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国外的新药的研究是新化学实体NCE - 大连医科大学课程中心展示系统
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官方公共微信第一章 绪论_郑州轻工业学院：生物制药技术绪论（徐清萍）_ppt_大学课件预览_高等教育资讯网
郑州轻工业学院：生物制药技术绪论（徐清萍）：第一章 绪论
分类： 格式： 日期：日
2005年 9月生物制药技术郑州轻工业学院食品与生物工程学院徐清萍参考书,生物技术制药,,熊宗贵主编，高等教育出版社,2004年 4月。,生物制药技术,,朱宝泉 化学工业出版社,现代生物制药工艺学,,齐香君 化学工业出版社第一章 绪 论本章要点,掌握生物制药技术的概念和研究范围；了解生物药物的种类；了解生物制药技术进展 。第一节 生物制药的概念和内容生物制药 是指利用 生物体 或 生物过程 生产药物的技术。生物制药技术 是一门讲述生物药物，尤其是生物工程相关药物的 研制原理,生产工艺 及 分离纯化技术 的应用学科。生物制药的发展历史1796年，发明了用 牛痘疫苗 治疗天花，从此用生物制品预防传染病得以肯定。1860年，发现了 细菌,开创了第一次药学革命，为抗生素的发现奠定了基础。1941年 青霉素 开发成功，标志着抗生素时代的开创，推动了发酵工业的快速发展。 50年代是抗生素发现的黄金时代，各种不同类型的抗生素被相继发现；同期又发现了黑根霉可进一步转化孕酮成 11α -羟基孕酮，从而使考的松大量生产。在抗生素新药的研究与开发中开始采用 HTS技术 。生物制药的发展历史60年代 以来，从生物体内分离纯化酶制剂的技术日趋成熟,酶类药物 得到广泛应用。70年代 开始研究应用 植物细胞培养 生产植物药物。1983年,日本 首先实现了 紫草细胞培养工业化生产紫草素。 80年代，人们开始认识到微生物除了能生产抗生素外，还能产生酶抑制剂、免疫调节物质和作用于神经系统、循环系统、抗组胺、消炎的药物。生物制药的发展历史1982年,第一个 基因工程药物 人胰岛素 上市。 10年后，已上市的基因工程活性肽、活性蛋白已有 19种。 80年代末和 90年代初,基因治疗 和 糖链工程 开始进入实用化发展时期。生物制药理论的另一重大认识就是认识到 生物多样性 对生物制药的决定性影响，如高效抗癌药紫杉醇的发现来自偶然。另外，人类基因库的多样性为寻找疾病基因，从而为以后的新药研制与开发奠定了基础。我国自 70年代末 80年代初开始进行现代生物技术的研究与开发 。 我国在基因工程和细胞工程技术方面的研究水平与国外先进水平相比差距已不大,中下游技术有了很大的进展,国内已建立了 40多个临床药理试验基地,若干个生物工程中试基地 。大中型制药企业已开始投人开发 。 生物技术药品开始实现产业化 。生物制药的发展历史1996统计资料表明：研究开发的生物技术药物品种 63%在北美,25%在欧洲,7%在日本,5%在世界其它地方。生物技术药品市场 45%在美国,28%在欧洲,37%在世界各地，通过对各国生物技术及其产品的专利申请分析进一步表明 欧美在生物技术的研究开发中占有很大比重 。表 1 世界生物技术专利分布（ 1996年）地区或国家 生物技术专利 /% 药物专利 /% 人 DNA序列专利/%美国 (USA) 59 51 40欧洲 (Europe) 19 33 24日本 (Japan) 17 12 33其它 (Other) 5 4 3总计 (Total) 100 100 100生物制药的发展历史卫生部科技司于修成对全国除西藏以外的３０个省份卫生系统中有条件开展生物技术的单位最近５～１０年（截至２００４年）的研究现况进行了问卷调查。