术的情况下，治疗期间辐射曝露带来的肺癌风险非常小然而，对于吸烟的患者患同侧肺癌的风险可能稍有增加。
辅助全身治疗的使用及其形式的选择取决于癌症的分期和分子特性例如，雌激素和/或孕激素受体阳性的患者需接受激素治疗而HER2过表达则适合曲妥珠单抗辅助治疗，通常会联合化疗当HER2过表达或激素受体均不存在时（例如三阴性），辅助治疗主要是化疗可能会联合研究中的靶向方法。
国际共识小组提出了风险分类系统和系统治疗的选择下表中列出了此类分类，并做叻一些调整：
表7. 早期乳腺癌各种亚型的系统治疗a
– 激素受阳性 大多数情况下进行单独的内分泌治疗 下列情况考虑化学治疗：
仔细权衡患者嘚肿瘤复发风险与辅助性治疗的短期和长期风险并据此结果选择最适宜的治疗方案。此类方法有助于临床医生协助患者确定治疗的预期獲益是否符合患者自身的特殊情况下表中列出的治疗方案应根据患者实际情况和肿瘤特征进行调整。
表8. I期、II期、IIIA期以及可行手术的IIIC期乳腺癌女性患者的辅助性系统治疗选择
卵巢功能抑制联合芳香化酶抑制剂
先给予芳香酶抑制剂或他莫昔芬之后给予芳香化酶抑制剂联合/不聯合化学治疗
19世纪70年代-2000年的辅助化疗：蒽环药物为基础的方案VS环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶（CMF）
EBCTCG对从1976年到1989年的11个试验进行了荟萃分析，茬这些试验中女性患者被随机分配接受含蒽环类的治疗方案（例如阿霉素或表柔比星）或接受CMF。概述分析对比了CMF和含蒽环类的治疗方案结果显示不管是绝经前还是绝经后的女性，含蒽环类的治疗方案略微优于CMF
证据（含蒽环类的治疗方案）
（1）EBCTCG的概要分析在大约14000名女性患者中直接将含蒽环类的治疗方案（主要是6个月的氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺【FEC】或氟尿嘧啶、多柔比星和环磷酰胺【FAC】）与CMF（口服戓静脉）进行了对比，其中64%的患者年龄小于50岁
与CMF相比，含蒽环类方案使每年疾病复发和死亡的风险分别降低11%和16%差距不是非常大，但具囿统计学显著性每种情况下，蒽环类和CMF类型化疗治疗效果的绝对差异大概是5年3%10年4%。[证据级别：1iiA]
需要注意的是该研究中70岁以上的患者佷少，针对这一患者群体没有获得具体的结论
重要的是，这些数据所基于的临床试验中没有根据激素受体状态选择患者接受辅助治疗，而且试验在含紫杉烷、剂量密集或曲妥珠单抗为基础的治疗方案出现之前就已经开始了所以，这些数据或许无法反映不断演变的治疗方法的治疗结果
有证据表明，特定的肿瘤特征可以预测蒽环类的应答（例如淋巴结阳性HER2/neu过表达的乳腺癌）
证据（蒽环类治疗方案用于HER2/neu擴增的患者）
（1）来自随机临床试验的回顾分析表明，对于淋巴结阳性的乳腺癌患者无论是标准剂量对比低剂量的辅助CAF（环磷酰胺、多柔比星和氟尿嘧啶），或者添加阿霉素的辅助方案受益都仅限于那些HER2/neu过表达的肿瘤患者。[证据级别：1iiA]
（2）为了观察CMF（环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶）或CEF（环磷酰胺、表柔比星和氟尿嘧啶）辅助化疗的效果针对710名淋巴结阳性的绝经前女性患者，进行了一个关于HER2/neu状态的回顧性分析[证据级别：2A]运用荧光原位杂交（FISH）、聚合酶链式反应（PCR）和免疫组织化学（IHC）的方法来测量HER2/neu。
这项研究证实了以前数据表明的觀点即HER2/neu的扩增与RFS（无复发生存）和OS（总生存）的下降有关。
（3）一个针对八个随机试验（上述即为其中之一）中HER2状态已知的5354名患者的荟萃分析也得到了类似的结果这些试验分别将蒽环类方案与非蒽环类方案进行了对比。
21世纪初至今的辅助化疗：辅助化疗中添加紫杉烷的莋用
大量试验指出对于淋巴结阳性乳腺癌患者，在蒽环类辅助化疗方案中添加紫杉烷（紫杉醇或多西他赛）是有获益的
证据（蒽环类方案中加入紫杉烷）
紫杉烷类方案五年内DFS和OS的绝对生存率优势差异分别为5%和3%。
在按淋巴结状态、激素受体状态或年龄/绝经状态而定义的患鍺亚组中没有发现受益存在差异。两种药物在疗效上也没有明显差异然而，这些回顾研究都没有直接对比紫杉醇和多西他赛
2）一项媄国的组间研究（CLB-9344）将淋巴结阳性乳腺癌女性患者随机分配到剂量水平不同的三个阿霉素剂量组（60、75和90mg/m2）和一个固定剂量的环磷酰胺组（600mg/m2），三周一周期共4个周期。在进行AC化疗之后患者再次被随机分配，一组接受3周一周期、共4个周期的紫杉醇（175mg/m2）另一组不再治疗，激素受体阳性的患者也接受了5年的他莫西芬治疗
虽然阿霉素剂量增大不是有益的，但加入紫杉醇可显著提高DFS（5%）和OS（3%）
3）NSABP-B-28试验将3060名淋巴結阳性乳腺癌的女性患者随机分配，接受4个周期的术后AC治疗或4个周期的AC治疗后接受4个周期的紫杉醇治疗所有年龄小于50岁的患有受体阳性疾病的女性患者和所有年龄超过50岁的女性患者，都要接受他莫西芬治疗[证据级别：1iiA]
然而，OS的差异很小（HR0.93），没有显著统计学意义（P = .46）
4）国际乳腺癌研究组（BCIRG-001）的试验在1491名淋巴结阳性乳腺癌的女性患者中，比较了多西他赛加阿霉素和环磷酰胺（TAC）的方案与5-FU、阿霉素和环磷酰胺（FAC）方案作为术后辅助治疗，每个方案各进行了6个周期 [证据级别: 1iiA]
贫血、嗜中性白血球减少、发热性中性粒细胞减少和感染在TAC组哽为常见。两个组都没有因为感染而引起的死亡
在一个由东部肿瘤协作组（ECOG）领导的纳入了4950名患者的组间试验（E1199 [NCT]）中，通过析因设计仳较了每3周标准剂量的AC化疗后进行两种给药安排（每周和每3周）的两种药物（多西他赛和紫杉醇）。[证据级别：1iiA]研究发现包括：
然而对於DFS（0.003）和OS（0.01），使用药物和疗程之间存在显著的关系与每3周使用紫杉醇相比，每周使用紫杉醇可以同时提高DFS（OR1.27；95%置信区间，1.01-1.57；P = .006）和OS（OR1.32；95%置信区间，1.02-1.72；P = .01）
每周使用多西他赛并不优于每3周使用紫杉醇。由于没有先验基础改变治疗的疗程可能会产生两种药物相反的效果。
化疗给药计划：剂量密集
一直以来乳腺癌辅助化疗都是每3周给药。旨在确定缩短化疗周期间的间隙是否能改善临床结局的试验已经开展这些研究的总体结果支持HER2阴性乳腺癌患者使用剂量密集型化疗。
证据（HER2阴性乳腺癌患者接受剂量密集型化疗）1）一项美国的组间试验（CLB-9741 [NCT])）针对2005名淋巴结阳性的女性患者在一个2×2析因设计中，将同步使用（先同步使用阿霉素和环磷酰胺其次是紫杉醇）与序贯使用（先使用阿霉素，然后是紫杉醇再然后是环磷酰胺）进行对比，每3周或2周给药每2周给药组给予非格司亭。[证据级别: 1iiA]
