细胞衰老是指稳定细胞周期停滞的状态，在这种状态下增殖细胞会对促生长刺激产生耐受，通常由 DNA 损伤所引起。Leonard Hayflick 首先描述了细胞衰老，他观察到人类胎儿成纤维细胞最终会停止分裂，但在长时间培养后仍然具有活力和代谢活性。现在普遍认为，除了具有干细胞样特性的细胞类型外，只有转化的恶性细胞会无限复制，而非转化细胞则不会。除了在体外受控条件下发育的胚胎干细胞或诱导多能干细胞，此类细胞还包括内源性生殖干细胞和成体干细胞。衰老细胞与静息细胞和终末分化细胞均不同，其中静息细胞能够重新进入细胞周期。

衰老细胞的特征是形态学和代谢变化、染色质重构、基因表达改变以及出现一种称为衰老相关分泌表型 (SASP) 的促炎症表型。衰老的生物学作用复杂，衰老细胞的保护作用和有害作用均已有描述，主要取决于生理环境。例如，尽管衰老可能作为避免受损细胞恶性转化的机制进化而来，但衰老的发生可能会导致许多年龄相关病变，包括癌症、组织退化和炎症性疾病。

老化和细胞衰老这两个术语不能互换使用。老化是随时间推移的进行性衰退，而衰老在整个生命周期中都可发生，包括胚胎发生期间。衰老细胞的数量随着年龄增大而增加，但衰老还在发育以及伤口愈合中发挥重要作用。

衰老能够阻止含有受损 DNA 的细胞复制，这是一种重要的抗肿瘤功能。衰老通常由损伤性刺激引起，包括端粒缩短（复制衰老）、DNA 损伤（DNA 损伤诱导衰老）和致癌信号转导（癌基因诱导衰老）。

了解复制衰老和海弗利克极限

复制衰老是指正常非恶性细胞在大约 50 次分裂（称为海弗利克极限）后会停止体外分裂。复制衰老由端粒缩短所诱导。在每一轮的 DNA 复制中，端粒都会逐渐缩短，最终达到一个临界长度，阻止进一步复制，从而停止细胞分裂。较短的无帽端粒会引起 DNA 损伤应答，从而触发衰老。

DNA 损伤会触发 DNA 修复机制、凋亡或衰老，具体取决于损伤程度和生理环境。衰老细胞的特征是持续的 DNA 损伤应答 (DDR)，包括慢性 ATM（共济失调性毛细血管扩张突变）和 ATR（共济失调性毛细血管扩张和 Rad3 相关）激酶信号转导，最终通过激活 p53/p21 和 p16/pRb 通路诱导细胞周期停滞和衰老。 持续的 DNA 损伤和后续衰老还可通过电离辐射、化疗、遗传毒性应激和氧化应激所诱导。

细胞衰老可由致癌信号转导所诱导，作为一种强效的细胞自主抗癌机制。在出现致癌信号转导的细胞中发生的衰老，是一种防止其转化为恶性细胞的应答。癌基因诱导衰老 (OIS) 来源于 H-Ras 等癌基因的的过度激活或 PTEN 等肿瘤抑制基因的失活。例如，H-RASV12 是 GTP 酶 H-RAS 的致癌形式，它的表达可通过诱导慢性 p38 丝裂原活化蛋白激酶 (p38 MAPK) 信号转导触发 OIS。强烈的有丝分裂信号转导也可以通过复制应激诱导 DNA 损伤，从而触发停滞复制叉的崩解。

衰老细胞的特征是稳定细胞周期停滞、形态学和代谢变化、染色质重构、基因表达改变以及出现老化相关分泌表型 (SASP)。需要注意的是，并非所有衰老细胞都表现出所有的衰老生物标志物。此外，衰老生物标志物不一定为衰老细胞所特有，例如某些标志物也可在凋亡细胞或休眠细胞中观察到。因此，衰老细胞的鉴别有赖于对多种生物标志物的观察，如以下所述：