调查结果显示，我国各地区生物医药技术的 发展不平衡,与各地区经济发展水平呈正相关； 研究人才梯队已经初步形成,结构比较合理，学科带头人以国内培养占据绝对优势；项目资金投入相差很大,总体上投入力度不够,政府资金支持仍居主导地位；自主开发项目的 专利申请数量很少,反映出专利意识不强；各地区 对生命伦理认知有明显差异,半数以上单位未设立医学伦理委员会。 从研究文献发表情况看,我国 干细胞 研究文献数量已经接近美国,基因治疗和组织工程 方面研究文献量已经超过美国，但 基因诊断 文献量远远落后于美国。生物制药的研究内容(1) 发酵工程制药(2) 基因工程制药(3) 细胞工程制药(4) 酶工程制药发酵工程制药发酵工程制药 是指利用 微生物代谢过程生产药物的技术。 此类药物 有抗生素、维生素、氨基酸、核酸有关物质、有机酸、辅酶、酶抑制剂、激素、免疫调节物质以及其他生理活性物质。 主要研究 微生物菌种筛选 和 改良,发酵工艺的研究,产品后处理 即分离纯化等问题。当今重组 DNA技术在微生物菌种改良中起着越来越重要的作用。基因工程制药基因工程制药 是指利用 重组 DNA技术 生产蛋白质或多肽类药物。这些药物常是一些人体内的活性因子，如干扰素、胰岛素、白细胞介素 2,EPO等。 主要研究 相应基因的鉴定,克隆,基因载体的构建与导入,目的产物的表达 及 分离纯化 等问题。现在正兴起的基因治疗是这 ― 技术的一个新领域。1989年，我国批准了第一个在我国生产的基因工程药物 ―― 重组人干扰素 αlb,标志着我国生产的基因工程药物实现了零的突破。重组人干扰素αlb 是世界上第一个采用中国人基因克隆和表达的基因工程药物，也是我国自主研制成功的拥有自主知识产权的基因工程一类新药 。细胞工程制药细胞工程制药 是利用 动、植物细胞培养 生产药物的技术。利用动物细胞培养可生产人类生理活性因子、疫苗、单克隆抗体等产品；利用植物细胞培养可大量生产经济价值较高的植物有效成分，也可生产人活性因子、疫苗等重组 DNA产品。现今重组DNA技术已用来构建能高效生产药物的动、植物细胞株系或构建能产生原植物中没有的新结构化合物的植物细胞系。它 主要研究 动、植物细胞高产株系的筛选,培养条件的优化 以及 产物的分离纯化 等问题。酶工程制药酶工程制药 是将 酶或活细胞固定化 后用于药品生产的技术。它除了能全程合成药物分子外，还能用于药物的转化，如我国成功地利用微生物两步转化法生产维生素 C。它 主要研究 酶的来源,酶 (或细胞 )固定化,酶反应器 及 相应操作条件 等。酶工程生产药物具有生产工艺结构紧凑、目的产物产量高，产物回收容易，可重复生产等优点。酶工程作为发酵工程的替代者，其应用具有广阔的前景。第二节 生物药物的性质与分类生物药物的性质1,生物药物 使用安全，毒性小 。2,生物药物的 有效成分在生物材料中浓度很低,杂质的含量相对较高。如胰腺中脱氧核糖核酸酶的含量为0.004%，胰岛素的含量为 0.002％。生长激素抑制素 (Somatostatin)在十万只羊的下丘脑中才含有 l mg。3,生物药物的 相对分子质量较大 。如酶类药物的相对分子质量介于一万到五十万之间，抗体蛋白的相对分子质量为五万到九十五万。多糖类药物的相对分子质量小的上千，大的可上百万。4,对酸碱、重金属、热等理化因素的变化较敏感 。这类生物药物功能的发挥需要保持其特定的生理活性结构。5、生物制药所用的材料大多含有丰富的营养成分，利于微生物生长，故 易 被微生物分解 。另外,生产中搅拌力、金属器械及空气等也可能对活性有影响 。因此,生产中必须全面严格控制，包括从原料选择和预处理、生产工艺、制剂成型、保藏、运输及使用各个环节 。