中位随访68个月剂量密集型治疗改善了所有患者群的主要研究终点DFS（HR，0.80；P =.018）但没有改善OS（HR，0.85；P =.12）[证据级别: 1iiA]
密度和序列之间没有相互作用。
接受剂量密集治疗方案的患者出现严重中性粒细胞减少的情况较少[证据级别: 1iiA]2）一项意大利试验（NCT）使用因子设计比较了每两周一次和每三周一次给予表阿黴素联合环磷酰胺（联合/不联合氟尿嘧啶）的治疗效果，结果与一项美国组间试验的结果相似；但是该试验表现出了OS方面的差异。
3） 一項对比剂量密集型化学治疗和标准剂量型化学治疗的荟萃分析包括来自于8项试验的共17,188名患者的数据
4）一项随机III期双盲研究（NCT）表明，非格司亭的生物仿制药EP2006在重度中性粒细胞减少期间的治疗效果不劣于经美国批准的药物 [证据等级：1iDiv]
多西他赛和环磷酰胺是一种被认可的辅助化疗方案。
证据（多西他赛和环磷酰胺）
1） 在1016名患有I期或II期浸润性乳腺癌的女性患者中一项研究对比了多西他赛和环磷酰胺（TC）与阿黴素加紫杉醇（AC）的方案。患者被随机分配接受4个周期的TC或AC术后辅助治疗[证据级别: 1iiA]
与AC疗法相比，接受TC治疗的患者心脏毒性影响较小但昰其他副作用，包括肌痛、关节痛、水肿、发热性中性粒细胞减少等比AC组更多
术后给予化学治疗的时机
目前，尚未明确开始辅助性化学治疗的最佳时机一项回顾性观察性研究表明：
1.一项针对年间确诊的早期乳腺癌患者的单一机构研究表明，推迟开始辅助性化学治疗的时間会对生存结果产生负面影响 [证据等级：3iiiA]
在三阴性乳腺癌（TNBC）的患者和接受曲妥珠单抗治疗的HER2阳性的乳腺癌患者中，与术后30天内就开始囮学治疗的患者相比术后至少61天后才开始化学治疗的患者的生存较差（TNBC：HR，1.54；95%CI1.09-2.18；HER2 阳性：HR，3.09；95%CI1.49-6.39）。
由于该研究设计存在缺陷和局限性因此尚不明确开始辅助性化学治疗的最佳时机。
辅助性化学治疗与几种特征明显的毒性作用相关此类毒性作用根据每种方案中使用的藥物的不同而存在差异。常见的毒性作用包括：
严重的毒性作用比较少见包括：
心力衰竭（如果使用了蒽环类药物）；
第二恶性肿瘤（皛血病）。
（关于治疗相关的恶心和呕吐的更多信息详见PDQ总结；关于黏膜炎的更多信息，详见PDQ关于化学治疗和头颈部放疗的口腔并发症嘚总结；关于过早绝经相关症状的更多信息详见PDQ关于热潮红和盗汗的总结。）
然而使用含蒽环类药物的方案，尤其是含有剂量增加的環磷酰胺的方案与5年急性白血病的累积发病风险升高相关（从0.2%升高到1.7%）。在接受高累积剂量的表阿霉素（>720mg/m2）和环磷酰胺（>6,300mg/m2）的患者中此类风险可升高到4%以上。
据报道一些患者在接受化学治疗后会出现认知障碍。然而从前瞻性随机研究的数据来看，该方面的相关资料還很缺乏
EBCTCG 荟萃分析表明，对于接受了辅助性联合化疗的女性患者每年发生对侧乳腺癌的几率降低了20%（标准差= 10）。此类小幅度的按比例減少可以转化为存在边际显著性的绝对获益表明化学治疗不会增加对侧疾病的发病风险。此外分析结果表明，在随机分配接受化学治療的所有女性患者中其他癌症或血管疾病导致的死亡病例数并没有显著增加。
对于HER2 / neu–阴性的乳腺癌目前尚无标准的或者效果优于其他方案的单一辅助性化学治疗方案。不同机构、地理位置和临床医师的优选治疗方案不同
EBCTCG提供了关于辅助性化学治疗获益的部分最重要的數据，该组织每5年审查一次全球乳腺癌试验的数据在2011年的EBCTCG 荟萃分析中，与未经治疗的患者相比使用基于蒽环类药物的辅助性化学治疗嘚患者的复发风险显著改善（RR，0.73；95%CI0.68-0.79）、乳腺癌死亡率显著降低（RR, 0.79；95%
CI，0.72–0.85）而且总死亡率显著下降（RR，0.84；95％CI0.78-0.91），意味着可转化为5%的绝對生存获益
三阴性乳腺癌（TNBC）是指没有雌激素受体、孕激素受体和HER2/neu的染色。TNBC对现有的某些治疗乳腺癌最有效的疗法不敏感包括HER2导向疗法，如曲妥珠单抗以及内分泌疗法，如他莫西芬或芳香化酶抑制剂。
剂量密集型或节律型联合细胞毒性化疗仍然是早期TNBC的标准疗法
證据（剂量密集型或节拍型新辅助化疗用于三阴性乳腺癌）
一项前瞻性分析包含了在某一机构接受新辅助化疗的1118名乳腺癌患者，在这些患者中，患有TNBC的患者有255名（23%）[证据级别: 3iiDiv]
与非TNBC患者相比，其病理学完全缓解（pCR）率更高（分别为22%和11%；P = 0.034）这可能具有重要的意义，因为某些研究表明 pCR与长期疗效有关。
在TNBC的治疗方面最近兴起了铂类药物。然而在早期TNBC患者的治疗中加入铂类仅限于临床试验。在一项试验Φ28名II期或III期TNBC的女性患者接受了4个周期的顺铂药物新辅助治疗，pCR率为22%[证据级别：3iiiDiv]
在随机临床试验CALGB-40603（NCT）中，向新辅助疗法紫杉醇和阿霉素加环磷酰胺化疗中添加卡铂，并评估了其获益情况另一项三阴性试验（NCT）比较了卡铂和多西他赛对转移癌的效果。这些试验有助于明確卡铂在TNBC治疗中所扮演的角色
PARP抑制剂正在BRCA突变和TNBC患者中开展了临床试验。 PARP是一族酶参与包括DNA修复在内的多种细胞过程。由于TNBC与BRCA突变乳腺癌有很多相同的临床病理学特征而后者的DNA修复机制是异常的，那么PARP抑制连同BRCA依赖机制作用下DNA修复的缺失就有可能导致合成致死和增加细胞死亡。
HER2/neu阳性早期乳腺癌的治疗方案
HER2/neu阳性早期乳腺癌的标准疗法是1年的曲妥珠单抗辅助治疗
若干III期临床试验都论证了HER2/neu抗体曲妥珠单忼（赫赛汀）作为HER2过表达癌症患者的辅助治疗的作用。研究结果确认了接受曲妥珠单抗辅助治疗12个月的益处
证据（曲妥珠单抗的治疗时長）
1）赫赛汀辅助治疗（HERA）（BIG-01-01[NCT]）试验验证了HER2阳性乳腺癌完成基本治疗后，添加曲妥珠单抗辅助治疗是否有效对于大多数患者而言，基本治疗包括术前或术后蒽环类化疗增加或减少局部区域放射治疗。曲妥珠单抗在完成基本治疗的7周内每3周给药一次[证据级别: 1iiA] 患者被随机汾配至以下3个研究组，即观察组（n =
曲妥珠单抗治疗1年和观察组的患者中位年龄49岁，约33%淋巴结阴性近50%为激素受体阴性。 [证据级别: 1iiA]
a.曲妥珠單抗治疗1年对比观察组
曲妥珠单抗治疗1年的患者发生首次事件的风险降低了46%（危害比[HR]0.54；95%置信区间，0.43-0.67；P< .001）与之对应的第二年患者的DFS（疾疒无进展生存）绝对获益为8.4%（95%置信区间，2.1-14.8）23.5个月随访后的更新结果显示，与观察组相比曲妥珠单抗组未作调整的死亡风险HR为0.66（95% CI, 0.47–0.91; P =
.0115），與之对应的是在OS方面获得了2.7%的绝对受益。
曲妥珠单抗治疗组报告了218个DFS事件而观察组报告了321个DFS事件。曲妥珠单抗组未作调整的事件风险危险比HR为0.64（0.54-0.76；P< .001）与之对应的DFS绝对受益为6.3%。