只有具有稳定细胞周期停滞的细胞才被视为衰老。与休眠细胞不同，衰老细胞不会因任何已知生理刺激而重新进入细胞周期。细胞周期停滞由 p53/p21CIP1 和 p16INK4A/pRb 肿瘤抑制基因通路所介导，详述如下。在衰老细胞中经常观察到 的表达，这是一种有用的生物标志物。但 p16INK4A 也在 pRb 阴性肿瘤和细胞系中高度表达。

与分裂细胞相比，衰老细胞通常增大并呈扁平形状。衰老细胞出现广泛空泡化，有时为多核。此外，由于 表达丧失，可观察到核膜完整性破坏。衰老细胞积累功能失调的线粒体，并表现出活性氧 (ROS) 水平升高。还可观察到溶酶体内容物增加和溶酶体活性改变，表现为 pH 为 6.0 时 活性增加 ，使其成为广泛采用的细胞衰老生物标志物。

染色质重构和基因表达改变

衰老细胞的标志特征是广泛的染色质重构，最显著的是衰老相关异染色质簇集 (SAHF) 的形成。这些兼性异染色质位点在促增殖基因沉默中发挥作用，包括 E2F 靶标基因如周期素 A。衰老细胞通常包含 30-50 SAHF，其特征为 DAPI 亮染以及 macroH2A、异染色质蛋白 1 (HP1) 和赖氨酸 9 二甲基化或三甲基化组蛋白 H3 (H3K9Me2/3) 免疫反应性。尽管 SAHF 在衰老时经常观察到，但一些细胞出现衰老时并不形成 SAHF。

DNA 损伤（例如 DNA 双链断裂）是衰老的重要特征。衰老细胞表现出持续的 DNA 损伤应答 (DDR)，最终触发细胞周期停滞。衰老细胞含有一种胞核损伤灶，称为具有增强衰老的染色质改变的 DNA 片段 (DNA-SCARS)，与 PML 核小体相关，并导致激活的 p53、ATR 和 ATM 等 DDR 蛋白积累。发生于去帽端粒的 DNA-SCARS 被称为端粒功能障碍诱导的损伤灶 的磷酸化形式，是双链 DNA 断裂后检查点介导的细胞周期停滞和 DNA 修复所需的变异体组蛋白。电离辐射、紫外线或拟辐射剂引起的 DNA 损伤会导致 H2A.X 在 Ser139 位点的快速磷酸化。

衰老相关分泌表型 (SASP)

许多衰老细胞会出现一种促炎症的衰老相关分泌表型 (SASP)，可介导非细胞自主的衰老效应，包括有益和有害的效应。SASP 由分泌的细胞因子、趋化因子、生长因子和蛋白酶的高度复杂混合物组成，其确切成分随细胞和组织环境以及诱导衰老的刺激而显著不同。这些分泌因子促进与相邻细胞和免疫系统的通信，最终影响衰老细胞的命运。例如，SASP 将免疫细胞募集至衰老细胞，从而促进其清除，发挥肿瘤抑制功能。然而矛盾的是，已表明 SASP 可通过分泌促进血管生成、细胞外基质重塑或上皮-间质转化 (EMT) 的因子来促进肿瘤细胞发展。此外，衰老诱导的慢性炎症可引起系统性免疫抑制，可能导致包括癌症在内的疾病发生。这种慢性炎症还可能导致衰老相关的组织损伤和变性。

衰老的触发因素最终会聚于诱导细胞周期停滞的 p53/p21CIP1 和 p16INK4A/pRb 肿瘤抑制基因通路。

稳定的细胞周期停滞是衰老的一个定义性特征，由端粒缩短、致癌信号转导和 DNA 损伤所诱导。细胞周期停滞通过 p53/p21CIP1 或 p16INK4A/磷酸化-Rb 肿瘤抑制基因通路的激活所介导。有趣的是，在不同类型的癌症中常发现通路组分中的突变。