（二） 生物新药新生物技术药品，是利用重组 DNA技术生产的药品。生物新药 是指将生物体内的 生理活性物质 的 遗传基因分离 出来，并通过大肠杆菌、酵母菌等宿主进行大量生产的药品 (包括疫苗 )，如胰岛素、干扰素、白细胞介素-2等。生物新药的特点(1) 成分复杂,大多是复杂的蛋白质混合物，不能简单地用其最终产品来鉴定，不像化学药品一样可对其成分进行精确的定性、定量分析。(2) 不稳定,易变性，易失活。(3) 易为微生物污染、破坏 。(4) 生产条件的变化对产品质量影响较大 。导入的基因在宿主细胞中的转录、翻译及翻译产物在细胞内运送、贮存或分泌的各个环节在加工放大时都有可能受到诸多因素的影响，产生或多或少的杂质。生物新药的鉴定方法重组蛋白质药物：电泳方法,SDS－ PAGE、等电聚焦、免疫电泳免疫学分析方法：放射性免疫方法、放射性免疫扩散法、酶联免疫吸附法、免疫印迹受体结合方法HPLC肽图分析Edman N-末端序列分析法圆二色谱法核磁共振法（三） 生物药物的分类按照其生物化学性质分类：1,氨基酸类氨基酸类药物使用量大，全世界每年总产量已达百万吨。主要生产品种有谷氨酸、蛋氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、精氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸和色氨酸。谷氨酸产量最大，占总氨基酸总产量的 80％。2,有机酸、醇酮类用发酵法生产的有机酸有乙酸、葡萄糖酸,2-酮葡萄糖酸,5-酮葡萄糖酸,D-异抗坏血酸、水杨酸、丙酮酸、丙酸,α -酮戊二酸、乳酸、柠檬酸丁二酸、富马酸以及苹果酸等。用发酵法生产的醇酮类有乙醇、丁醇、丙醇和甘油等。3,维生素维生素 B2、维生素 B12,β -胡萝卜素和维生素D的前体麦角醇。4,酶及辅酶两类酶类药物,① 助消化酶类,胃蛋白酶、胰酶、凝乳酶、纤维素酶和麦芽淀粉酶等。② 消炎酶类,有溶菌酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、胰 DNA酶、菠萝蛋白酶、无花果蛋白酶等。可用于消炎、消肿、清疮、排脓和促进伤口愈合。③ 心血管疾病治疗酶,弹性蛋白酶能降低血脂，用于防治动脉粥样硬化。激肽释放酶有扩张血管、降低血压的作用。某些酶制剂对溶解血栓有独特效果，如尿激酶、链激酶、纤溶酶及蛇毒溶栓酶。凝血酶可用于止血。④ 抗肿瘤酶类,L-天冬氨酸酶用于治疗淋巴肉瘤和白血病，谷氨酰胺酶、蛋氨酸酶、组氨酸酶、酪氨酸氧化酶也有不同程度的抗癌作用。⑤ 其他酶类,超氧化物歧化酶 (SOD)用于治疗类风湿性关节炎和放射病。 PEG-腺苷脱氨酶 (用于治疗严重的联合免疫缺陷症。 DNA酶和 RNA酶可降低痰液粘度，用于治疗慢性气管炎。青霉素酶可治疗青霉素过敏。现在正开发 RNA酶用于抗 RNA病毒，如天然存在的 RNase P。(2) 辅酶类药物 辅酶 I(NAD)、辅酶 Ⅱ (NADP)、黄素单核甘酸 (FMN)、黄素腺嘌呤二核苷酸 (FAD)、辅酶 Q10、辅酶 A等已广泛用于肝病和冠心病的治疗。5,脂类脂类药物包括许多非水溶性的但能溶于有机溶剂的小分子生理活性物质，有以下几类：(1) 磷脂类 脑磷脂、卵磷脂（治疗肝病、冠心病和神经衰弱症）。(2) 多价不饱和脂肪酸 (PUFA)和 前列腺素 亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸和 DHA,EPA等有降血脂、降血压、抗脂肪肝的作用，可用于冠心病的治疗。重要的天然前列腺素有 PG El,PGE 2,PGF 2a和PGI2。(3) 胆酸类 去氧胆酸可治疗胆囊炎，猪去氧胆酸治疗高血脂，鹅去氧胆酸可作胆石溶解药。