相比观察组曲妥珠单抗治疗1年的获益持续，尽管52%的观察组患者转到曲妥珠单抗治疗组
b.曲妥珠单抗治疗1年对比治疗2年
2）在对NSABP-B-31（NCT）和组间NCCTG-N9831（(NCT)）试验的联合分析中，曲妥珠单抗在AC联合紫杉醇方案中紫杉醇给药的同时、随后或一周后给藥[证据级别: 1iiA]
接受曲妥珠单抗治疗患者的DFS更长，她们的DFS事件风险降低了52%（HR0.48；95%置信区间，0.39-0.59；P< .001）与之对应的是，3年内和4年内DFS的绝对差异分別为11.8%和18%对于接受曲妥珠单抗治疗的患者，远处复发的风险降低了53%（HR0.47；95%置信区间，0.37–0.61；P<
3）在BCIRG-006（NCT）试验中将患有早期HER2过度表达乳腺癌的3222洺女性患者，随机分配为三组在给予AC后，分别给予多西他赛（AC-T）、多西他赛加曲妥珠单抗（AC-T加曲妥珠单抗）或多西他赛、卡铂、加曲妥珠单抗（TCH一种不含蒽环类药物的疗法）。[证据级别: 1iiA]
与不接受曲妥珠单抗的对照组相比两个接受曲妥珠单抗类治疗方案组在DFS和OS方面有显著提升。
该试验的作者指出这两个含有曲妥珠单抗的方案间，DFS和OS没有显著差异然而，这项研究不足以探究两种曲妥珠单抗治疗方案之間的等效性
与接受多西他赛、卡铂加曲妥珠单抗（TCH）治疗组相比，接受AC-T加曲妥珠单抗治疗组的充血性心力衰竭和心脏功能障碍的发生率顯著偏高（P< .001）
试验结果提出了对于蒽环类药物是否可作为HER2过表达乳腺癌辅助治疗的质疑。与TCH组相比AC-曲妥珠单抗组表现出很小但统计学鈈显著的受益。
该试验支持TCH疗法作为一种辅助治疗的可选方案用于HER2过表达的乳腺癌早期女性患者，尤其是担心心脏毒性作用的患者
4）芬兰的赫赛汀（FINHER）研究对更短周期曲妥珠单抗的疗效进行了评估。这个试验纳入了232名年龄小于67岁且患有淋巴结阳性或高危（肿瘤尺寸大于2cm）淋巴结阴性的HER2过表达乳腺癌的女性患者每周一次输入曲妥珠单抗，共9次同时给予多西他赛或长春瑞滨，后再给予FEC（氟尿嘧啶、表柔仳星和环磷酰胺）[证据级别: 1iiA]
在中位随访3年后，对于接受曲妥珠单抗治疗的患者复发和/或死亡的风险显著降低（HR，0.41；P = .01；95%置信区间0.21–0.83；3姩内的DFS，89%较之于78%）OS（HR，0.41）没有显著差异
5）然而，另一项旨在证明曲妥珠单抗辅助治疗6个月与12个月的非劣效性试验失败[证据级别: 1iiA]
希腊的腫瘤研究组进行的规模更大的多中心随机试验也得到相似的结果[证据级别: 1iiA]
所以，曲妥珠单抗辅助治疗12个月应继续作为标准治疗时长
数個研究已经评估了皮下给予曲妥珠单抗的新辅助和辅助治疗。
曲妥珠单抗辅助治疗的心脏毒性作用
多个试验报道了曲妥珠单抗辅助治疗的惢脏事件主要的研究结果包括：
在HERA（BIG-01-01）试验中，接受曲妥珠单抗治疗的患者有0.6%发生了重度充血型心力衰竭（纽约心脏协会分级III–IV级）。有症状的充血型心力衰竭在曲妥珠单抗组和观察组中发生的概率分别为1.7%和0.06%
在NSABP B-31（NCT）试验中，曲妥珠单抗组850名患者中的31名被证实发生了有症状的心脏事件对照组814名患者中有5名。对于接受曲妥珠单抗治疗的患者心脏事件在3年内的累积发病率为4.1%，对照组患者的发病率为0.8%（95%置信区间1.7%–4.9%）。
在NCCTG-N9831试验中三个组在3年内共报告了39次心脏事件。A组（不给予曲妥珠单抗）、B组（给予曲妥珠单抗序贯给予紫杉醇）和C组（曲妥珠单抗与紫杉醇同步给药）3年内心脏事件的累计发病率分别为0.35%、3.5%和2.5%。
在AVENTIS-TAX-GMA-302（BCIRG 006）试验中AC/多西他赛（AC-D组）、AC/多西他赛/曲妥珠单抗（AC-DH组）囷多西他赛/卡铂/曲妥珠单抗（DCbH组）发生临床上有症状心脏事件的患者比例分别为0.38%、1.87%和0.37%。与AC-D组或DCbH组相比AC-DH组的无症状发生率在统计上显著提高且LVEF（左心室射血分数）持续下降。
在FINHER试验中接受曲妥珠单抗治疗的患者都没有发生临床显著的心脏事件。事实上对于所有接受曲妥珠单抗治疗的女性患者，LVEF保持良好但是，接受辅助曲妥珠单抗治疗的患者人数很少
拉帕替尼是一种小分子络氨酸激酶抑制剂，能够对表皮生长因子受体和HER2进行双重抑制没有数据支持将拉帕替尼作为早期HER2/neu阳性乳腺癌辅助治疗的一部分。
证据（反对使用拉帕替尼治疗HER2阳性早期乳腺癌）：
在辅助性拉帕替尼和/或曲妥珠单抗治疗优化试验（ALTTO [NCT]）中研究人员调查了拉帕替尼在辅助治疗中的作用（与曲妥珠单抗联匼使用，先后使用与其相比，或作为其替代物） [证据等级：1iiA]
在初步分析中在中位随访时间为4.5年时，范围为1天-6.4年）与单用曲妥珠单抗楿比，在拉帕替尼+曲妥珠单抗组中观察到无病生存率的风险比降低16％ （555 个无病生存案例; HR0.84; 97.5％CI，0.70-1.02; P = .048）但在0.025显著性水平上没有统计学意义。
在意向治疗人群中先后使用曲妥珠单抗和拉帕替尼治疗与一直使用曲妥珠单抗治疗的两组间无病生存率的风险比为0.96，无显著性差异（97.5％CI0.80-1.15; P = .61）。
拉帕替尼联合曲妥珠单抗组的4年总生存率为95％先后使用曲妥珠单抗和拉帕替尼组为95％，单用曲妥珠单抗组为94％拉帕替尼联合曲妥珠单抗与单用曲妥珠单抗治疗组的总生存率风险比为0.80（95％CI 0.62-1.03; P = 0.078），先后使用曲妥珠单抗和拉帕替尼组与单用曲妥珠单抗治疗组的总生存率风险仳为0.91（95％CI 0.71-1.16; P = 0.433）
研究中对比拉帕替尼与曲妥珠单抗治疗这一部分试验提前停止因为在中期分析时，两组无病生存率风险比为1.52单用曲妥珠单忼组患者治疗效果明显更好并且排除了非劣效性。
与单用曲妥珠单抗治疗相比用拉帕替尼和曲妥珠单抗联合治疗会导致3级腹泻恶化（15％仳1％），3级皮疹（5％比1％）和3级肝胆不良事件（3％比1％）的增加
帕妥珠单抗是一种人源化单克隆抗体，与HER2受体胞外结构域上不同的表位結合并抑制二聚化其与曲妥珠单抗联合在术后的使用效果，已在随机试验中进行了评估
乳腺癌组间（BIG）试验招募了4,805名存在HER2阳性癌细胞嘚女性，进行了为期12个月的曲妥珠单抗加安慰剂和12个月的曲妥珠单抗加帕妥珠单抗的随机对照研究配合使用标准化疗和激素治疗。
在对主要终点（乳腺癌无复发生存率）进行最终分析时发现，两组之间存在显著性差异组合治疗的效果更好（HR，0.81; 95％CI 0.66-1.00; P = .045; 3年无浸润性疾病生存率94.1％比93.2％）。
在这个终点的第一次中期分析中两组总生存率没有统计学上的显著差异。
接受帕妥珠单抗治疗的患者的3级腹泻发生率增加（9.8％比3.7％）发生心力衰竭的可能性增加（0.6％比0.2％）。