慢性基因组应激或端粒损耗导致的持续 DNA 损伤应答 (DDR) 造成肿瘤抑制基因 p53 激活，进而激活 p21CIP1从而启动细胞周期停滞。p53 的上游是激酶 ATR 和 ATM，它们分别通过 Chk1 和 Chk2 激活 p53，作为 DDR 的一部分。一旦 p21CIP1被 p53 激活，则抑制周期素依赖性激酶 (CDK)，CDK 可阻止细胞周期进展通过 G1期至 S 期的检查点。此外，CDK 抑制可阻断成视网膜细胞瘤抑制蛋白 (Rb) 的磷酸化，从而阻止 E2F 介导的促增殖基因转录。磷酸化 Rb 的抑制还可通过 p16INK4A的激活直接介导，这可阻止 CDK4 和 CDK6 介导的 Rb 磷酸化以及下游 E2F 介导的转录。

蛋白质或标志物在衰老中的作用当衰老细胞中 pH 为 6.0 时活性增加其激活触发细胞周期停滞其抑制触发细胞周期停滞抑制周期素依赖性激酶；位于 p53 下游抑制 pRb 磷酸化和失活增加衰老细胞表达，抑制凋亡macroH2A1 亚型；SAHF 标志物macroH2A1 亚型；SAHF 标志物SAHF 标志物SAHF 标志物DNA 损伤标志物在衰老细胞中表达降低可导致核膜破坏SASP

端粒及其在衰老中的作用

在大部分体细胞中，端粒缩短会触发复制衰老，这与不表达端粒的转化细胞不同。

端粒和端粒酶的简要说明

端粒是染色体末端的重复核苷酸序列及其相关的蛋白质，作为防止染色体降解和末端融合的保护帽。端粒包含数百到数千个富含 GT 的短串联重复序列，然后是富含 GT 的单链突出。构成 shelterin 复合体的端粒结合蛋白与重复序列结合，形成 T 形环结构，为染色体末端加帽。Shelterin 复合体由端粒重复因子 1 (TRF1)、、、端粒保护蛋白 1

DNA 聚合酶无法完全复制端粒序列，这会导致大多数体细胞中端粒会逐渐截短。转化细胞、干细胞以及生殖细胞表达端粒酶，这是一种可从头合成端粒末端序列的核糖核蛋白复合体。端粒酶复合体由端粒酶逆转录酶 (TERT)、端粒酶 RNA (TERC) 和 组成。由于在表达端粒酶的细胞中端粒长度得以维持，因此它们能够持续增殖，而不会出现复制衰老。

调控端粒稳定性或长度的机制破坏（例如形成 shelterin 或端粒复合体的蛋白突变）与基因组不稳定、组织损伤和癌症有关。与端粒维护机制缺陷相关的遗传疾病统称为端粒病。例如，编码 TERT、TERC、DKC1 或 TINF2 的基因突变会导致先天性角化不良 (DKC)，这种疾病特征为指甲营养不良、皮肤色素沉着过度和口腔内白色斑块（口腔白斑病）。DKC 患者经常发生骨髓功能障碍，并且患白血病及其他癌症的风险更高。Hoyeraal-Hreidersson 综合征是一种更严重的 DKC，可导致小脑萎缩和小头畸形。端粒功能障碍还与特发性肺纤维化、家族性肝硬化和自发性急性髓系白血病 (AML) 相关。

端粒长度及其对衰老的影响

在每一轮 DNA复制中，端粒会逐渐缩短 50-100 碱基对，从而导致复制衰老。在 DNA 合成期间，DNA 聚合酶无法完全复制后随链上的末端序列，称为“末端复制问题”。因此，这些未复制的序列被截短，导致进展性端粒损耗。一旦端粒达到临界长度，具有保护作用的端粒帽状结构被破坏，并被细胞识别为 DNA 双链断裂，从而触发持续的 DNA 损伤应答并停止进一步细胞分裂。表达端粒酶的细胞如癌细胞能够维持端粒长度，从而避免衰老。