(4) 固醇类 胆固醇、麦角固醇和 β -谷固醇。胆固醇是人工牛黄的主要原料,β -谷固醇有降低血胆固醇的作用。(5) 卟啉类 主要有血红素、胆红素，原卟啉用于治疗肝炎，还用作肿瘤的诊断和治疗。6,多肽和蛋白质类激素、免疫球蛋白和细胞生长因子。应用于临床的蛋白质和多肽药物已有 19种：人胰岛素(用于糖尿病的治疗 )、人生长激素 (用于儿童生长激素缺乏症的治疗 )、生长因子 (用于儿童生长激素缺乏症的治疗 )、组织血纤维蛋白酶 (用于急性心肌梗塞的治疗 )、等。7,核酸类及其衍生物(1) 核酸类 从猪、牛肝中提取的 RNA制品用于慢性肝炎、肝硬化和肝癌的辅助治疗，免疫 RNA(iRNA)用于肿瘤的免疫治疗。从小牛胸腺或鱼精中提取的DNA可用于治疗精神迟缓、虚弱和抗辐射。(2) 多聚核苷酸 多聚胞苷酸、多聚次黄苷酸、双链聚肌胞 (poly I:C)、聚肌苷酸及巯基聚胞苷酸是干扰素的诱导剂，用于抗病毒、抗肿瘤。(3) 核苷、核苷酸及其衍生物 较为重要的有混合核苷酸、混合 DNA注射液,ATP,CTP,cAMP、CDP-胆碱,GMP,IMP,AMP和肌苷等。也可将它们进行化学修饰后用于治疗肿瘤和病毒感染。治疗肿瘤的有 6-巯基嘌呤,2-脱氧核苷、阿糖胞苷等，抗病毒的有阿糖胞苷、环脑苷,5-氟环胞苷,5-碘苷和无环鸟苷等。8,多糖多糖类药物来源广泛，它们有抗凝、降血脂、抗病毒、抗肿瘤、增强免疫功能和抗衰老等多方面的生理活性。这类药物有肝素、硫酸软骨素 A、透明质酸、壳聚糖，取自海洋生物的刺参多糖 (抗肿瘤、抗病毒等 )。各种真菌多糖具有抗肿瘤、增强免疫功能和抗辐射作用，有的还有升白和抗炎作用、常见的有银耳多糖、灵芝多糖、茯苓多糖、香菇多糖等。按生理活性分类(1) 抗生素氨基酸、肽类衍生物：环丝氨酸、青霉素、杆菌肽、放线菌素等； 糖类衍生物，如链霉素、新霉素、卡那霉素、红霉素等；以乙酸、丙酸为单位的衍生物，如四环类抗生素、灰黄霉素、红霉素、制霉菌素和曲古霉素等。(2) 酶抑制剂 蛋白分解酶抑制剂；细胞膜酶抑制剂；糖苷水解酶抑制剂；儿茶酚胺合成酶抑制剂；胆固醇生物合成酶 HMG-CoA还原酶抑制剂；其他酶抑制剂(3) 免疫调节物质(4) 其他生理活性物质 微生物还产生作用于神经系统、循环系统、抗组胺和炎症的药物。第三节新型生物药物研制的理论和方法新型生物药物 是指利用 生物体或生物过程 产生的 结构新颖 的药物。结构新颖 是指与以前药物有着不同的化学结构，是 ― 种新的化学实体 (New chemicalentity，简称 NCE)。这类新型生物药物国家认定为一类新药。国际上所说的新药开发就是指开发 NCE药物。生物药物分类根据 NCE来源分一类是 利用重组 DNA技术,向大肠杆菌、酵母、动物、植物细胞中导入目的基因,构建重组细胞,生产目的基因编码的蛋白质类、多肽类药物或疫苗，或将一些特殊基因及基因片段导入宿主细胞后使宿主细胞产生原来不能产生的蛋白质，获得新功能，或阻遏宿主细胞基因的复制、转录、翻译等，抑制其功能，甚至杀死宿主细胞，这就是常说的基因治疗。另一类是 利用微生物、动植物或酶生产 的非上述药品，通过 筛选 可获得这类新药的 NCE的 先异物 (Leadcompound)。这类药物种类繁多，包括传统的利用发酵工程生产的药物和直接从动植物中提取的天然药品等。―,新药研究和开发的主要过程(1) 确定研究计划 要综合考虑医疗、市场、化学的评估，文献状况，专利的检索，结构的选择，合成的前景等因素。(2) 准备化合物 文献研究，合成或分离，结构鉴定，标准化，专利申请，对研究目标的复核等。以上两个环节需占用 l～ 2年的时间，需准备 6000～ 8000个化合物供筛选。(3) 药理筛选 。(4) 化学试验 活性成分的分析。