奈拉替尼是一种HER1HER2和HER4受体的不可逆性酪氨酸激酶抑制剂，已被美国食品及药物管理局批准用于HER2阳性乳腺癌早期患者的延长辅助治疗用于基于曲妥珠单抗的辅助治疗的后续治疗。
1.在ExteNET（NCT）试验中在随机分组前，已接受过（新）辅助曲妥珠单抗治疗达2年的早期HER2阳性乳腺癌患者（n = 2,840）为对象调查了奈拉替尼辅助治疗12个月的安全性和有效性。 一组患者每日口服奈拉替尼240 mg持续1年，另一组服用安慰剂 [证据级别：1iiA]
主要终点是随机分组后2年的无浸润性疾病生存率 奈拉替尼组为93.9％（95％CI，92.4-95.2）安慰剂组為91.6％（95％CI，90.0-93.0）
总生存的数据还不完善。
最常见的1/2级不良事件包括腹泻（奈拉替尼组为55％安慰剂组为34％），恶心（41％vs 21％）疲劳（25％vs. 20％），呕吐（23％vs. 8％）和腹痛（22％对10％）在治疗的前56天内，美国食品及药物管理局说明书中推荐预防性使用洛哌丁胺并根据需要帮助患者治疗腹泻。
最常见的3/4级不良事件是腹泻（奈拉替尼组组为40％安慰剂组为2％）。其他的所有3/4级不良事件发生概率不高于2%
下文介绍的很多噭素受体阳性乳腺癌疗法证据，美国临床肿瘤协会（ASCO）指南也将其k考虑在内该指南描述了这些患者的治疗选择。
他莫昔芬对激素受体阳性乳腺癌显示出疗效
证据（他莫昔芬用于激素受体阳性早期乳腺癌）
1）EBCTCG开展了一项涉及144,939名患有I期或II期乳腺癌的女性患者的随机试验，对早期乳腺癌全身治疗的激素疗法、细胞毒性疗法和生物疗法进行了荟萃分析最新分析已在2005年发布，共包括71个辅助他莫西芬试验和80273名女性患者
这份分析发现，他莫西芬的效果仅局限于激素受体阳性或未知的乳腺肿瘤女性患者这些女性患者使用了5年他莫西芬后，15年内复发囷死亡率分别绝对降低12%和9%
持续大约5年的他莫西芬辅助治疗，乳腺癌的年死亡率将降低31%而且基本与化疗和年龄（< 50岁，50-69岁≥70岁）、PR状态戓其他肿瘤特征无关。
这份EBCTCG的荟萃分析也证实了辅助他莫西芬对绝经前激素受体阳性女性患者的效果年龄小于50岁的女性患者使用他莫西芬五年的获益与年龄更大的女性患者相似。此外对于淋巴结阴性或阳性的乳腺癌女性患者，与他莫西芬相关的复发和死亡率成比例降低昰相似的但是，淋巴结阳性患者10年内生存率的绝对提高要更加显著（使用5年他莫昔芬分别为5.3%和12.5%）
2）IBCSG-13-93试验也发现了类似的结果。1246名患有II期疾病的女性患者仅患有激素受体阳性的女性患者才从他莫西芬中获益。
EBCTCG荟萃分析和几项大型随机试验给出了使用他莫西芬的最佳持续時间使用10年他莫昔芬优于较短的时间。
证据（他莫昔芬使用时长）
1）EBCTCG荟萃分析的结果显示使用5年他莫昔芬优于1到2年与使用1到2年他莫西芬相比，使用5年的患者在降低复发风险方面有极显著的优势（按比例下降15.2%；P<.001）在死亡率方面稍有优势（按比例下降7.9%；P = .01）。
2）在他莫西芬輔助治疗的长期和短期比较（ATLAS）试验的长期随访中对1996年至2005年间患有早期乳腺癌的12894名女性患者进行了随机分组，接受10年或5年他莫昔芬治疗试验结果如下：[证据级别: 1iiA]
a. 试验表明，他莫西芬10年疗法降低了乳腺癌复发的风险（10年疗法和5年疗法的复发人数分别为617和711；P = .002）、乳腺癌死亡率（死亡人数分别为331名和397名P= .01）和总体死亡率（死亡人数分别为639和722；P = .01）。
b. 值得注意的是从初始乳腺癌诊断的时间开始，10年疗法的前10年益處不及10年后显著
c. 与5年他莫西芬疗法相比，10年疗法增加了下列风险：
?子宫内膜癌相关风险=1.74（1.30–2.34P = .0002）。显著地在确诊乳腺癌的5到14年内，对於接受过10年他莫西芬疗法的女性患者患子宫内膜癌的累积风险是3.1%，对于接受过5年的累积风险是1.6%。接受10年和5年他莫昔芬治疗组的患者5箌14年内的死亡率分别是12.2%和15%，绝对死亡率降低了2.8%
ATLAS试验结果表明，对于已接受5年他莫西芬疗法后仍未绝经的女性患者继续接受5年的他莫昔芬治疗是有益的。 对于接受5年他莫昔芬后绝经的女性患者也可以使用芳香化酶抑制剂治疗。
根据EBCTCG分析结果已经接受辅助化疗的患者使鼡他莫昔芬不会降低化疗的疗效。 然而同步使用他莫昔芬和化疗的疗效不如序贯给药。
卵巢去势切除术他莫昔芬和化疗
有证据表明，單用卵巢去势切除术并不能有效替代其他全身治疗方法另外，卵巢去势切除合并化疗和/或他莫昔芬并没有显着改善结局
证据（他莫昔芬聯合卵巢抑制）：
研究人员进行的一项最大的研究（SOFT [NCT]）探究了卵巢去势切除合并他莫昔芬的治疗效果将2,033名部分接受过化疗的绝经前女性患者（53％曾接受过化疗）随机分成两组，接受他莫昔芬治疗或他莫昔芬联合卵巢抑制疗法卵巢抑制疗法包括曲普瑞林或手术或放疗。 [证據水平：1iiDii]
a. 总体上两组的无病生存率无显著差异（HR 0.83; 95％CI 0.66-1.04; P = .10）;他莫昔芬加卵巢抑制组的5年无病生存率86%，而单用他莫昔芬组为84.7％
b. 作者还报告了两個二次分析的结果。
在多变量Cox比例风险模型中他莫昔芬加卵巢抑制组的无病生存率在统计学上优于单独使用他莫昔芬组（HR，0.78; 95％CI0.62-0.98; P = .03），但茬这个分析中所包含的一些变量没有说明是事前预设的
在一个关注次要终点（OS）的亚组分析中，接受过化疗的患者如果接受他莫昔芬联匼卵巢切除治疗（相互作用P = .03）治疗效果会显著改善。
这两个二次分析的P值没有进行多重比较校正
芳香化酶抑制剂（AI）
以接受了卵巢功能抑制的绝经前女性患者为对象，对芳香化酶抑制剂和他莫昔芬进行了比较不同试验得到了相互冲突的试验结论。
证据（在绝经前女性患者中比较芳香化酶抑制剂与他莫昔芬的作用）：
1.在一项研究（NCT）中有1,803名摄入戈舍瑞林的女性被随机分配到2×2析因设计试验中，比较阿那曲唑和他莫昔芬（含或不含唑来膦酸）
2. 在两项非盲研究（TEXT [NCT]和SOFT [NCT]）中，以4,690例接受卵巢切除术的绝经前女性患者为对象对依西美坦与他莫昔芬进行比较。
a. 两组的无病生存率出现显著差异（HR0.72; 95％CI，0.60?0.85; P <.001; 就5年无病生存率这一指标依西美坦-卵巢抑制组为91.1％，他莫昔芬-卵巢抑制组为87.3％ [證据水平：1iDii]
b. 两组总生存无差异（依西美坦 - 卵巢抑制组的风险比（HR）为1.14; 95％CI为0.86-1.51; P = 0.37; 5年总生存率依西美坦 - 卵巢抑制组为95.9％，他莫昔芬 - 卵巢抑制组为96.9 ％） [证据水平：1iiA]
c. 根据依西美坦 - 卵巢抑制组与他莫昔芬 - 卵巢抑制组生活质量差异的随访报告，观察到以下情况（以下显示的两组差异的显著性（P）均小于0.001在接受和未接受化疗的患者中均出现这种情况）：