衰老细胞随年龄积累，导致正常的老化过程以及年龄相关疾病。衰老、老化和年龄相关病变（包括癌症、神经退行性变以及代谢和心血管疾病）之间的联系在很大程度上推动了衰老研究领域的进展。对啮齿类动物模型的研究显示，在体内选择性清除衰老细胞可减少炎症，增强免疫系统功能，从而延迟年龄相关疾病的进展，增强健康和延长寿命。例如，诱导衰老的药物（包括某些化疗药物）可通过抑制复制潜力而对癌症有效。但是，接受化疗患者中的衰老细胞累积（原因可能是 DNA 损伤），被认为可导致不良副作用，尤其是疲劳。此外，衰老细胞还可以通过释放 SASP 组分促进癌症复发和转移。因此，在化疗患者中使用 senolytics（一种针对衰老细胞的靶向治疗药物）有助于预防癌症复发，并缓解某些副作用。Senolytic 疗法还能够在正常小鼠中延长寿命并延迟年龄相关的身体衰退，提示它们或许可以有效治疗年龄相关疾病。目前正在人体临床试验中测试 senolytic 药物用于治疗骨关节炎和慢性肾脏疾病。

一类导致过早老化类似疾病（称为早老性综合征）为探索基因组完整性和 DNA 损伤在老化过程中的作用提供了线索。在人类中发生的此类疾病包括 Werner 综合征、Hutchinson-Gilford 早老症和着色性干皮病。早老性综合征小鼠模型已被用于研究过早老化和衰老的机制。例如，表达低水平 BubR1（一种细胞周期检查点激酶）的小鼠表现出加速老化，并在出现年龄相关病变的某些组织中表达高水平的 p16INK4A。敲除生殖系中的 p16INK4A 能够延迟 BubR1 类早老小鼠的老化，这与衰老细胞水平降低相关，证明生物性老化和细胞衰老之间在体内存在功能性关联。此外，在可以选择性清除表达 p16INK4A 的衰老细胞的转基因小鼠模型 INK-ATTAC 中，已表明衰老细胞丧失能够延长小鼠的寿命和健康期。

已开发出多种衰老加速小鼠 (SAM) 模型动物品系。这些品系最初源自具有加速衰老表型（包括活动减少、脱毛和寿命缩短）的小鼠。SAM 小鼠表现出学习和记忆缺陷、骨质疏松症和淋巴瘤等病理生物学表型。

另一方面，动物模型还用于研究延迟老化和衰老。例如，裸鼹鼠是一种大小与小鼠相仿的啮齿类动物，可生存 30 年或以上，大大超出基于其体型预测的寿命。裸鼹鼠很少发生癌症，甚至在老年仍然保持健康和活跃。有趣的是，在这种动物中衰老正常发生，表明长寿并非依赖于消除细胞的衰老应答。

阐明衰老和老化的机制对于理解和潜在治疗或预防人类的年龄相关疾病具有重要意义。二甲双胍是一种已获批准的糖尿病药物，可降低胰岛素水平并抑制 IGF-1 信号转导，导致 AMPK 激活和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 () 抑制。二甲双胍能够抑制 SASP，在人体内可降低癌症发生率。二甲双胍靶向衰老 (TAME) 临床研究将测试二甲双胍治疗是否能够延缓或预防年龄相关疾病的发生，例如癌症、心脏病和痴呆。

我们常用「婴儿般的睡眠」，来形容那种睡得香甜深沉，不会轻易醒来，一觉到亮精神还倍儿好的睡眠。

然而只要生过孩子你就会发现，童话里都是骗人的，十个婴儿九睡渣，剩下一个在别家。尤其是在小宝宝刚出生的头三个月，几乎大部分的妈妈都经历过这样的场景：

宝宝每次放小床上十分钟就醒，醒来就用嘴巴不停找奶，是不是没吃饱啊？

宝宝每天晚上哄睡都特别困难，明明看他已经困得不行了，但是就不肯睡，扯着嗓子嚎，简直一点办法也没有。

别人家孩子都是一放下去就乖乖地睡了，像小猪一样，怎么我家宝宝睡的时候一会儿哭一会儿笑，挤眉弄眼，小手还扭来扭去，这是没吃饱所以睡得不踏实吗？

我家的平均一小会儿就要醒来吃一次奶，我都快要被她整崩溃了。有没有办法让她睡个整觉啊？

每当我遇到这样的咨询，都想先给妈妈们一个拥抱，你们辛苦了，我也非常理解你们希望宝宝睡个好觉的心情，所以今天我想和大家聊一聊婴儿的睡眠为什么这么「渣」，以及我们究竟该怎么应对。