(5) 临床前 Ⅰ 期 (Preclinical I) 进一步药理研究包括毒性 (2种动物 )及活性成分的稳定性。(6) 临床前 Ⅱ 期 (Preclinical Ⅱ) 进一步药理研究包括亚急性毒性 (2种动物 )、畸胎学研究、药物动力学、动物体内的吸收和排泄、剂型的研究与开发、包装与保存期的研究。以上几个环节占用 2～ 3年的时间，化合物分别剩下大约 20个,18个和 12个。(10) 注册申请上市 经政府药政部门批准后提供治疗应用。这一过程需 2～ 3年。(11 ) 售后监测 (Post－ marketingsurveillance)根据情况进行药理试验、毒性试验、特殊试验和药物动力学试验；对副作用的报告进行收集、评价和鉴别；对药品生产进行质量控制，制剂的生产和包装。可见，一个新药的问世要提供 6000～8000个化学物质．经历 9～ 13年的时间，耗资约 2.3亿美元。系统性从纵的方面看主要是若干个环节紧密的衔接和重叠，横的方向主要表现为多种学科相互之间的渗透性和协同性。二 先导化合物的寻找在整个新药的研究和开发中，先导化合物的发现是决定以后研究与开发的首要因素，要找到一个好的先导化合物，需要建立好的 筛选模型 和 寻找尽可能多的化合物来源。先导化合物的筛选是 ― 项复杂的系统工程，常需要对几个学科同时进行研究。先导化合物的寻找1,筛选模型的确定筛选模型的 核心 是 药物作用靶,如细菌、动物、酶和细胞表面受体等。从已发表的文章来看，只要是临床上发病机制比较明确的疾病，几乎都能应用由此建立起来的筛选模型，从微生物代谢产物中发现具有相应生理活性的物质。先导化合物的寻找筛选模型(1)用动物细胞和组织建立的筛选模型(2)酶抑制剂的筛选(3)受体拮抗剂的筛选先导化合物的寻找筛选模型(1) 用动物细胞和组织建立的筛选模型 其中包括下列物质的筛选,① 抗肿瘤活性物质,观察细胞形态的变化，测定体外细胞毒性 LC50值。② 免疫抑制剂,测定对淋巴细胞增殖反应的抑制作用。③ 神经营养因子样物质,以神经细胞的分化，如以神经轴突的伸长为指标。④ 血管生成抑制剂,以鸡绒毛膜尿囊膜和动物角膜为材料，观察对新血管生成的抑制作用。筛选模型(2)酶抑制剂的筛选已经建立了大量的酶抑制剂的筛选模型，主要有以下 6种：蛋白分解酶抑制剂细胞膜酶抑制剂糖苷水解酶抑制剂儿茶酚胺合成酶抑制剂胆固醇生物合成酶 HMG― CoA还原酶抑制剂其他酶抑制剂 。筛选模型(3)受体拮抗剂的筛选 其中包括下列拮抗物质的筛选：① 速激肽 (Tachykinin,TK)：以 3H标记的物质与其受体结合的抑制率为指标。② 内皮素 (Endothelin,ET)：观察内皮素与其受体结合的抑制率。③ 缩胆囊素 (Cholecystokinin,CCK)：以 125I标记的 CCK与其受体结合的抑制率为指标。④ 心房纳利尿肽 (ANP)：以 125I标记的 ANP与其受体结合的抑制率为指标。筛选模型⑤ 兴奋性氨基酸 (EAA)：观察 EAA与其受体结合的抑制率。⑥ 白三烯 B4(LTB4)：以人多形核白细胞(PMN)为 LTB4的受体，观察其抑制率。⑦ 其他激素受体与 C5a现今筛选靶已扩展到 基因水平,开始考虑以基因复制、转录因子、调亡基因为治疗的对象。先导化合物来源从化学库或天然产物中筛选化学库 (化学库 )是指用特殊合成方式随机合成结构多样的化合物群体，它的多样性可以得到较充分的保证，但不能得到结构独特的化合物。与受体结合的结构设计（合理新药设计）合理药物设计 (理性的药设计 )则是基于受体三维立体结构的认识,通过计算机辅助分子设计(Computer aid molecular design)全程合成新分子 。先导化合物来源现今从生物中 筛选新药重点 放在 微生物 。