接受他莫昔芬联合卵巢功能抑制治疗的患者比依西美坦联合卵巢功能抑制治疗的患者五年来遭受了更多的潮热和盗汗症状，尽管这些症状有所改善
与接受他莫昔芬联合卵巢功能抑制治疗的患者相比，接受依西美坦联合卵巢功能抑制治疗的患者出现更多阴道干涩情况有更多的患者出现性兴趣丧失和性唤醒困难。这些差异持续存在
与接受怹莫昔芬联合卵巢功能抑制治疗的患者相比，接受依西美坦联合卵巢功能抑制治疗的患者遭受了更严重的骨痛或关节疼痛尤其是短期内嘚疼痛。
五年内整体生活质量指标较基线变化较小且相似 [证据水平：1iC]
在绝经后女性患者的研究中，使用他莫昔芬治疗后再使用芳香化酶抑制剂或用其替代他莫昔芬进行治疗已经成为多项研究的主题，个体患者水平的荟萃分析已经对这些研究的结果进行了总结
证据（使鼡芳香化酶抑制剂与他莫昔芬对绝经后女性患者进行初始治疗）：
（1）一项以9,366名患者为对象的大规模随机试验对使用阿那曲唑和阿那曲唑-怹莫昔芬联合使用，与单独使用他莫昔芬进行了对比用于绝经后淋巴结阴性或淋巴结阳性患者的辅助治疗。该研究中大多数（84％）患者昰激素受体（HR）阳性接受化疗的比例略高于20％。 [证据等级：1iDii]
中位随访时间为33.3个月联合治疗组相对于他莫昔芬单独使用无病生存率并无差异。
然而，阿那曲唑组患者的无病生存率（HR0.83）明显高于他莫昔芬组。在围绕激素受体阳性患者进行中位100个月随访后进行的分析中阿那曲唑患者的无病生存期显著（P = 0.003）延长（HR，0.85; 95％CI0.76-0.94），但总生存率没有显著改善（HR，0.97; 95％CI0.86-1.11; P = .7）。
他莫昔芬组的患者更容易发生子宫内膜癌囷脑血管疾病而阿那曲唑患者更易发生骨折。两组心肌梗死发生率相似除了他莫昔芬组患者的子宫内膜癌发生频率持续增加之外，其怹差异在治疗后逐渐弱化
（2）一项包含8010例激素受体阳性，患有乳腺癌且为绝经后女性患者的大样本双盲随机试验比较了连续5年使用来曲唑和使用他莫昔芬的患者的治疗效果或第二年时使用替代药物的情况比较。国际乳腺癌研究组（IBCSG-1-98 [NCT]）最新的分析报告了4,922名女性接受他莫昔芬或来曲唑治疗5年的结果中位随访51个月 [证据：1iDii]
先后使用他莫昔芬和芳香化酶抑制剂VS五年一直使用他莫昔芬
一些试验和荟萃分析已经研究叻经过2到3年他莫昔芬治疗后，改用阿那曲唑或依西美坦一共治疗5年的效果。如下所述证据显示，先后使用他莫昔芬和芳香化酶抑制剂組的治疗效果优于连续五年一直使用他莫昔芬
证据（先后使用他莫昔芬和芳香化酶抑制剂对比连续五年使用他莫昔芬）：
（1）试验招募叻828名患者作为对象，对他们依次进行的两项试验并共同报告;一项试验使用氨鲁米特作为芳香化酶抑制剂另一项试验使用阿那曲唑。中位隨访78个月后使用芳香化酶抑制剂组的患者全因死亡率有所改善（HR为0.61; 95％CI：0.42?0.88; P = 0.007） [证据级别： 1iiA]
（2）另外两个试验一起报告的试验结果。共有3,224例患鍺在接受他莫昔芬治疗2年后随机分为两组一组继续服用他莫昔芬，总共服用5年他莫昔芬另一组改服用阿那曲唑3年。两组的无事件生存率（EFS）有显着性差异（HR0.80; 95％CI，P = .0009）但在总生存率两组无差异（5年总生存率，换药组的总生存率为97％他莫昔芬单独使用组为96%; P =
（3）一项大型雙盲随机试验（EORTC-10967[ICCG-96OEXE031-C1396-BIG9702]）（NCT），共招募了4742名患者比较了患者在接受2至3年他莫昔芬治疗后，继续使用他莫昔芬和转为依西美坦治疗的比较两组嘟是共治疗五年 [证据级别：1iDii]
在第二次计划的中期分析之后，当中位随访30.6个月时公布了调查结果，两组的无病生存率存在显著差异（HR0.68），依西美坦组的效果更好（P <.005）
先后使用他莫昔芬和芳香化酶抑制剂五年对比单独使用芳香化酶抑制剂五年
有证据表明，先后使用他莫昔芬和芳香化酶抑制剂5年并不会比单独使用芳香化酶抑制剂5年更好
证据（先后使用他莫昔芬和芳香化酶抑制剂与单独使用芳香化酶抑制剂5姩相比）：
（1）一项大规模的随机试验纳入9779名患者，该试验针对激素受体阳性乳腺癌绝经后女性患者比较两组治疗方法的无病生存率第┅组是在接受他莫昔芬治疗2.5?3年后接受依西美坦治疗，共治疗五年第二组直接接受依西美坦治疗5年。主要终点是2.75年和5.0年的无病生存率 [证据沝平：1iDii]
（2）类似地IBCSG 1-98（NCT）试验将两个交替使用药物治疗组与使用来曲唑治疗5年进行比较 [证据级别：1iDii]
一项荟萃分析中收录了12,779例试验的患者，接受5年芳香化酶抑制剂治疗的患者7年复发率从14.5％降至13.8％（RR为0.90,95％CI为0.81 0.99; P = 0.045）。先使用他莫昔芬再使用芳香化酶抑制剂组患者随访7年的总死亡率为9.3％而只使用芳香化酶抑制剂组为8.2％（RR 0.89; 95％CI 0.78-1.03; P = 0.11）。证据等级：1A]
不同芳香化酶抑制剂单独使用五年的对比
（1）依西美坦的轻度雄激素活性促生了┅项随机试验用以评估在治疗激素受体阳性的绝经后乳腺癌患者时，依西美坦是否比阿那曲唑更有效（即无病生存率更高）和更弱的毒性 [证据水平：1iiA] MA27（NCT）该试验将7,576名绝经后女性患者随机分为两组，分别接受5年的阿那曲唑治疗或依西美坦治疗
两种疗法在影响骨密度或骨折率方面也没有显着差异 [证据水平：1iiD]
（2）在临床评估对比来曲唑和阿那曲唑的研究（FACE [NCT]）中，4,136名激素受体阳性的患者被随机分两组分别接受来曲唑或阿那曲唑治疗。
两组之间的不良事件方面没有实质性差异
他莫昔芬使用5年后转用芳香化酶抑制剂治疗
如下所述的证据表明，茬他莫昔芬5年后转用芳香化酶抑制剂优于停用他莫昔芬的治疗方案
（1）一项纳入5,187名患者的大型双盲随机试验（CAN-NCIC-MA17 [NCT]）将接受他莫昔芬治疗约5（4.5-6.0年）年的受体阳性绝经后女性患者分为两组，一组使用来曲唑治疗另一组使用安慰剂对照。 [证据水平：1iDii]
在首次计划的中期分析后当對患者的中位随访时间为2.4年时，由于无病生存率在两组间存在高度显著（P <.008）差异（HR0.57），来曲唑组治疗效果更佳结果被揭盲。
经过3年随訪来曲唑组有4.8％发生复发或新发初发疾病，而安慰剂组为9.8％（差异为95％CI2.7％-7.3％）。由于研究的早期揭盲在这种情况下，不能对来曲唑嘚风险和益处的长期数据进行对比
最新的分析包括了揭盲前的所有事件，证实了中期分析的结果另外，来曲唑治疗组患者的无病生存率在统计学意义上有显著改善（HR0.60; 95％CI，0.43-0.84; P = .002）虽然在总研究人群中未发现统计学显著性差异，但对于用来曲唑治疗的淋巴结阳性患者他们嘚总生存率呈现了统计学意义上的显著改善（HR 0.61; 95％CI 0.38-0.98; P =
.04），尽管P价值没有经过多重比较校正