我们成年人经常会这样评价自己的睡眠：「昨晚我一沾到枕头马上就睡着了。」

这句话其实不全对，因为我们并不是上一秒说要睡，下一秒马上就坠入梦乡，通常都需要一些睡前仪式，比如洗脸刷牙、换睡衣。很多人一定要在睡前玩一会儿手机，直到手机砸在脸上才会正式睡觉。这些行为都是我们引导自己进入睡眠的仪式。

Hint 1：为什么宝宝明明很困却只哭不睡？

对大多数宝宝而言也一样，需要睡前仪式来引导进入睡眠。有的观点认为宝宝只要困了自然就会睡着，这是不对的。

如果家长能及时察觉到宝宝的困倦信号，及时引导，宝宝就能睡过去。如果错过了这个信号，一些宝宝反而会 high 起来，变得又兴奋又烦躁，一言不合就大哭，这个时候再想哄睡就很难了。

解决办法：如果你的宝宝已经醒了太久，眼神发直了，或者连续打了几个哈欠，就赶紧哄睡吧。

多个睡眠周期串联组成一个长觉

成年人有时候会说：「昨晚我一觉就睡到了天亮，中间完全没醒过。」

其实不是的。成年人长长的一觉分为好几个周期，看似一气呵成，但实际上却是由许多个睡眠周期串联而成的。成年人的睡眠周期大约 2 小时左右，睡一觉八个小时，大概会经历 4~5 个睡眠周期。成年人在一个睡眠周期结束后，理论上都会「醒来」，但是由于成年人有比较好的自我安抚能力，哼唧一声或者翻个身就能睡着，实现两个睡眠周期的无缝衔接。

而婴儿的睡眠周期很短，大约只有 30~50 分钟，并且他们缺少自我安抚的能力，因此很容易在一个短短的睡眠周期结束后醒来，很难接着睡过去。这时候，宝宝们可能还没睡够，但又没办法自主进入睡眠，就会开始哭闹。

重点来了，当婴儿哭泣或是身心感到压力的时候，就会特别想找个东西含在嘴里吸吮几下，因为这个「吸吮」这个过程本身，会帮助大脑释放一些可以平和情绪的激素。于是家长就会看到「我的孩子吃完奶睡了一小会儿就醒了，并且开始到处找东西吸吮」，看起来很像没吃饱，但其实很可能是睡眠周期在作祟。

Hint 2：为什么宝宝放下以后很快就醒了，还一副要吃奶的样子？

设想一下「放下」前后的过程：宝宝在妈妈的乳房上吃到睡着，要花 5~10 分钟，妈妈小心翼翼地转移到床边，要花 5~10 分钟，宝宝被放在床上，再睡 5~10 分钟，这不一个睡眠周期就刚好结束了吗？

宝宝醒来发现自己没睡够 + 无法睡下去了，情绪沮丧，开始哭泣，为了安抚自己，就想办法找东西吸吮。于是就表现出「睡得短、醒来找奶」的表现。

解决办法：当宝宝的一个睡眠周期结束后，家长可以及时地帮助接觉（喂奶也可以），帮助他们自然地过渡到下一个睡眠周期中去，这样宝宝就能再睡一会儿了。

睡眠分深浅，宝宝浅睡多

每一个睡眠周期，又分为两个阶段：快速动眼期（REM）和非快速动眼期（NREM）。我们以小婴儿为例来介绍二者的区别：

所以，很多时候我们观察到宝宝梦哭、梦笑、梦中哼唧，这些其实也是宝宝睡着了的表现。如果家长要统计睡眠时间，这些时间也要统计在内哦。

Hint 3：为什么宝宝总像是睡不踏实，是没吃饱吗？

睡得踏不踏实和吃没吃饱没有直接联系。婴儿咋总睡眠时长中，大约有一半都是睡得浅的快速动眼期，这就难怪他们一有风吹草动马上就睁开眼睛。

解决办法：裹襁褓有助于帮助宝宝睡得更安稳一些。归根结底，想要宝宝睡得踏实还是要等待他逐渐长大，时间会助您一臂之力。

同一个睡眠周期中，深浅睡眠交替出现

在一个睡眠周期中，REM 和 NREM 睡眠是有序的交叉进行的。

但是先进入深睡还是先进入浅睡，成年人和小宝宝不同。成年人的一个睡眠周期，是先进入非快速动眼期，后进入快速动眼期。小宝宝恰好相反，他们是先进入快速动眼期，后进入非快速动眼期。