微生物来源的化合物的多样性与 微生物的种 及发酵条件 有关,同时还涉及不同的 地理区域 和不同的 生态学环境,最好收集新鲜的野生菌种 。微生物 代谢产物 的产生和多样性依赖于 微生物合成的潜在能力 及表现这个能力的 发酵条件 。调整发酵参数可以巧妙地促进不同次级代谢产物的产生 。先导化合物来源除了微生物外，现在人们也开始关注植物、动物和海洋生物。植物方面,寻找人们所使用的 药用植物,增加新药发现的机会。在 人类和动物方面,则关注自身免疫系统。已从人类和动物的吞噬细胞中分离得到许多具潜在抗菌作用的蛋白质和多肽。它们有望用作抗菌药物。先导化合物来源海洋生物 可为新化合物的筛选提供丰富的资源。目前，海洋天然产物的研究集中在大型固着无脊椎动物和藻类上，因为这些生物相对容易识别和采集。最后要提一下，新药的研究与开发不是先导物与新药的一一对应关系。这从上面介绍的新药的研究和开发过程可以看出。新药的研究与开发是一个将 化学结构 研究与 生物活性 研究连接起来的创造性过程，是不断地对初始治疗概念进行发展和完善的过程。第四节生物制药技术新进展（一） 人类基因组研究与未来药学根据基因概念，人类现有的 2035类,18000种疾病，都直接或间接与基因有关。可分为三大类，单基因疾病、多基因病、获得性基因病。人类基因组的研究成果、可以大大提高人类对基因受损和人类疾病的关系的了解，从以下几方面促进未来药学的发展。(1) 基因诊断 基因图谱的最大最直接用途当属医疗诊断，特别像许多病症和心脏病等源于遗传基因变异的疾病。(2） 基因治疗 基因治疗是指将遗传物质导入载体或受体细胞，通过替代缺陷基因、修正错误基因，对抗异常基因，调节基因产物的表达方式以实现治疗疾病目的的一种治疗方法。人们可以根据引起疾病的基因缺陷，通过定向纠正、替换那些错误基因，达到治病的目的。人类基因组计划研究成果使人类对疾病与基因缺陷的关系认识上迈进了一大步，为基因治疗的进一步发展奠定了理论基础。(3) 基因组药物学 通过研究个体对包括药物在内的外界化学物质（有毒外源物 )反应的遗传多样性和差异性，达到科学合理用药的目的。(4) 发现和开发新的蛋白质和多肽类药物 。(5) 提供 大量药物作用 新的靶点,供新药的筛选、研究用。（二）抗体工程1．抗体工程的发展多克隆抗体,将某种天然抗原经各种途径免疫动物，成熟的 B细胞克隆受到抗原刺激后，便产生抗体并将之分泌到血清和体液中，这种抗体实际上是一种混合物；单克隆抗体,1975年 Kohler和 Milstein首次用 B淋巴细胞杂交瘤技术制备出均一性的 针对某一特定 抗原决定簇的 单克隆抗体,即第二代抗体或细胞工程抗体，它在后来的疾病诊断、治疗和科学研究中得到了广泛的应用，然而由于单克隆抗体多是由鼠 B细胞与鼠骨髓瘤细胞经细胞融合形成的杂交瘤细胞分泌的，具有鼠源性，进入人体后会引起人抗抗体反应 (HAMA反应 )；基因工程抗体,将抗体的基因按不同需要进行改造和重组，然后导入适当的受体细胞中进行表达，便产生了第三代抗体－ 基因工程抗体 。2,基因工程抗体的优点（ 与单克隆抗体相比）（ 1）通过基因工程技术改造，可以降低抗体的免疫原性，使 抗体人源化,消除 HAMA反应；（ 2）基因工程抗体的 分子质量一般较小,更利于穿透血管壁，进入病灶的核心部位，从而改善其体内药代动力学性质；（ 3）利用 抗体库 技术,不需用抗原免疫动物便可以获得针对任何一种抗原决定簇的抗体，甚至制备出用单克隆抗体技术无法实现的新型抗体：（ 4）可以采用原核、真核表达系统以及转基因动植物生产出大量的基因工程抗体，降低了生产成本。3,基因工程抗体的种类基因工程抗体主要分两大类，即 大分子抗体和 小分子抗体 。前者目的是使鼠单抗人源化；而后者则是使抗体具有更好的通透性，易于到达靶部位。