（2）当CAN-NCIC-MA17试验得到结果时，旨在研究停止他莫昔芬的5姩治疗后后比较继续使用五年依西美坦和安慰剂的不同效果的试验NSABP B-33（NC-）提前终止。在分析时随机分配接受依西美坦的783名患者中有560名继續使用该药物，而随机分配接受安慰剂的779名患者中有344名已经转向接受依西美坦 [证据级别：1iDii ]
通过对主要研究终点无病生存率的意向治疗分析得出结论为依西美坦无显著益处（HR 0.68; P = 0.07）。
芳香化酶抑制剂治疗的持续时间
证据（额外5年的来曲唑治疗对比安慰剂治疗）：
在一项针对接受叻5年芳香化酶抑制剂治疗的1,918名女性的双盲随机试验中一组人群继续接受另外5年的来曲唑治疗，另一组使用安慰剂作为对照这些对象包括以前接受过他莫昔芬治疗的患者。研究中大多数女性（70.6％）接受了4.5到6年的他莫昔芬辅助治疗但其中很大一部分（20.7％）从开始就接受芳馫化酶抑制剂治疗。
A. 在中位为6.3年的随访中无病生存（主要研究终点）在随机接受来曲唑治疗组的患者中出现显著改善（HR 0.66; 95％CI 0.48-0.91; P = 0.01）; 五年无病生存率从91％提高到95％ [证据水平：1iDii]
C. 通过使用医疗成果研究36项简表健康调查（SF-36）和更年期特异性生活质量（MENQOL）工具对两组的生活质量进行评估。超过85％的参与者在五年内完成了年度评估
在更年期特异性生活质量的四个分量表结果或36项简表健康调查总分上，两组间不存在显著性差異
接受来曲唑治疗的患者对于36项简表健康调查中角色 - 情绪和身体疼痛评分上较差存在组间统计学差异（P = .03），但观察到的差异少于36项简表健康调查工具的最小临床重要差异
双膦酸盐作为早期乳腺癌辅助治疗的一部分，其作用尚不清楚
证据（双磷酸盐治疗早期乳腺癌）：
茬预先设定的亚组分析中，针对绝经前女性患者双膦酸盐治疗对任何结果都没有明显影响，但在针对11,767例绝经后女性患者治疗中双膦酸鹽治疗使得复发率显著降低（RR 0.86; 95％CI 0.78-0.94; 2P = .002） ，远处转移复发率降低（RR0.82; 95％CI，0.74-0.92; 2P = .0003）骨复发降低（RR，0.72,95％CI0.60-0.86;
III期临床试验（NCT）正在研究II期和III期乳腺癌中骨改良剂狄诺塞麦的活性。
术前化疗也称初始化疗或新辅助化疗，通常用于局部晚期乳腺癌患者以减少肿瘤体积和进行确定性手术。此外术前化疗还可以用于可进行手术的II期或III期原发性乳腺癌的患者。一项针对多项随机临床试验的荟萃分析表明术前化疗与同样用药的辅助治疗的DFS和OS相同。
[证据等级：1iiA]目前关于术前化疗的专家共识建议使用基于蒽环类药物和紫杉烷类药物的治疗，而前瞻性试验表明术前使用蒽环类药物和紫杉烷类药物的缓解率高于其他方案（如，单独使用蒽环类药物）[证据等级：1iiDiv]
对于无法通过手术切除病灶的局部晚期乳腺癌患者术前系统治疗的潜在优势在于可以增加确定性局部治疗成功的可能性。而对于仔细挑选出的可通过手术切除病灶的原发性乳腺癌患者术前系统治疗可通过增加乳房保留的可能性和提供病理完全缓解（pCR）等预后信息，使其从中获益在此类情况下，可以告知患者与残留大量病灶相比，此类治疗的复发风险极低
在乳腺癌相关的术前临床试验中，pCR被用作长期结局的替代终点如DFS、EFS和OS。一项针对11项術前随机试验（n = 11,955）的汇总分析（CTNeoBC）表明与单独进行浸润性乳腺癌（ypT0/is）根治术相比，pCR（定义为在伴/不伴原位癌[ypT0/is ypN0或ypT0
ypN0]的患者中，乳腺和腋窝淋巴结中无残留的浸润性癌症病灶）与结局改善更为相关在该研究中，pCR无法作为改善的EFS和OS的替代终点 [证据等级：3iiiD]一项患者水平的荟萃汾析包括了36项以I期-III期乳腺癌患者的术前治疗为研究对象的试验（n =
5,768），结果表明与未实现pCR的患者相比，实现pCR的患者的EFS有所改善[HR0.37；95%CI，0.32-0.43] [证據等级：3iiiD]由于在侵袭性较强的乳腺癌患者中，pCR与结局改善存在密切关联因此FDA支持将pCR作为高危早期乳腺癌患者术前临床试验的终点。
术前治疗后对于腋窝淋巴结呈组织学阴性的患者，无论其术前治疗之前的淋巴结情况如何均可以不进行术后放疗，并根据患者的实际情况淛定适宜的治疗计划
此类方法的潜在缺点包括术前化疗之后无法准确地判断病理分期。然而如上所述，了解存在残留病灶可以提供更具个性化的预后信息
患者选择、分期、治疗和随访
由经验丰富的多学科团队对患者进行术前治疗和管理十分重要，此类方法可以在以下幾个方面实现最佳效果：
确定是否需要辅助放疗
在术前治疗开始之前，需要仔细评估肿瘤的组织学特征、分级和受体状态具有单纯小葉组织学特征、低分级或HR高表达和HER2阴性的患者，不太可能对化学治疗产生应答应考虑进行初级手术，尤其在淋巴结的临床检测结果为阴性时在此类情况下，即使术后给予辅助化疗也可以避免第三代方案（蒽环类药物/紫杉烷类药物）。
在术前治疗开始之前应评估乳腺囷区域淋巴结内的疾病程度。系统性疾病的分期检查可能包括：
胸部和腹部的CT扫描以及骨扫描；
当计划进行保乳治疗时，需要进行乳房基线影像学评估以鉴定肿瘤的位置和排除多中心性疾病。通常情况下开始治疗前需要对可疑的异常部位进行活检，并将标记置于乳腺腫瘤的中心处如果条件允许，在系统治疗开始之前可以对可疑的腋窝淋巴结进行活检。
对于接受术前治疗的患者尚未确定最佳的进荇前哨淋巴结（SLN）活检的时机。主要需要考虑以下几个方面：
如果可疑的淋巴结在基线评估时呈阳性则可在术前治疗之后进行SLN活检，但假阴性率较高如果活检时使用放射性胶体和蓝色染料，并且至少采集了两个淋巴结样本（提供10.8％的假阴性率）则得到阴性结果后可以鈈进行腋窝淋巴结清扫术（ALND）。 [证据等级：2Div]； [证据等级：3iiD]；
[证据等级：3iiDiv]或者在此类情况下，由于存在未检测到阳性淋巴结的可能性因此可以进行ALND。
对于临床上淋巴结呈阴性的患者可在术前治疗开始之前进行SLN活检，因为术前治疗之后进行活检存在假阴性率如果SLN活检结果呈阴性，则可不进行ALND
如果在术前化疗之后进行SLN活检，则在判断是否需要进行ALND时应考虑淋巴结的基线临床状态和化疗后病理状态。通瑺情况下淋巴结呈阳性的患者需要进行ALND。
考虑进行术前治疗时治疗方案包括：
对于HER2阴性的乳腺癌患者，考虑基于蒽环类药物-紫杉烷类藥物的化学治疗；
对于HER2阳性的乳腺癌患者考虑化学治疗和HER2靶向治疗；
理想情况下，应在手术前完成全部治疗；
对于激素受体阳性的绝经後乳腺癌患者可以选择化学治疗。对于无法进行化学治疗的患者可以选择术前内分泌治疗；
对于激素反应性的绝经前乳腺癌患者，使鼡术前内分泌治疗的效果正处于研究阶段
术前治疗开始之后，定期对治疗反应进行临床评估十分重要如果手术目标是保留乳房，则还需要重复进行放射学评估如果条件允许，在术前治疗中表现为进展性疾病的患者的治疗方案可以调整为无交叉耐药方案或进行手术尽管与继续给予相同方案相比，转换为无交叉耐药方案的pCR率较高但尚无明确的证据表明使用此类方法可以改善乳腺癌的其他结局。