因此，所有的宝宝，当刚刚入睡时，都会呈现睡得很浅的状态，大约会持续 10~20 分钟才会进入睡得比较沉的深睡眠。这也解释了为什么宝宝会出现「落地醒」。

Hint 4：为什么有的时候宝宝一放下就醒？

试想一下，宝宝吃奶的过程中睡着了，如果妈妈这时候想把他们放下，宝宝很可能还在 REM 阶段，睡的非常浅，很可能因为「咦，我嘴里的东西怎么突然没了」或者「咦，我那温暖的妈妈的怀抱怎么突然没了」而醒来。这是由于宝宝的睡眠特点决定的，并不是「被宠坏」的迹象哦。

解决办法：避免在快速动眼期改变宝宝的睡眠环境。当妈妈想要拔出乳头，或是把宝宝转移到床上去的时候，最好先观察一下宝宝的睡眠状态，选择在熟睡时——即非快速动眼期放下他。

尤其是在出生头三个月内，宝宝的睡眠都是先浅后深。因此「放下」是一件很困难的事儿。撑住，别慌，当宝宝差不多到三个月的时候，他们的睡眠结构就会发生一次天翻地覆的变化，当睡眠时，会首先进入非快速动眼期（深睡眠）。那时候「放下」就容易的多了。老话说「孩子 100 天以后就好带了」可能也与睡眠周期的变化有关吧。

照顾一个快速动眼期占了睡眠时长一半的宝宝，确实让爸爸妈妈心力交瘁，不过你知道吗，快速动眼期其实有着非常多重要的意义。

1、可能与神经、大脑发育有关

从上图中我们可以发现，婴儿的快速动眼期占睡眠的差不多一半，老年人的占比则很小，这样的比例关系还出现在另一件事上，那就是大脑发育。婴儿的大脑发育非常迅速，神经突触的生长速度也非常快，老年人则正好相反，几乎观察不到这样的情况，甚至可能出现脑萎缩。

因此我们普遍认为，快速动眼期与婴儿的大脑发育有着非常密切的联系。

2、为了更安全地存活下来

从进化论的角度来讲，人类婴儿出生后手无缚鸡之力，他们只有保持高度警觉，稍有不对就大哭，这样才能吸引大人来照料他，从而躲避危险，才更容易活下来。

3、处理白天接收到的信息

有学说认为，快速动眼期和人类的记忆储存、整理和再现有关。婴儿白天接收到了大量的信息，到了夜晚，他们需要把这些信息加工成记忆，就需要比较长时间的快速动眼期。

4、消除紧张，得到安抚

还有一些研究发现，快速动眼期能降低身体里的去甲肾上腺素（INN）水平，而 INN 一般被认为是会让人紧张的激素。比方说有的人白天遇到了难过的事，可能睡一觉起来就会好一些，也许就是睡觉帮他降低了 INN 水平的结果。

综上所述，快速动眼期虽然给爸爸妈妈添了很多麻烦，但它对宝宝的神经和大脑发育是有很大好处的。我们不妨换一个思路，当看到宝宝睡得浅时，就告诉自己，宝宝正在长脑子呢，他很聪明，这么一想是不是心里就感觉好了一点呢？

在知贝育儿班小灶课上的回答整理改编

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免责声明：本文数据更新于 2020 年 5 月 27 日。文章的目的是提供一般的医疗、健康、用药的科普信息，不能代替任何个人的医学诊断和治疗。个人的医学问题请及时咨询医生。对这篇科普文有任何建议，请给我们留言。