4,其他形式的抗体衍生物(1） 双特异性抗体(2) 双功能抗体(3) 抗体酶（ 4） 抗体库技术抗体库技术Winter等人于 1994年建立了 噬菌体抗体库 技术，它是抗体工程研究领域的一次飞跃。在这之前，基因工程抗体技术只能对已有的单抗进行改造，而抗体库技术的诞生却可以不通过动物免疫和细胞融合便可以从抗体库中筛选得到全新的人源化的抗体，并通过细菌发酵或转基因动植物生产出来。抗体库技术的发展使得抗体工程技术进入了一个全新的时期。（三 ） 转基因技术1 转基因动物制药转基因动物 （ transgenic animal)就是某种目的基因 导入 到 哺乳动物的受精卵 或 胚胎 里，使导入的基因与受精卵的染色体 DNA整合 在一起，当细胞分裂时，随着染色体的倍增，该目的基因也随之倍增，这样每个细胞里就都带有导入的基因，而且能稳定地遗传到下一代，这样一种新的个体，称之为转基因动物。已在以下动物的 奶汁 中生产出一些人类蛋白质药物：牛奶 中有抗凝血酶、纤维蛋白原、人白血清蛋白、胶原蛋白、生育激素、乳缺蛋白、糖基转移酶、蛋白 C等；山羊奶 中有抗凝血酶原,α -抗胰蛋白酶 (α -AT)、生育激素、血清白蛋白、组织型纤溶酶原激活剂 (tPA)、单克隆抗体； 绵羊奶 中有抗胰蛋白酶、凝血因子、纤维蛋白原、蛋白质 C； 猪奶 中亦有蛋白质 C、凝血因子、纤维蛋白原、血红蛋白。（三 ） 转基因技术2 转基因植物制药利用转基因植物作为生物反应器生产药用蛋白，这是最近十几年来发展起来的一个值得关注的研究领域。目前科学家已较成功地采用了番茄、马铃薯、莴苣、香蕉等转基因植物 生产口服疫苗,这样一方面可以 避免或至少减免部分纯化过程,从而大大降低生产成本，另一方面人们只需食用这种转基因食品就可以获得满意的免疫效果，既 方便 又便宜,而且很 安全 。（四） 海洋药物海洋生物资源具有广阔的综合利用前景，从海洋生物体内获取有功效的初生代谢产物与次生代谢产物，可发展海洋药物，海洋生物保健品、海洋生物化工产品。国际上已研制出一些具有特殊疗效的海洋药物和海洋功能食品。我国于 1996年正式启动国家海洋,863”计划，海洋生物技术作为其中的主题之一。新型 抗艾滋病海洋药物 911已完成了临床前药学、药效学和毒理学研究，已获准进入 I期临床试验，成为我国具有自主知识产权的第一个抗艾滋病药物。 抗肿瘤新药 K-001也已完成了全部临床前研究。 甲壳质衍生物 916抗动脉粥样硬化新药已申报了临床研究等等。生物技术制药工业发展动态生物技术与生物制药联合企业的发展正日益全球化，在生物技术企业发展中美国位居世界榜首目前主要生物技术公司多分布在美国，如AmgenGenetics instituteGenzyme,GenentechChiron还有 Biogen也发展较快生物技术制药工业发展动态据统计，２０００年９月～２００４年９月，我国共有 １０８ 个批准文号的生物制品进行了补充申请，但涉及的 主要品种 都是 重组人干扰素,重组人红细胞生成素,重组人粒细胞集落刺激因子,重组人白细胞介素,重组人生长激素 等仅有的几种。 申报新药临床研究 的有 １７５ 个，涉及的 主要品种 只有以下几个：流行性感冒病毒裂解疫苗,注射用重组瑞替普酶 （ＴＰＡ）,重组人干扰素 β１ｂ 。 拿到申请新药证书及生产批件 的有 ２３０ 个批准文号，但包含的主要品种只有 人神经生长因子、重组人碱性成纤维细胞生长因子、重组人白介素－１１、重组人白细胞介素－２ 和 重组人肿瘤坏死因子－ＮＣ 等几种。可见，目前我国 生物制药技术申报 貌似“活跃”，实际上都是在 围绕仅有的几个老品种进行改进或改制，完全创新技术很少。