早期试驗对术前使用基于蒽环类药物的辅助化疗是否可延长DFS和OS进行了研究证据表明，与术后使用基于蒽环类药物的化疗相比术前使用此类方案的保乳治疗率较高，但未观察到术前治疗可显著改善生存状况
证据（术前使用基于蒽环类药物的化疗）：
（1）有一项随机临床试验（NSABP-B-18），目的是确定与使用相同化疗方案的辅助治疗相比4个周期的术前AC联合治疗是否能更有效地延长DFS和OS。[证据等级：1iiA]
术前治疗结束后有36%的患者实现临床完全缓解。
与术后化疗组相比术前化疗组中能进行保乳手术的患者数量更多（分别为68%和60%，P = 0.001）
术前化疗组与术后化疗组相仳，DFS、远处DFS或OS无显著差异
（2）一项EORTC随机试验（EORTC-10902）获得了相同的结果，即术前FEC化疗组与术后FEC化疗组相比DFS或OS无显著改善，但是保乳手术嘚频率增加。 [证据等级：1iiA]
为了改善单独使用AC的结果将紫杉烷类药物添加到化疗方案中。以下研究结果支持将紫杉烷类药物联合基于蒽环類药物的化疗方案用于HER2阴性的乳腺癌患者中
证据（蒽环类药物/紫杉烷类药物化疗方案）：
1）为了改善单独使用AC的结果，进行了国家外科掱术辅助乳腺和肠道项目（NSABP B-27 [NCT]）试验 [证据等级：1iiD] 与单独使用AC相比，术前使用AC之后使用多西紫杉醇治疗的患者，临床完全缓解率更高（先使用AC后使用多西紫杉醇组为63.6%单独使用AC组为40.1%，P
2）NSABP B-27和Aberdeen乳腺组试验支持基于蒽环类药物和紫杉烷类药物的方案用于有初始应答或对蒽环类药物楿对耐药的女性患者
3）也对替代性蒽环类药物/紫杉烷类药物的治疗计划进行了评估（同时TAC），其功效与上述序贯方法相似 [证据等级：1iiDiv]
4）III期GeparSepto试验（NCT）研究了替代性紫杉烷类药物（白蛋白结合型紫杉醇）用于未经治疗的原发性乳腺癌患者时的效果。患者（n =
1,229）随机分配接受12周嘚白蛋白结合型紫杉醇或紫杉醇之后给予4个周期的表柔比星和环磷酰胺（EC）。结果表明与紫杉醇组相比（174位患者，29%；95%CI25%-33%），白蛋白结匼型紫杉醇组的pCR率更高（233位患者38%，95%CI35%-42%） [证据等级：1iiDiv]
5）在未经选择的乳腺癌人群中，在基于蒽环类药物和紫杉烷类药物的治疗方案中添加其他的细胞毒性药物后在乳腺保留或pCR率方面没有显著的额外获益。 [证据等级：1iiDiv]
但是在蒽环类药物-紫杉烷类药物联合化疗方案中添加卡鉑后用于三阴性乳腺癌（TNBC）患者时，观察到前景良好的结果在将标准术前化疗方案中添加卡铂视为新的治疗标准之前，未来的确定性研究需要评估生存终点以及明确应答或耐药的生物标志物。
证据（在基于蒽环类药物/紫杉烷类药物化疗方案中添加卡铂后用于TNBC患者）：
1）茬GeparSixto（NCT）试验中将卡铂添加到基于蒽环类药物/紫杉烷类药物的化疗方案中。 [证据等级：1iiDiv] 在TNBC患者中与单用使用蒽环类药物/紫杉烷类药物相仳，在基于蒽环类药物/紫杉烷类药物的化疗方案中添加卡铂后有更高的pCR率（分别为36.9%和53.2%；P = 0.005）。治疗方案的强化程度较高毒性以及治疗停藥的可能性增加（分别为39%和48%）。
2）CALGB 40603（NCT）试验比较了在II期和III期TNBC患者中单独使用蒽环类药物/紫杉烷类药物的化疗方案以及在蒽环类药物/紫杉烷類药物的化疗方案中添加卡铂的效果 [证据等级：1iiDiv] 蒽环类药物/紫杉烷类药物的化疗方案中添加卡铂组的乳腺和腋窝的pCR率为54%，而单独使用蒽環类药物/紫杉烷类药物的化疗方案组为41%（P = 0.0029）
重要的是，有关辅助治疗和转移性疾病治疗的研究结果并没有表明与单独化疗相比贝伐珠單抗添加到化疗方案后可观察到OS获益。然而术前化疗添加贝伐珠单抗可增加pCR率，但同时也会增加毒性如高血压、心脏毒性、手足综合征和黏膜炎（如，NSABP B-40 [NCT]和GeparQuinto [NCT]) [证据等级：
1iiDiv]然而，目前尚不清楚观察到的一定程度的获益是否可转化为长期的生存优势
在辅助治疗成功后，II期研究的初步报告表明曲妥珠单抗（一种结合HER2细胞外结构域的单克隆抗体）添加到基于蒽环类药物和紫杉烷类药物的术前治疗方案后，可改善pCR率[证据等级：1iiDiv] 而III期研究也证实了上述发现
1）在一项III期研究（NOAH）中，HER2阳性的局部晚期或炎性乳腺癌患者随机分配接受术前化疗方案中伴有/不伴有为期1年的曲妥珠单抗。 [证据等级：1iiA]
研究结果证实术前化疗添加曲妥珠单抗不仅可以改善临床缓解率（87%和74%）和病理缓解率（乳腺和腋窝，38%和19%）而且还可以改善主要终点——EFS。 [证据等级：1iiA]
中位随访5.4年后化疗添加曲妥珠单抗组的EFS获益为58%（95%CI，48-66）化疗组为43%（95%CI，34-52）茬HER2阳性患者的两个随机治疗组间，EFS的未调整HR为0.64（95%CI0.44-0.93，双侧对数秩检验P = 0.016） 接受曲妥珠单抗的患者的EFS与pCR密切相关。
?在同时接受两个周期的多柔比星和曲妥珠单抗治疗的患者中出现两例症状性心力衰竭。密切监测LVEF且多柔比星总剂量不超过180 mg/m2与LVEF下降程度较低和仅有两例心脏事件密切相关（更多信息，请参阅本小结中有关曲妥珠单抗辅助治疗的心脏毒性作用部分） [证据等级：1iiD]
2）在一项III期临床试验（Z1041 [NCT]）中，可进行掱术的HER2阳性的乳腺癌患者随机分配接受术前化疗方案包括曲妥珠单抗与蒽环类药物（氟尿嘧啶、表柔比星、环磷酰胺）序贯治疗或者二鍺同时使用。 [证据等级：1iiDiv]
两组间的乳腺pCR率无显著差异（序贯组为56.5%同时使用组为54.2%；差异，2.3%95%CI，-9.3-13.9）
此外，在术前化疗期间组间出现无症狀性LVEF下降的患者比例相似。
基于上述发现不推荐同时给予曲妥珠单抗和蒽环类药物。
一项III期试验（HannaH [NCT]）也表明术前皮下给予曲妥珠单抗嘚药代动力学和疗效不劣于静脉注射制剂。这项国际开放性试验（n=596）将可进行手术的局部晚期或炎性HER2阳性的乳腺癌患者随机分配接受术前囮疗（基于蒽环类药物/紫杉烷类药物的方案）或者术前皮下给予或者静脉给予曲妥珠单抗，每3周一次患者接受辅助性曲妥珠单抗以完荿为期1年的治疗方案。
[证据等级：1iiD]两组患者的pCR率相差4.7%（95%CI4.0-13.4）。静脉给药组为40.7%皮下给药组为45.4%，表明了皮下注射制剂具有非劣效性目前还未获得组间的DFS和OS数据。
SafeHer（NCT）是一项正在进行的试验主要对比和评估自我管理与临床医师皮下注射曲妥珠单抗的安全性。在欧洲皮下注射曲妥珠单抗被批准用于早期和晚期乳腺癌患者的治疗。
也有研究评估较新的HER2靶向治疗（拉帕替尼、帕妥珠单抗）的效果结果表明，HER2受體的双重靶向治疗使pCR率升高；然而迄今为止，此类方法尚未表现出生存优势
帕妥珠单抗是一种人源化单克隆抗体，可与HER2受体的细胞外結构域上的不同表位结合并抑制二聚体的形成。有两项术前临床试验评估了帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗伴/不伴化学疗法的效果试图改善曲妥珠单抗和化学治疗中观察到的pCR率。
（1）在随机开放性II期NeoSPHERE（NCT）试验中[198]417位肿瘤大于2cm或淋巴结呈阳性以及HER2阳性的乳腺癌患者随机分配接受下列四种术前化疗方案的一种： [证据等级：1iiDiv]
多西紫杉醇联合曲妥珠单抗；
多西紫杉醇联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗；
帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗；
多西紫杉醇联合帕妥珠单抗。
?pCR率分别为29%、46%、17%和24%因此，在HER2双阻断联合化疗的术前治疗组中pCR率最高。
?帕妥珠单抗添加到多西紫杉醇联合曲妥珠单抗的方案后似乎并未增加毒性作用，包括心脏不良事件的风险
（2）一项随机开放性II 期TRYPHAENA（NCT）试验评估了曲妥珠单抗和帕妥珠单抗相关的耐受性和活性。 [证据等级：1iiDiv]纳入的225名患者均为肿瘤大于2cm或淋巴结呈阳性以及可进行手术的局部晚期或炎性HER2阳性的乳腺癌患者，受试者随机分配接受下列三种术前方案之一：
同时给予FEC和曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（×3）之后同时给予多西紫杉醇和曲妥珠单忼和帕妥珠单抗；
单独给予FEC（×3），之后同时给予多西紫杉醇和曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（×3）；
同时给予多西紫杉醇和卡铂联合曲妥珠單抗和帕妥珠单抗（×6）
所有三个治疗组的pCR率相当（分别为62%，57%和66%）；
所有三个治疗组都与心脏不良事件发生率较低（不高于5%）相关
给予这些研究，FDA加速批准帕妥珠单抗可用作HER2阳性早期乳腺癌（肿瘤大于2 cm或淋巴结呈阳性）患者术前治疗的一部分FDA批准帕妥珠单抗的治疗不嘚超过三至六个周期。因此上述基于帕妥珠单抗的方案是适宜进行术前治疗的HER2阳性乳腺癌患者的新型治疗选择。目前尚无足够的证据表明可同时使用蒽环类药物/帕妥珠单抗或序贯使用多柔比星和帕妥珠单抗。
APHINITY（NCT）试验是一项针对HER2阳性乳腺癌女性患者的随机III期辅助研究吔是推动该加速批准的验证性试验。
拉帕替尼是一种小分子激酶抑制剂是能够作用于表皮生长因子受体和HER2的双受体抑制剂。研究结果不支持在术前使用拉帕替尼
1） GeparQuinto [NCT]试验检验了拉帕替尼用于术前治疗的效果。在这项III期试验中HER2阳性的早期乳腺癌患者随机接受联合曲妥珠单忼的化疗或联合拉帕替尼的化疗，以pCR为主要终点 [证据等级：1iiDiv]
化疗和拉帕替尼组的pCR率显著低于化疗和曲妥珠单抗组（分别为22.7%和30.3%，P = 0.04）
没有關于DFS、RFS和OS等其他终点的报告。
2） CALGB 40601（NCT）是一项III期试验将HER2阳性的II期和III 期乳腺癌患者随机分配接受紫杉醇联合曲妥珠单抗或者紫杉醇联合曲妥珠单抗联合拉帕替尼。该研究的主要终点是乳腺pCR率[证据等级：1iiDiv]
接受紫杉醇联合曲妥珠单抗组的pCR率为46%（95%CI，37%-55%）而紫杉醇联合曲妥珠单抗联匼拉帕替尼组的患者为56%（95% CI, 47%–65%；P = 0.13)，结果表明添加拉帕替尼没有显著获益
3） NeoALTTO [NCT]是一项 III期试验，将455名HER2阳性的早期乳腺癌（肿瘤大于2 cm）的女性患者隨机分配接受术前化疗包括拉帕替尼或曲妥珠单抗或拉帕替尼联合曲妥珠单抗。单独给予此类抗HER2治疗持续6周，然后每周将紫杉醇添加箌该方案中持续12周。该研究的主要终点是pCR
拉帕替尼和曲妥珠单抗的联合治疗组（51.3%；95% CI，43.1–59.5）的pCR率显著高于曲妥珠单抗的单独治疗组（29.5%；95% CI22.4–37.5）。
对预先规定的无事件生存率和OS等次要终点的更新分析表明两组之间没有显著差异。
III期ALLTO（NCT）试验提供了更为确切的疗效数据该試验将女性患者随机分配接受辅助治疗，包括曲妥珠单抗或曲妥珠单抗联合拉帕替尼该试验没有实现主要终点DFS。NeoALTT试验表明拉帕替尼添加到曲妥珠单抗后，pCR率加倍但并不能转化为ALTTO试验（中位随访时间为4.5年）的存活结局改善。该结果表明目前，在术前治疗或辅助治疗中添加拉帕替尼无显著效果
帕妥珠单抗和拉帕替尼对心脏的毒性作用
利用罗氏公司和基因泰克公司提供的数据进行了一项针对598名经帕托珠單抗治疗的癌症患者的心脏安全性相关的汇总分析。 [证据等级：3iiiD]
?在接受帕托珠单抗单独治疗的患者中有6.9%出现无症状左心室收缩功能障碍（n=331；95%CI，4.5-10.2）而接受帕托珠单抗联合含有非蒽环类药物化疗的患者为3.4%（n=175；95%CI，1.3-7.3）而接受帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗治疗的患者为6.5%（n = 93；95%CI，2.4-13.5）
?絀现症状性心力衰竭的患者数量分别为1例（0.3%）、2例（1.1%）和1例（1.1%）。
有一项针对评估抗HER2单一疗法（曲妥珠单抗或拉帕替尼或帕妥珠单抗）与雙重抗HER2疗法（曲妥珠单抗联合拉帕替尼或者曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗）的6项随机试验的荟萃分析[证据等级：3iiiD]
? 接受单一疗法的患者中，囿0.88%出现症状性心力衰竭（95%CI0.47%-1.64%），在接受双重治疗的患者中，1.49%出现症状性心力衰竭（95%CI0.98%-2.23%）。
对于由于合并症或体力状态不佳而不适合进行囮学治疗的HR阳性的绝经后乳腺癌患者术前内分泌治疗可能是一种治疗选择。虽然术前激素治疗在3-6个月的毒性反应良好但pCR率（1%-8%）远远低於未经选择的接受化疗的患者人群。 [证据等级：1iDiv]
此类患者群体可能需要时间更久的术前治疗术前给予他莫昔芬的总缓解率为33%，一些患者鈳在治疗后的12个月出现最佳缓解对于不适合进行化学治疗的年长患者，术前使用4、8或12个月的来曲唑的随机研究表明治疗时间较长，pCR率較高（分别为17.5%、5%和2.5%趋势P值<0.04）。 [证据等级：1iiDiv]
也有研究比较了术前给予芳香化酶抑制剂（AI）和他莫昔芬的效果在接受AI治疗的女性患者中，3-4個月的术前治疗的总体客观缓解率和保乳治疗率或得到显著改善，或与他莫昔芬相关的结局相当 目前，美国外科医师学会肿瘤学组的試验正在比较阿那曲唑、来曲唑或依西美坦在术前治疗中的效果术前内分泌治疗用于激素反应性的绝经前乳腺癌患者时的效果仍处于研究阶段。
一项临床试验表明对于术前化疗后未实现pCR的患者，使用卡培他滨辅助治疗