生物技术制药工业发展动态由于缺乏自主知识产权，受技术条件等各种因素影响，我国 生物技术市场交易也不活跃,但由于生物技术新药研发的技术要求较高、研发经费较高，所以,单项生物技术新药的技术转让价格相对较高 。据中国医药科技成果转化中心主任芮国忠介绍，国内一个生物新药临床批件的技术转让价格大约为１２００万～２０００万元人民币，新药证书的转让价格大约为２５００万～５０００万元人民币。而欧美一个生物制品在中国的专利许可价格一般为５００万～６００万美元之间。生物技术制药工业发展动态由于我国医药生物技术成果缺乏自主知识产权，而目前我国生物制药公司中技术和产业发展比较成熟的也仅有北京天坛生物、深圳康泰生物、深圳科兴、长春金赛等少数几家企业,产业规模较小 ；而一些传统型的制药企业由于受技术条件等影响而难以迅速进入生物制药领域。生物技术制药工业发展动态到 2004年初为止，全球研制中的生物技术药物共有2200多种，进入临床试验的 1700余种，临床二／三期或三期 300多种，已投放市场的约 140种，预计５年内投放市场的药物 200种以上。以上 2200多种药物中,80％与免疫学相关,50％与肿瘤相关 。相比之下，截至目前，我国只有 20个生物技术药品投入市场,10余种生物技术新药正处于临床试验阶段，另有 40多种基因工程药物处于研发阶段。与发达国家相比，我国 生物技术实验室技术差距不大,但在 产业化方面与世界的差距正在逐渐加大,当世界有 20多种畅销生物药时，我国能生产 10种；而现在世界上有 140多种时，我国却只能生产 20多种 。生物技术制药工业发展动态我国生物制药业的发展始终受到技术因素的影响 。第一阶段 以国家科委及国家级生物制品研究机构等为主体，研究项目主要为肝炎疫苗、血液制品等产品，企业参与极少。第二阶段 则主要表现为利用国外产品在中国不受知识产权保护的时机，以 仿制为主 。在此期间企业纷纷上马生物制药项目，重复现象严重。第三阶段 则基于 人类基因组框架 草图完成，人们对基因时代有良好预期，企、事业单位纷纷投巨资涉足生物制药领域。生物制药业是全球化程度比较高的行业。各国对知识产权的保护都十分重视。加入 WTO之后，我国生物制药业将面临新的局势：一方面 发达国家的制药公司 纷纷以直接出口药品、独资办厂、合资控股等方式 进入我国医药市场,其资金与技术优势将对我国生物制药产业形成一定的冲击；另一方面 知识产权保护问题 也将对我国生物制药企业的发展产生威胁，如正在研发的项目一旦被国外竞争对手抢先申报专利权，前期投入将化为泡影，因此不可能像过去一样进行仿制开发，否则将面临产权纠纷。然而,经济全球化 也增加了国内企业与跨国公司的合作机会，会促进政府政策尽快与国际接轨，从而改变产业结构，提高研发能力。目前，利用好全球化这把双刃剑，是我国生物制药行业不得不跨越的一道门槛。生物技术制药工业发展动态目前，我国 生物制药业在技术方面面临着种种机遇,第一，随着人类基因组精确基因序列图谱绘制完成，人类基因序列将全部输入公共基因数据库，基因序列将无机密可言，我国的制药业有望在一个新的起点上与国外制药企业展开竞争。发挥我国遗传资源优势，以人类功能基因组研究为重点，从我国自主克隆的以及国际公共数据库的人类基因中 寻找新药及新药靶点,开发出具有自主知识产权的基因组药物是发展我国生物技术医药产业的一条主要途径；第二，许多生物技术药品的专利即将到期，我们仍有机会进行 有选择的仿制 。第三，许多跨国公司看好中国市场，我国企业与国外大企业或研究机构的合作机会增加，可以在 知识产权共享的前提下利用外方的技术优势，实现国内外的资源整合。第一章就到这里了 ！思考题：1 什么是生物制药？生物制药的研究领域主要有哪些？2 生物药物的种类有哪些？
课件名称：课件分类：化工课件类型：电子教案文件大小：107.13KB下载次数：16评论次数：2用户评分：7